Proteína morfoxénica ósea

As proteínas mofoxénicas óseas ou BMP (do inglés bone morphogenetic proteins) son un grupo de factores de crecemento tamén coñecidos como citocinas e metabolóxenos. Orixinalmente foron descubertas pola súa capacidade de inducir a formación de óso e cartilaxe, as BMP agora considérase que constitúen un grupo de sinais morfoxénicos esenciais, que orquestran a arquitectura dos tecidos ao longo do corpo. A importante función dos sinais das BMP en fisioloxía ponse en evidencia pola multitude de efectos que ten a desregulación da sinalización das BMP en procesos patolóxicos. A enfermidade cancerosa a miúdo implica unha mala regulación do sistema de sinalización das  BMP. A ausencia de sinalización das BMP é, por exemplo, un importante factor na progresión do cancro de colon, e inversamente, a sobreactivación da sinalización das BMP despois dunha esofaxite inducida por refluxo provoca o esófago de Barrett, polo que é instrumental no desenvolvemento do adenocarcinoma na porción proximal do tracto gastrointestinal.

As BMP humanas recombinantes (rhBMPs) son utilizadas en aplicacións ortopédicas como a fusión de vértebras (espondilodese), falta de soldadura dos ósos en fracturas e cirurxía oral. As rhBMP-2 e rhBMP-7 foron aprobadas pola FDA nos Estados Unidos para algúns usos. A rhBMP-2 causa máis sobrecrecemento óseo que calquera outra BMP e utilízase amplamente en indicacións non especificamente autorizadas nas que é beneficiosa.

 Usos médicos 

As BMP para uso clínico prodúcense usando a tecnoloxía do ADN recombinante (BMPs recombinantes humanas; rhBMP).

As rhBMP utilízanse en cirurxías orais. Recentemente, a BMP-7 empezou a usarse no tratamento da enfermidade renal crónica. Atopouse que a BMP-7 en modelos animais murinos reverte a perda de glomérulos debida á esclerose. A compañía Curis foi pioneira no desenvolvemento de BMP-7 para este uso. En 2002, Curis cedeu a licenza da BMP-7 a Ortho Biotech Products, unha compañía filial de Johnson & Johnson.

 Uso fóra das indicacións aprobadas 

Aínda que a rhBMP-2 e a rhBMP-7 se utilizan no tratamento dunha variedade de condicións relacionadas cos ósos, como a fusión de vértebras e a falta de fusión de ósos en fracturas; non se coñecen os riscos deste tratamento non especificamente aprobado oficialmente pero considerado beneficioso e permitido (tratamento off-label nos Estados Unidos). Aínda que as rhBMPs están aprobadas para aplicacións específicas (fusións de vértebras lumbares cunha aproximación anterior e falta de fusión en fracturas de tibia), ata un 85% do uso total das BMP é para indicacións non especificacmente aprobadas. A rhBMP-2 utilízase amplamente noutras técnicas de fusións de vértebras lumbares (por exemplo, usando unha aproximación posterior, ou as fusións cervicais anteriores ou posteriores).

 Alternativa ao autotransplante en casos de falta de soldadura de fracturas de ósos longos 
En 2001, a FDA dos Estados Unidos aprobou a rhBMP-7 (tamén coñecida como OP-1; Stryker Biotech) como unha "exención de aparello humanitaria" (humanitarian device exemption, exención de prohibición ou permiso usado para raras enfermidades en que o tratamento pode ser beneficioso aínda que non se fixeron ensaios suficientes) como alternativa a un autotrasplante en fracturas de ósos longos que non se soldan. En 2004, esta exención foi estendida para o uso como alternativa a autotrasplantes para fusións posterolaterais. En 2002, a rhBMP-2 (INFUSE®; Medtronic) foi aprobada para as fusións anteriores intercorpo de vértebras lumbares (ALIFs) cun aparello de fusión lumbar. En 2008 foi aprobada para reparar pseudoartroses lumbares posterolaterais, fracturas abertas da diáfise da tibia con fixación por cravo intramedular. Nestes produtos, as BMP son enviadas ao sitio da fractura ao seren incorporadas no implante óseo, e van sendo liberadas gradualmente para permitir a formación de óso, xa que a estimulación do crecemento polas BMP debe ser localizado e mantido durante algunhas semanas. As BMP son eluídas a través dunha matriz de coláxeno purificada, que é implantada no sitio da fractura. A rhBMP-2 axuda ao crecemento do óso máis eficazmente que ningunha outra rhBMP, polo que é moito máis utilizada clinicamente. Hai "pouco debate ou controversia" sobre a efectividade da rhBMP-2 na estimulación do crecemento do óso en fusións de vértebras, e Medtronic realiza vendas por valor de 700 millóns de dólares anuais destes produtos.

 Contraindicacións 
miniatura|Discectomía e fusión cervical anterior

A rhBMP non debería utilizarse rutineiramente nas fusións vertebrais cervicais anteriores, tales como a disectomía e fusión cervical anterior., que cita:

  Hai informes que indican que esta terapia causa inchamento do tecido brando, o cal á súa vez pode causar complicacións que poden ser mortais debido á dificultade para tragar e a presión no tracto respiratorio.

 Función 

As BMP interaccionan con receptores específicos da superficie celular, denominados proteínas morfoxénicas óseas (BMPR).

A transdución de sinais por medio dos BMPR ten como resultado a mobilización de membros da familia de proteínas SMAD.Estas vías de sinalización implican as BMP, BMPR e SMAD e son importantes no desenvolvemento do corazón, sistema nervioso central e cartilaxe, así como no desenvolvemento óseo posnatal.

Desempeñan un importante papel durante o desenvolvemento embrionario sobre os padróns do embrión e a formación esquelética inicial. Por tanto, a alteración da sinalización das BMP pode afectar ao plan corporal do embrión en desenvolvemento. Por exemplo, a BMP4 e os seus inhibidores noggina e cordina axudan a regular a polaridade do embrión (é dicir, o padrón posterior-anterior). Especificamente, a BMP-4 e os seus inhibidores xogan un papel principal na neurulación e o desenvolvemento da placa neural. A BMP-4 envía sinais ás células do ectoderma para que se desenvolvan en células da pel, pero a secreción de inhibidores polo mesoderma subxacente bloquea a acción de BMP-4 para permitir que o ectoderma continúe no seu curso normal de desenvolvemento das células neurais.

Como membro da superfamilia de proteínas do factor de crecemento transformante beta, a sinalización da BMP regula diversos padróns embrionarios durante o desenvolvemento fetal e embrionario. Por exemplo, a sinalización de BMP controla a formación inicial do conduto de Muller, o cal é unha estrutura tubular formada no estado de desenvolvemento embrionario inicial que finalmente orixina os tractos reprodutores femininos. A inhibición química dos sinais da BMP en embrión de polo causa a disrupción da invaxinación do conduto de Muller e bloquea o engrosamento epitelial da rexión formadora do conduto de Muller, o que indica que os sinais da BMP exercen un papel no desenvolvemento inicial do conduto de Muller.Yuji e Yoshiko (2016). “Early formation of the Mullerian duct is regulated by sequential actions of BMP/Pax2 and FGF/Lim1 signaling”. The Company of Biologists Ltd/ Development. 143, 3549-3559 doi:10.1242/dev.137067. Ademais, a sinalización da BMP está implicada na formación dos tractos gastrointestinais anterior e posterior,Mariana et al,. (2017). “Genomic integration of Wnt/β-catenin and BMP/Smad1 signaling coordinates foregut and hindgut transcriptional programs”. The Company of Biologists Ltd/ Development. 144, 1283-1295 doi:10.1242/dev.145789. o padrón de vilosidades intestinais, e a diferenciación endocárdica. As vilosidades contribúen a incrementar a absorción efectiva de nutrientes ao aumentaren a área superficial do intestino delgado. A perda ou ganancia de función da sinalización da BMP altera os padróns de agrupamentos de vilosidades e a súa emerxencia nun modelo intestinal de rato.Katherine et al,. (2016). “Villification in the mouse: Bmp signals control intestinal villus patterning”. The Company of Biologists Ltd/ Development. 143, 427-436 doi:10.1242/dev.130112. O sinal da BMP derivado do miocardio está tamén implicado na diferenciación endocárdica durante o desenvolvemento do corazón. A inhibición do sinal da BMP en modelos embrionarios de peixe cebra causa unha forte redución da diferenciación endocárdica, pero só ten pouco efecto no desenvolvemento miocárdico.Sharina et al,. (2015). “Myocardium and BMP signaling are required for endocardial differentiation”. The Company of Biologists Ltd/ Development. 142, 2304-2315 doi:10.1242/dev.118687. Ademais, cómpre a interrelación Notch-Wnt-Bmp para formar os padróns radiais durante o desenvolvemento da cóclea de rato de maneira antagonista.Vidhya et al,. (2016). “Notch-Wnt-Bmp crosstalk regulates radial patterning in the mouse cochlea in a spatiotemporal manner”. The Company of Biologists Ltd/ Development. 143, 4003-4015 doi:10.1242/dev.139469.

As mutacións nas BMP e os seus inhibidores están asociadas con varios trastornos que afectan ao esqueleto.

Varias BMP denomínanse tamén 'proteínas morfoxenéticas derivadas de cartilaxe' (CDMP), mentres que outras reciben o nome de 'factores de diferenciación do crecemento (GDF).

 Tipos 

Orixinalmente, descubríranse sete destas proteínas. Delas, seis (da BMP2 á BMP7) pertencen á superfamilia do factor de crecemetno transformante beta de proteínas. A BMP1 é unha metaloprotease. Desde entón, descubríronse trece BMP máis, facendo un total de vinte.

 BMP        Funcións coñecidas Locus xénicoBMP1*A BMP1 non pertence á familia de proteínas de TGF-β. É unha metaloprotease que actúa no procoláxeno I, II e III. Está implicado no desenvolvemento da cartilaxe.Cromosoma 8; localización: 8p21BMP2 Actúa como un homodímero unido por ponte disulfuro e induce a formación de óso e cartilaxe. É un candidato a mediador retinoide. Xoga un papel clave na diferenciación dos osteoblastos.Cromosoma 20; localización: 20p12BMP3 Induce a formación do óso.Cromosoma 14; localización: 14p22BMP4 Regula a formación dos dentes, extremidades e óso a partir do mesoderma. Tamén xoga un papel na reparación de fracturas, formación de epiderme, formación do eixe dorsoventral, e desenvolvemento do folículo ovárico.Cromosoma 14; localización: 14q22-q23BMP5 Realiza funcións no desenvolvemento da cartilaxe.Cromosoma 6; localización: 6p12.1BMP6 Xoga un papel na integridade das articulacións en adultos. Controla a homeostase do ferro por medio da regulación de hepcidina.Cromosoma 6; localización: 6p12.1BMP7 Xoga un papel clave na diferenciación de osteoblastos. Tamén induce a produción de SMAD1. Tamén é clave no desenvolvemento e reparación renal.Cromosoma 20; localización: 20q13BMP8a Implicado no desenvolvemento de óso e cartilaxe.Cromosoma 1; localización: 1p35–p32BMP8b Expresado no hipocampo.Cromosoma 1; localización: 1p35–p32BMP10 Pode xogar un papel na trabeculación do corazón do embrión.Cromosoma; localización: 2p14BMP11 Controla o padrón anterior-posterior.Cromosoma 12; localización: 12pBMP15 Pode xogar un papel nos ovocitos e o desenvolvemento folicular.Cromosoma X; localización: Xp11.2

miniatura|Relacións entre as secuencias das proteínas morfoxénicas óseas de mamíferos (rato/humano). Modificado de Ducy & Karsenty 2000

 Historia 

Desde o tempo de Hipócrates sábese que o óso ten unha considerable capacidade de rexeneración e reparación. Nicholas Senn, un cirurxián no Rush Medical College de Chicago, describiu a utilidade dos implantes de óso descalcificados no tratamento da osteomielite e de certas deformidades óseas. Pierre Lacroix propuxo que a responsable podería ser unha substancia hipotética, a osteoxenina, que podería iniciar o crecemento óseo.

A base biolóxica da morfoxénese ósea foi mostrada por Marshall R. Urist. Urist fixo o descubrimento clave de que segmentos desmineralizados liofilizados de óso inducían a nova formación de óso cando se implantaban en bolsas musculares en coellos. Este descubrimento foi publicado en 1965 por Urist na revista Science. Urist propuxo o nome "Proteína Morfoxénica Ósea" na literatura científica no Journal of Dental Research en 1971.

A indución do óso é unha fervenza de múltiples pasos secuenciais. Os pasos esenciais nesta fervenza son a quimiotaxe, mitose e diferenciación celular. Os estudos iniciais de Hari Reddi desvelaron a secuencia de eventos implicados na morfoxénese ósea inducida pola matriz ósea. Baseándose no traballo anterior, parecía probable que os morfóxenos estivesen presentes na matriz ósea. Usando unha batería de bioensaios para a formación de óso, fíxose un estudo sistemático para illar e purificar as proteínas morfoxénicas óseas.

Un importante problema para a purificación era a insolubilidade da matriz ósea desmineralizada. Para superar esta barreira, Hari Reddi e Kuber Sampath usaron extractos disociativos, como a guanidina HCL 4M, urea 8M, ou SDS ao 1%. O extracto soluble só ou os residuos insolubles sós eran incapaces de inducir a produción de novo óso. Esta traballo suxeriu que a actividade osteoxénica óptima require unha sinerxia entre o extracto soluble e o substrato colaxenoso insoluble. Isto non só supuxo un avance significativo cara á purificación final das proteínas morfoxeneticas óseas no laboratorio de Reddi, senón que tamén finalmente permitiu a clonación das BMP feita por John Wozney e colegas no Genetics Institute.

 Notas 

 Véxase tamén 

 Bibliografía 



 Ligazóns externas 
BMP: The What and the Who
BMPedia - the Bone Morphogenetic Protein Wiki




Categoría:Factores de crecemento
Categoría:Bioloxía do desenvolvemento