MSH2

A proteína de reparación do ADN Msh2 tamén chamada homólogo 2 da proteína MutS ou MSH2 é unha proteína que nos humanos está codificada no xene MSH2 do cromosoma 2 e intervén na reparación do ADN. O MSH2 é un xene supresor de tumores e máis especificamente un xene de mantemento (caretaker) que codifica a proteína de reparación de discordancias no ADN MSH2, a cal forma un heterodímero con MSH6 orixinando o complexo de reparación de discordancias MutSα humano. Tamén se dimeriza con MSH3 para formar o complexo de reparación do ADN MutSβ. A MSH2 está implicada en varias formas de reparación do ADN, como a reparación acoplada á transcrición, recombinación homóloga, e a reparación por escisión de bases.

As mutacións no xene MSH2 están asociadas coa inestabilidade de microsatélites e algúns cancros, especialmente co cancro colorrectal non poliposo hereditario.

 Importancia clínica 

O cancro colorrectal non poliposo hereditario, ás veces chamado síndrome de Lynch, hérdase como un carácter autosómico dominante, no que herdar unha soa copia dun xene de reparación de discordancias mutado é dabondo para causar o fenotipo da enfermidade. As mutacións no xene MSH2 explican o 40% das alteracións xenéticas asociadas con esta enfermidade e son a súa  causa principal, xunto coas mutacións MLH1. As mutación asociadas con este tipo de cancro están amplamente distribuídas en todos os dominios do MSH2, e entre as funcións hipotéticas destas mutacións baseadas na estrutura cristalina do MutSα están as interaccións proteína-proteína, a estabilidade da molécula, a regulación alostérica, a interface MSH2-MSH6 e a unión ao ADN. As mutacións na MSH2 e outros xenes de reparación de discordancias causan que os danos no ADN queden sen reparar, o que resulta nun incremento na frecuencia de mutación. Estas mutacións acumúlanse ao longo da vida dunha persoa e non terían ocorrido se a reparación do ADN tivese funcionado axeitadamente.

 Inestabilidade de microsatélites 

A viabilidade dos xenes de reparación de discordancias como MSH2 pode ser rastreada pola inestabilidade de microsatélites, unha proba biomarcadora que analiza as repeticións de secuencias curtas (microsatélites), que as células teñen moitas dificultades en replicar se non funciona un sistema de reparación de discordancias. Como estas secuencias varían na poboación, o número real de copias de repeticións de secuencias curtas non importa, igual que o número delas que os pacientes teñen é consistente dun tecido a outro co paso do tempo. Este fenómeno ocorre porque nestas secuencias hai tendencia a que se produzan erros cando actúa o complexo de replicación do ADN, os cales despois deben ser reparados polos xenes de reparación do ADN. Se estes non funcionan, co tempo prodúcense duplicacións e delecións destas secuencias, o que orixina que haxa diferentes cantidades destas repeticións no mesmo paciente.

O 71% dos pacientes de cancro colorrectal non poliposo hereditario mostran inestabilidade de microsatélites. Entre os métodos de detección da inestabilidade microsatélite están a reacción en cadea da polimerase (PCR) e os métodos inmunohistoquímicos (IHC); os da cadea da polimerase comproban o ADN e os inmunohistoqímicos examinan os niveis das proteínas de reparación de discordancias. "Actualmente, hai evidencias de que as probas universais para a inestabilidade de microsatélites (MSI) que empezan con probas de MSI baseadas en IHC ou en PCR son económicas, sensibles, específicas e son xeralmente amplamente aceptadas."

 Función na reparación de discordancias 

En eucariotas desde os lévedos aos humanos, a MSH2 dimerízase con MSH6 para formar o complexo MutSα, que intervén na reparación de discordancias de bases e curtos bucles de inserción/deleción. A heterodimerización de MSH2 estabiliza a MSH6, que non é estable debido ao seu dominio desordenado N-terminal. Inversamente, o MSH2 non ten unha secuencia de localización nuclear (NLS), polo que se cre que a MSH2 e a MSH6 se dimerizan no citoplasma e despois son importadas xuntas ao núcleo celular. No dímero MutSα, a MSH6 interactúa co ADN para o recoñecemento das discordancias mentres que a MSH2 proporciona a estabilidade que require a MSH6. A MSH2 pode ser importada ao núcleo sen dimerizarse coa MSH6; nese caso, a MSH2 probablemente dimerízase coa MSH3 para formar o MutSβ. A MSH2 ten dous dominios de interacción coa MSH6 no heterodímero MutSα, así como un dominio de interacción co ADN, e un dominio de ATPase.

O dímero MutSα examina o ADN bicatenario no núcleo, buscando discordancias de bases. Cando o complexo encontra unha, repara a mutación de maneira dependente do ATP. O dominio MSH2 do MutSα prefire o ADP ao ATP, e o dominio MSH6 prefire o contrario. Os estudos indicaron que MutSα só escanea o ADN co dominio MSH2 e alberga ADP, mentres que o dominio MSH6 pode conter ADP ou ATP. MutSα asóciase despois co MLH1 para reparar o ADN danado.

O MutSβ fórmase cando MSH2 se acomplexa con MSH3 en vez de con MSH6. Este dímero repara bucles de inserción/deleción máis longos que o MutSα. Debido á natureza das mutacións que repara este complexo, este é probablemente o estado do MSH2 que causa o fenotipo de inestabilidade de microsatélites. As insercións e delecións de ADN grandes dóbranse intrinsecamente na dobre hélice do ADN. O dímero MSH2/MSH3 pode recoñecer esta topoloxía e inicia a reparación. O mecanismo polo cal recoñece as mutacións é tamén diferente, porque separa as dúas febras do ADN, o que o MutSα non fai.

 Interaccións 

A MSH2 presenta interaccións proteína-proteína con:
 ATR,
 BRCA1,
 CHEK2,
 EXO1,
 MAX,
 MSH3,
 MSH6, e
 p53.

 Deficiencias epixenéticas de MSH2 no cancro 

Os danos no ADN parecen ser a causa principal subxacente no cancro, e as deficiencias na expresión dos xenes de reparación do ADN parecen subxacer en moitas formas de cancro. Se a reparación do ADN é deficiente, os danos no ADN tenden a acumularse. Dito exceso de danos no ADN pode incrementar a mutacións debido á síntese translesión tendente ao ero e a reparación tendente ao erro (ver, por exemplo, a unión de extremos mediada por microhomoloxía). Os danos no ADN elevados poden tamén incrementar as alteracións epixenéticas debido a erros durante a reparación do ADN. Ditas mutacións e alteracións epixenéticas poden dar lugar ao cancro.

As reducións na expresión dos xenes de reparación do ADN (usualmente causadas por alteracións epixenéticas) son moi comúns nos cancros, e son xeralmente moito máis frecuentes que os defectos mutacionais en xenes de reparación do ADN en cancros.Carol Bernstein and Harris Bernstein (2015). Epigenetic Reduction of DNA Repair in Progression to Cancer, Advances in DNA Repair, Prof. Clark Chen (Ed.), , InTech, dispoñible en: http://www.intechopen.com/books/advances-in-dna-repair/epigenetic-reduction-of-dna-repair-in-progression-to-cancer Nun estudo de MSH2 en carcinoma de pulmón de células non pequenas non se encontrou ningunha mutación, pero o 29% deste tipo de cancro tiña unha redución epixenética da expresión de MSH2. Na leucemia linfoblastoide aguda non se encontraron mutacións de MSH2, mentres que o 43% de todos os pacientes desta leucemia mostraban metilación no promotor de MSH2 e o 86% dos pacientes desta leucemia que recaían tiñan metilación no promotor de MSH2. Porén, había mutacións noutros catro xenes en todos os pacientes de leucemia linfoblastoide aguda que desestabilizaban a proteína MSH2, e esta era defectiva no 11% dos nenos con esta leucemia e o 16% dos adultos.

A metilación da rexión promotora do xene MSH2 está correlacionada coa falta de expresión da proteína MSH2 no cancro esofáxico, no carcinoma de pulmón de células non pequenas, e no cancro colorrectal. Estas correlacións suxiren que a metilación da rexión promotora do xene MSH2 reduce a expresión da proteína MSH2. Tal metilación do promotor reduce a reparación do ADN nas catro vías nas cales participa a MSH2, que son: reparación de discordancias no ADN, reparación asociada á transcrición recombinación homóloga, e reparación por escisión de bases. Ditas reducións na reparación probablemente permite que se acumule un exceso de danos no ADN e contribúen á carcinoxénese.

As frecuencias de metilación do promotor de MSH2 en varios cancros diferentes son as indicadas na táboa seguinte.

+ Metilación do promotor de MSH2 en cancros esporádicos Cancro Frecuencia de metilación do promotor de MSH2Ref.Leucemia linfoblástica aguda43%Recaída na leucemia linfoblástica aguda86%Carcinoma de célula renal51% - 55%Carcinoma de célula escamosa esofáxica29% - 48%Carcinoma de célula escamosa de cabeza e pescozo27% - 36%Carcinoma pulmonar de célula non pequena29%-34%Carcinoma hepatocelular10% - 29%Cancro colorrectal3% - 24%Sarcoma de tecido brando8%

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Reparación de discordancias#MutS

 Bibliografía 

 Ligazóns externas 


Categoría:Proteínas
Categoría:Reparación do ADN