Factor de crecemento derivado de plaquetas

O factor de crecemento derivado de plaquetas (PDGF, do inglés platelet-derived growth factor) é un dos numerosos factores de crecemento que regulan o crecemento da célula e a súa división. En particular, o PDGF xoga un papel significativo na formación de vasos sanguíneos, o crecemento de vasos sanguíneos desde tecido de vasos sanguíneos xa existentes, a mitoxénese, é dicir, a proliferación de células mesenquimais como os fibroblastos, osteoblastos, tenocitos, células de músculo liso vasculares e células nai mesenquimais, así como na quimiotaxe, a migración dirixida de células mesenquimais. O factor de crecemento derivado de plaquetas é unha glicoproteína dímera de dúas subunidades A (PDGF-AA), ou de dúas subunidades B (PDGF-BB), ou dunha de cada (PDGF-AB).

O PDGF é un potente mitóxeno para as células de orixe mesenquimático, incluíndo os fibroblastos, células do músculo liso e células gliais. Tanto en ratos coma en humanos, a rede de sinalización de PDGF consta de cinco ligandos, denominados do PDGF-AA ao -DD (incluíndo tamén o -AB), e dous receptores, PDGFRalfa e PDGFRbeta. Todos os PDGF funcionan como homodímeros ligados por disulfuro segregados, mais só os PDGFA e B poden formar heterodímeros funcionais.

Aínda que nas plaquetas se sintetiza o PDGF, que é almacenado (nos gránulos alfa das plaquetas), e liberado cando se activan as plaquetas, tamén é producido por outras células, como as células de músculo liso, macrófagos activados e células endoteliais.

O PDGF recombinante utilízase en medicina para axudar a curar as úlceras crónicas dermatolóxicas e en cirurxía ortopédica e periodóntica como alternativa aos autotransplantes de óso para estimular a rexeneración e reparación do óso.

 Tipos e clasificación 

Hai cinco isoformas do PDGF que activan a resposta celular por medio de dous receptores diferentes. Os seus ligandos coñecidos son o A (PDGFA), B (PDGFB), C (PDGFC) e D (PDGFD), e un heterodímero AB e receptores alfa (PDGFRA) e beta (PDGFRB). Hai uns poucos membros máis na familia de PDGF, por exemplo a subfamilia VEGF.

 Mecanismos 

O receptor do PDGF é o PDGFR, que se clasifica como unha receptor tirosina quinase (RTK), un tipo de receptor da superficie celular. Identificáronse dous tipos de PDGFR: PDGFR de tipo alfa e de tipo beta. O de tipo alfa únese ao PDGF-AA, PDGF-BB e PDGF-AB, mentres que o PDGFR de tipo beta únese con alta afinidade a PDGF-BB e PDGF-AB.
O PDGF únese ao peto de unión ao ligando de PDGFR localizado no segundo e teerceiro dominios de inmunoglobulina. Despois de seren activados polo PDGF, estes receptores dimerízanse, e son "encendidos" pola autofosforilación de varios sitios nos seus dominios citosólicos, que serven para mediar a unión de cofactores e activar seguidamente a transdución de sinais, por exemplo, pola vía da PI3K ou pola activación mediada por especies reactivas do oxíxeno da vía STAT3. Os efectos augas abaixo disto inclúen a regulación da expresión xénica e o ciclo celular.
O papel de PI3K foi investigado por varios laboratorios. Os datos acumulados suxiren que, aínda que esta molécula é, en xeral, parte do complexo de sinalización de crecemento, xoga un papel máis profundo en controlar a migración celular.
As diferentes isoformas do ligando teñen afinidades variables para as isoformas do receptor, e as isoformas do receptor poden variablemente formar hetero- ou homodímeros. Isto orixina a especificidade da sinalización augas abaixo. Demostrouse que o oncoxene sis deriva do xene da cadea B do PDGF. O PDGF-BB é o ligando de maior afinidade para o PDGFR-beta; o PDGFR-beta é un marcador da activación de células estreladas hepáticas no proceso da fibroxénese.Peri Kocabayoglu, Abigale Lade, Youngmin A. Lee, Ana-Cristina Dragomir, Xiaochen Sun, M. Isabel Fiel, Swan Thung, Costica Aloman, Philippe Soriano, Yujin Hoshida, e Scott L. Friedman. β-PDGF Receptor Expressed by Hepatic Stellate Cells Regulates Fibrosis in Murine Liver Injury, but Not Carcinogenesis. J Hepatol. 2015 Jul; 63(1): 141–147. Published online 2015 Feb 9. doi:  10.1016/j.jhep.2015.01.036. PMID 25678385

 Función 

Os PDGF son mitoxénicos durante as etapas de desenvolvemento iniciais, fomentando a proliferación de mesénquima indiferenciado e algunhas poboacións de células proxenitoras. Durante os estados de maduración posteriores, a sinalización do PDGF foi implicada na remodelación dos tecidos e na diferenciación celular, así como en eventos indutivos de creación de padróns e morfoxénese. Ademais de promover a proliferación mesenquimática, os PDGF dirixen a migración, diferenciación e funcionamento de diversos tipos celulares mesenquimais e migratorios especializados, tanto durante o desenvolvemento coma no animal adulto. Outros factores de crecemento desta familia son os factores de crecemento endotelial vascular B e C (VEGF-B, VEGF-C), que están activos na anxioxénese e o crecemento de células endoteliais, e o factor de crecemento placentario (PlGF), que está tamén activo na anxioxénese.

O PDGF xoga un papel no desenvolvemento embrionario, proliferación celular, migración celular e anxioxénese. A sobreexpresión do PDGF foi ligada a varias doenzas como a aterosclerose, trastornos fibróticos e tumores malignos. A súa síntese prodúcese debido a estímulos externos como a presenza de trombina, baixa tensión de oxíxeno, ou por outras citocinas e factores de crecemento.

O PDGF é un elemento requirido para a división celular dos fibroblastos, un tipo de célula do tecido conectivo que é especialmente abundante en áreas onde se están a curar feridas. En esencia, os PDGF permiten que unha célula salte os puntos de control G1 para dividirse. Demostrouse que en monocitos-macrófagos e fibroblastos, o PDGF administrado exoxenamente estimula a quimiotaxe, proliferación e expresión xénica e aumenta significativamente o fluxo de células inflamatorias e fibroblastos, acelerando a matriz extracelular e formación de coláxeno, reducindo así o tempo do proceso de curación de feridas.

En canto á diferenciación osteoxénica de células nai mesenquimais, comparando o PDGF co factor de crecemento epidérmico (EGF), que está tamén implicado na estimulación do crecemento celular, proliferación e diferenciación, as células nai mesenquimais teñen unha diferenciación osteoxénica máis forte orixinando células formadoras de óso cando son estimuladas con factor de crecemento epidérmico que se o son con PDGF. Porén, ao compararmos as vías de sinalización entre eles obsérvase que a vía PI3K é activada exclusivamente polo PDGF, mentres que o EGF non ten ningún efecto nela. Inhibir quimicamente a vía PI3K en células estimuladas por PDGF anula o efecto diferencial entre os dous factores de crecemento, o que dá realmente ao PDGF unha vantaxe na diferenciación osteoxénica. A wortmannina é un inhibidor específico de PI3K, e o tratamento de células con wortmannina en combinación con PDGF ten como resultado o aumento da diferenciación de osteoblastos en comparación co uso de PDGF só, e tamén comparado con EGF. Estes resultados indican que a adición de wortmannina pode incementar significativamente a resposta das células da liñaxe osteoxénica en presenza de PDGF, e así podería reducir a necesidade de maiores concentracións de PDGF ou outros factores de crecemento, facendo do PDGF un factor de crecmento máis viable para a diferenciación osteoxénica que outros factores de crecemento máis caros usados actualmente neste campo, como BMP2.Hayashi, A. The New Standard of Care for Nonunions?.  AAOS Now. 2009.

O PDGF tamén mantén a proliferación de células proxenitoras de oligodendrocitos. Tamén se atopou que o factor de crecemento de fibroblastos (FGF) activa unha vía de sinalización que regula positivamente os receptores de PDGF en células proxenitoras de oligodendrocitos.

 Historia 
O PDGF foi un dos primeiros factores de crecemento que foi caracterizado. A primeira proteína negativa dominante de enxeñaría foi deseñada para inhibir o PDGF 

 Medicina 
O PDGF recombinante utilízase para axudar a curar as úlceras crónicas (en pés de diabéticos, por exemplo) e en cirurxía ortopédica e periodontal para estimular a rexeneración e reparación do óso.Friedlaender GE et al. The Role of Recombinant Human Platelet-derived Growth Factor-BB (rhPDGF-BB) in Orthopaedic Bone Repair and Regeneration Curr Pharm Des. 2013;19(19):3384-90. . Cita: "A demostración da seguridade e eficacia do rhPDGF-BB na curación de úlceras crónicas nos pés en pacientes diabéticos e a rexeneración do óso alveolar (da mandíbula) perdido debido a infeccións crónicas en enfermidades periodontais tivo como resultado a aprobación pola FDA de dous produtos baseados nesta molécula" O PDGF pode ser beneficioso cando se usa só ou especialmente en combinación con outros factores de crecemento para estimular a curación de tecidos duros e brandos.Lynch SE, Nixon JC, Colvin RB, Antoniades HN. Role of platelet-derived growth factor in wound healing: synergistic effects with other growth factors. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987 Nov;84(21):7696-700. PMID 3499612 . PMCID: PMC299367

 Investigación 

Igual que moitos outros factores de crecemento que  foron asociados a enfermidades, o PDGF e os seus receptores orixinaron un mercado para antagonistas de receptores para tratar diversas doenzas. Entre estes antagonistas están, entre outros, anticorpos específicos que teñen como diana a molécula de interese, os cales actúan só de modo neutralizante.

O oncoxene "c-Sis" deriva do PDGF.

A regulación á baixa relacionada coa idade do receptor de PDGF nas células beta dos illotes pancreáticos impide a proliferación de células beta dos illotes tanto en células animais coma humanas e a súa reexpresión desencadea a proliferación de células beta e corrixe a regulación da glicosa por medio da secreción de insulina.

Un "bio parche" PDGF non viral pode rexenerar o óso perdido ou danado ao entregar ADN en nanopartículas directamente ás células por medio de xenes. Entre os seus usos potenciais están a reparación de fracturas óseas, arranxo de defectos craniofaciais e mellora de implantes dentais. O parche emprega unha plataforma de coláxeno sementada con partículas que conteñen os xenes necesarios para a produción de óso. En experimentos, facía que se cubrise completamente con novo óso feridas no cranio en probas feitas en animais e estimulaba o crecemento das células estromais da medula ósea humana.

 Membros da familia 

Xenes humanos que codifican proteínas que pertencen á familia do factor de crecemento derivado de plaquetas son:
 FIGF
 PDGFA; PDGFB; PDGFC; PDGFD
 PGF
 VEGF; VEGF41; VEGFB; VEGFC;

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Factor activador das plaquetas
 Receptor do factor de crecemento derivado de plaquetas
 Ateroma

 Ligazóns externas 


Categoría:Factores de crecemento
Categoría:Dominios proteicos