Proteína relacionada con ataxia telanxiectasia e Rad3

A proteína relacionada con ataxia telanxiectasia e Rad3 (ATR), tamén chamada serina/treonina-proteína quinase ATR ou proteína 1 relacionada con FRAP (FRP1) é un encima que en humanos está codificado no xene ATR do cromosoma 3. ATR pertence á familia da proteína quinase relacionada coa fosfatidilinositol 3-quinase. ATR actívase en resposta a roturas dunha soa febra do ADN.

 Función 

ATR é unha proteína quinase específica de serina/treonina que está implicada en detectar os danos no ADN e activar o punto de control do ciclo celular de danos no ADN, o que provoca a detención do ciclo celular. ATR é activado en responta á presenza de ADN dunha soa febra (monoctenario) persistente, que é un intermediario común que se forma durante a detección e reparación de danos no ADN. O ADN dunha soa febra aparece nas forcadas de replicación atascadas e como intermediario nas vías de reparación do ADN como a reparación por escisión de nucleótidos e a reparación por recombinación homóloga. A ATR funciona xunto cunha proteína coa que se asocia chamada ATRIP para recoñecer ADN de febra simple cuberto coa RPA. Unha vez que a ATR é activada, fosforila Chk1, iniciando unha fervenza de transdución de sinais que culmina coa detención do ciclo celular. Ademais do seu papel na activación do punto de control de danos no ADN, a ATR pénsase que funciona na replicación do ADN non perturbada.

A ATR está relacionada cunha segunda quinase que activa o punto de control chamada ATM, que é activada por roturas de dobre febra do ADN ou perturbación da cromatina.

 Importancia clínica 

As mutacións en ATR son responsables da síndrome de Seckel, un raro trastorno humano que comparte algunhas características coa ataxia telanxiectasia, esta última orixinada pola forma mutante ATM.

ATR está tamén ligada á síndrome de telanxiectasia cutánea familiar e cancro.

Os inhibidores de ATR/ChK1 poden potenciar o efecto de axentes que crean enlaces cruzados entre as febras do ADN. A compañía AstraZeneca iniciou os primeiros ensaios clínicos usando inhibidores de ATR, preferiblemente na leucemia linfocitica crónica con ATM mutada (CLL), leucemia prolinfocítica (PLL) ou pacientes de linfoma de célula B e a compañía Vertex Pharmaceuticals en tumores sólidos avanzados.

 Envellecemento 

A deficiencia na expresión de ATR en ratos adultos causa a aparición de alteracións relacionadas coa idade como o pelo cano, perda de cabelo, cifose (xiba dorsal), osteoporose e involución tímica. Ademais, hai drásticas reducións co paso dos anos das células nai específicas de tecidos e células proxenitoras, e esgotamento da renovación de tecidos e a capacidade homeostática. Nos estudos observouse tamén unha perda permanente da espermatoxénese. Porén, non houbo un incremento significativo no risco de formación de tumores.

 Síndrome de Seckel 

En humanos, as mutacións hipomórficas (perda parcial da función xénica) no xene ATR están ligadas á síndrome de Seckel, unha condición caracterizada por causar ananismo, atraso no desenvolvemento, microcefalia marcada, maloclusión dental e cifose torácica. Tamén é frecuente unha aparencia senil ou proxeroides nos pacientes con síndrome de Seckel.

 Reparación por recombinación homóloga 

As células somáticas de ratos deficientes en ATR presentan unha diminución da frecuencia da recombinación homóloga e un nivel incrementado de danos cromosómicos. Este descubrimento implica que a ATR é necesaria para a reparación por recombinación homóloga dos danos endóxenos no ADN.

 Meiose e mitose en Drosophila 

Mei-41 é o ortólogo na mosca Drosophila de ATR. Durante a mitose en Drosophila os danos no ADN causados por axentes exóxenos son reparados por un proceso de recombinación homóloga que depende de mei-41(ATR). Os mutantes defectivos en mei-41(ATR) presentan un aumento da sensibilidade para morrer por exposición a axentes que danan o ADN como a radiación UV , e o metil metanosulfonato. A deficiencia en mei-41(ATR) tamén causa unha redución de recombinacións alélicas espontáneas (sobrecruzamento) durante a meiose, o que suxire que o xene mei-41(ATR) de tipo silvestre é utilizado na reparación recombinacional de danos no ADN espontáneos durante a meiose.

 Interaccións 

A proteína relacionada con ataxia telanxiectasia e Rad3 presenta interaccións con:
 BRCA1, 
 CHD4, 
 HDAC2, 
 MSH2, 
 P53 
 RAD17, e
 RHEB.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Bibliografía 






 Ligazóns externas 
 Drosophila meiotic-41 - The Interactive Fly


Categoría:Proteínas
Categoría:Transferases