CTLA4

CTLA4HGNC Approved symbol  ou CTLA-4 (do inglés cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, proteína 4 asociada a linfocito T citotóxico), tamén chamada CD152 (cluster de diferenciación 152), é unha proteína receptora que funciona como punto de control inmune, regulando á baixa as respostas do sistema inmunitario. CTLA4 exprésase constitutivamente nas células T reguladoras pero só está regulada á alza nas células T convencionais despois da súa activación, un fenómeno que é especialmente salientable en cancros. Actúa como un interruptor de desconexión (de "off") cando se une a CD80 ou CD86 na superficie dunha célula presentadora de antíxenos.

A proteína CTLA-4 está codificada polo xene Ctla4 en ratos e no xene CTLA4 en humanos, situado no cromosoma 2.

 Historia 

En 1987, o antíxeno 4 do linfocito T citotóxico ou CTLA-4 foi identificado por Pierre Golstein e colegas. En novembro de 1995, os laboratorios de Tak Wah Mak e Arlene H. Sharpe publicaron independentemente os seus descubrimentos sobre a función do CTLA-4 como regulador negativo da activación das células T, nos que someteron o xene de rato a knockout. Os estudos previos de varios laboratorios utilizaran métodos que non podían definir definitivamente a función do CTLA-4, e eran contraditorios.

 Función 

O CTLA4 é un membro da superfamilia das inmunoglobulinas que se expresa en células T activadas e transmite un sinal inhibidor ás células T. O CTLA4 é homólogo da proteína coestimuladora de células T CD28, e ambas as moléculas únenese a CD80 e CD86, tamén chamados B7-1 e B7-2, respectivamente, en células presentadoras de antíxenos. O CTLA-4 únese a CD80 e CD86 con maior afinidade e avidez que o CD28, o que lle permite vencer na competición co CD28 polos seus ligandos. O CTLA4 transmite un sinal inhibidor ás células T, mentres que CD28 transmite un sinal estimulador. O CTLA4 tamén se encontra nas células T reguladoras e contribúe á súa función inhibidora. A activación das células T por medio do receptor de célula T e CD28 produce un incremento da expresión de CTLA-4.

O mecanismo polo cal o CTLA-4 actúa nas células T é bastante discutido. As probas bioquímicas suxeriron que a CTLA-4 recruta unha fosfatase no receptor de célula T (TCR), atenuando así o sinal. Porén, este traballo segue sen confirmar na literatura desde a súa primeira publicación. Traballos máis recentes indicaron que o CTLA-4 pode funcionar in vivo capturando e eliminando B7-1 e B7-2 das membranas das células presentadoras do antíxeno, facendo que estas queden incapacitadas para a activación por CD28.

Ademais, atopouse que a interacción entre células dendríticas e células T reguladoras (Treg) causa o secuestro de fascina-1, unha proteína cuxo efecto é lear a actina esencial para a formación da sinapse inmunolóxica, e distorsiona a polarización da actina dependente de fascina-1 en células dendríticas presentadoras de antíxenos cara á zona de adhesión de células T reguladoras. Aínda que é reversible sobre a separación da célula T reguladora, este secuestro de compoñentes esencias do citoesqueleto causa un estado letárxico nas células dendríticas, o que conduce á redución do cebado das células T. Isto suxire que a supresión mediada por T reguladora é un proceso de múltiples etapas. Ademais da interacción CTLA-4 CD80/CD86, a polarización dependente de fascina do citoesqueleto cara á sinapse inmune célula dendrítica-T reguladora xoga un papel central.

O CTLA-4 pode tamén funcionar por medio da modulación da motilidade celular e/ou a sinalización por PI3 quinase Os estudos iniciais de microscopia multifotón que observaron a motilidade das células T en ganglios linfáticos intactos parecían ser unha evidencia do denominado ‘modelo de sinalización de parada revertida’. Neste modelo o CTLA-4 reverte o ‘sinal de parada’ inducido polo TCR necesario para un firme contacto entre as células T e as células presentadoras de antíxenos. Porén, aqueles estudos que comparaban células CTLA-4 positivas, que son predominantemente células reguladoras e están activadas polo menos parcialmente, con células T virxes CTLA-4 negativas. A disparidade destas células en múltiples aspectos pode explicar algúns destes resultados. Outros grupos que analizaron o efecto dos anticorpos para CTLA-4 in vivo chegaron á conclusión de que hai pouco ou ningún efecto sobre a motilidade no contexto das células T anérxicas. Os anticorpos para o CTLA-4 poden exercer efectos adicionais cando se usan in vivo, ao unirse e así reducir as células T reguladoras.

 Estrutura 

A proteína contén un dominio V extracelular, un dominio transmembrana, e unha cola citoplásmica. Caracterizáronse variantes de splicing alternativo, que codifican diferentes isoformas. As isoformas unidas a membranas funcionan como un homodímero interconectado por unha ponte disulfuro, mentres que a isoforma soluble funciona como un monómero. O dominio intracelular é similar ao do CD28 en que non ten actividade catalítica intrínseca e contén un motivo YVKM con capacidade de unirse á PI3K, PP2A e SHP-2 e un motivo rico en prolina que pode unirse a proteinas que conteñen o SH3. O primeiro papel do CTLA-4 na inhibición das respostas das células T parece ser directamente por medio da desfosforilación de PP2A e SHP-2 de proteínas de sinalización proximal de TCR como CD3 e LAT. O CTLA-4 pode tamén afectar a sinalización indirectamente por competición con CD28 pola unión de CD80/86. O CTLA-4 pode tamén unirse a PI3K, aínda que a importancia e os resultados desta interacción son incertos.

 Importancia clínica 

As variantes deste xene foron asociadas a diabetes mellitus dependente de insulina, enfermidade de Graves, tiroidite de Hashimoto, enfermidade celíaca, lupus eritematoso sistémico, orbitopatía asociada a tiroide, cirrose biliar primaria e outras enfermidades autoinmunes.

Os polimorfismos do xene CTLA-4 están asociados con enfermidades autoinmunes, como a enfermidade tiroide autoinmune e a esclerose múltiple, aínda que esta asociación é a miúdo débil. En lupus eritematoso sistémico, a variante de splicing sCTLA-4 prodúcese de forma anormal e encóntrase no soro de pacientes con lupus eritematoso sistémico.

 Haplosuficiencia da liña xerminal 

A haploinsuficiencia da liña xerminal de CTLA4 produce unha deficiencia de CTLA4 ou enfermidade CHAI (a haploinsuficiencia de CTLA4 con infiltración autoinmune), un raro trastorno xenético do sistema inmunitario. Isto pode causar unha desregulación do sistema inmunitario e pode ter como resultado unha linfoproliferación, autoinmunidade, hipogammaglobulinemia, infeccións rocorrentes, e pode incementar lixeiramente o risco de linfoma. As mutacións no CTLA4 describiunas primeiramente pola colaboración de varos grupos de investigación nos Estados Unidos do National Institute of Allergy and Infectious Disease, e do NIH Clinical Center dos National Institutes of Health, en 2014. O mesmo ano unha colaboración entre outros grupos describiu un fenotipo similar.

As mutacións de CTLA4 son herdadas de maneira autosómica dominante. Isto significa que unha persoa só necesita recibir un xene anormal dun proxenitor. A única copia normal que aínda ten non é dabondo para compensar a copia anormal. Que a herdanza sexa dominante significa que a maioría das familias con mutacións no CTLA4 teñen parentes afectados en cada xeración na rama da familia que teña a mutación.

 Manifestacións clínicas e de laboratorio 

Os pacientes sintomáticos con mutacións CTLA4 están caracterizados por presentaren unha síndrome de desregulación incluíndo a infiltración excesiva de células T en varios órganos, como o intestino, pulmóns, medula ósea, sistema nervioso central, e riles. A maioría dos pacientes teñen diarrea ou enteropatía. Tamén son comúns a linfoaadenopatía e a hepatoesplenomegalia e a autoinmunidade. Os órganos afectados pola autoinmunidade varían pero inclúen trombocitopenia, anemia hemolitica, tiroidite, diabete de tipo I, psoríase e artrite. As infeccións respiratorias son tamén comúns.  Un feito importante é que as presentacións clínicas e cursos da enfermidade son variables de modo que hai algúns indivudos gravemente afectados, mentres que outros mostran poucas manifestacións da enfermidade. Esta  “expresividade variable,” incluso dentro da mesma familia, pode ser sorprendentemente diferente e pode explicarse por diferenzas no estilo de vida, exposición a patóxenos, eficacia do tratamento ou outros modificadores xenéticos. Esta condición descríbese como con penetrancia incompleta da enfermidade. A penetrancia dise que é incompleta cando algúns individuos non expresan o trazo e parecen completamente asintomáticos, incluso se portan o alelo. A penetrancia estímase que é dun 60%.

Os síntomas clínicos están causados por anormalidades do sistema inmunitario. A maioría dos pacientes desenvolven niveis reducidos de polo menos un isotipo de inmunoglobulina, e teñen un baixo nivel de expresión da proteína CTLA4 en células T reguladoras, a hiperactivación de células T efectoras, certas células B de memoria, e a perda progresiva de células B circulantes.

 Tratamento 
Unha vez que se fixo un diagnóstico, o tratamento está baseado nas condicións clínicas do individuo e pode incluír os procedementos habituais en casos de autoinmunidade e deficiencias de inmunoglobulinas. Un estudo recente tratou un caso dun paciente de CHAI coreano con CTLA4 mimético, CTLA4-Ig (por exemplo, abatacept), e logrou controlar a actividade inmune e mellorar os síntomas do paciente. A administración regular de abatacept mellorou a anemia grave e diarrea do paciente, que despois de tres anos de hospitalización foi dado de alta.

 Agonistas que reducen a actividade inmune 
A comparativamente maior afinidade de unión da CTLA4 fíxoa unha terapia potencial para as doenzas autoinmunes. Utilizáronse proteínas de fusión de CTLA4 e anticorpos (CTLA4-Ig) en ensaios clínicos para a artrite reumatoide.Westhovens, R., et al, Abatacept (CTLA4Ig) treatment increases the remission rate in rheumatoid arthritis patients refractory to methotrexate treatment , Meeting Abstract, Arthritis Research & Therapy 6(Suppl 1):86, 24 de febreiro de 2004. . Consultado o 2015-11-14. A proteína de fusión CTLA4-Ig está comercialmente dispoñible co nome Orencia (abatacept). Unha forma de segunda xeración de CTLA4-Ig chamada belatacept foi aprobada recentemente pola FDA baseándose nos resultados favorables do estudo da fase aleatorizada III BENEFIT (Belatacept Evaluation of Nephroprotection and Efficacy as First Line Immunosuppression Trial, Ensaio de avaliación do belataceot da nefroprotección e eficacia como inmunosupresión de primeira liña), Foi aprobada para o transplante renal en pacientes que están sensibilizados ao virus de Epstein–Barr (EBV).

 Antagonistas que incrementan a actividade inmune 
Inversamente, hai un crecente interese nos posibles beneficio terapéuticos de bloquear o CTLA4 (usando anticorpos antagonistas contra o CTLA, como ipilimumab (aprobado pola FDA norteamericana para o melanoma en 2011) como medio para inhibir a tolerancia do sistema inmunitario a tumores e servir de estratexia de inmunoterpia potencialmente útil para pacientes con cancro. Esta foi a primeira terapia aprobada por bloqueo do punto de control inmune. Outro medicamento (aínda non aprobado) é o tremelimumab.

 Interaccións 
O CTLA-4 presenta interaccións con:
 AP2M1,
 CD80, 
 CD86,
 SHP-2, e
 PPP2R5A.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Ligazóns externas 


 Bibliografía 








Este artigo incorpora textos en dominio público da United States National Library of Medicine.

Categoría:Antíxenos CD
Categoría:Sistema inmunitario