Proteína quinase C

A proteína quinase C ou PKC (), é unha familia de encimas proteína quinases que interveñen no control do funcionamento doutras proteínas por medio da fosforilación de grupos hidroxilo de residuos de aminoácidos serina e treonina destas proteínas. Tamén se denominan así cada membro desta familia. Os encimas PKC á súa vez son activados por sinais como o incremento da concentración de diacilglicerol (DAG) ou ións calcio (Ca2+). Desempeñan importantes papeis en varias fervenzas de transdución de sinais.

A familia PKC consta de 15 isocimas en humanos. Divídense en tres subfamilias, baseándose nos seus requirimentos de segundo mensaxeiro, chamadas convencional (ou clásica), nova e atípica. As (c)PKC convencionais conteñen as isoformas α, βI, βII e γ. Estas requiren Ca2+, DAG e un fosfolípido como a fosfatidilserina para a activación. A subfamilia de (n)PKC novas comprende as isoformas δ, ε, η  θ, e para a súa activación requiren DAG, pero non Ca2+. Así, as PKC convencionais e novas son activadas pola mesma vía de transdución de sinais que a fosfolipase C. Por outra parte, as (a)PKC atípicas (incluíndo a proteína quinase Mζ e as isoformas ι / λ) non requiren nin Ca2+ nin diacilglicerol para a activación. O termo "proteína quinase C" refírese xeralmente a toda a familia de isoformas.

 Isocimas 

convencional - require DAG, Ca2+ e fosfolípido para a súa activación
PKC-α ()
 PKC-β1 ()
 PKC-β2 ()
 PKC-γ ()
 nova - require DAG pero non Ca2+ para a activación
 PKC-δ ()
 PKC-ε ()
 PKC-η ()
 PKC-θ ()
 atípica - non necesita nin Ca2+ nin DAG para activarse (require fosfatidil serina)
 PKC-ι ()
 PKC-ζ ()
 PKD relacionada  
 PKD1 ()
 PKD2 ()
 PKD3 ()
 PKN relacionada
 PK-N1 ()
 PK-N2 ()
 PK-N3 ()

 Estrutura 

A estrutura de todas as PKC consta dun dominio regulador e un dominio catalítico que se manteñen unidos por unha rexión bisagra. A rexión catalítica está moi conservada entre as diferentes isoformas, e tamén, en menor grao, entre a rexión catalítica doutras serina/treonina proteína quinases. As diferenzas no segundo mensaxeiro que requiren nas isoformas débense á rexión reguladora, que é similar dentro dunha clase, pero difire entre elas. A maioría da estrutura cristalina da rexión catalítica do PKC non foi determinada, excepto no caso das PKC theta e iota. Debido á súa semellanza con outras quinases cuxa estrutura cristalina se coñece, a súa estrutura pode ser facilmente predita.

 Rexión reguladora 

O dominio regulador ou a rexión do extremo amino teminal das PKC contén varias subrexións compartidas. O dominio C1, presente en todas as isoformas de PKC ten un sitio de unión para o DAG e para análogos non hidrolizables e non fisiolóxicos chamados forbol ésteres. Este dominio é funcional e ten a capacidade de unirse ao DAG tanto nas isoformas convencionais coma nas novas; porén, o dominio C1 nas PKC atípicas non pode unirse ao DAG nin a forbol ésteres. O dominio C2 actúa como sensor de Ca2+ e está presente nas isoformas convencionais e novas, pero funciona como sensor de Ca2+ só nas convencionais. A rexión pseudosubstrato, que está presente nas tres clases de PKC, é unha pequena secuencia de aminoácidos que imita un substrato e únese na cavidade de unión ao substrato do dominio catalítico, carece dos residuos de serina e treonina críticos fosfoaceptores, o que mantén o encima inactivo. Cando están presentes o Ca2+ e o DAG en suficientes concentracións, estes únense aos dominios C2 e C1, respectivamente, e recrutan a PKC na membrana. Esta interacción coa membrana ten como resultado a liberación do pseudosubstrato do sitio catalítico e a activación do encima. Porén, para que ocorran estas interaccións alostéricas, a PKC debe primeiro ser adecuadamente pregada e na conformación correcta que permita a acción catalítica. Isto depende da fosforilación da rexión catalítica, tal como se discute máis abaixo.

 Rexión catalítica 

A rexión catalítica ou núcleo quinase da PKC pode realizar diferentes funcións; PKB (tamén chamada Akt) e as PKC quinases conteñen aproximadamente un 40% de semellanza nas secuencias de aminoácidos. Esta similitude increméntase a ~ 70% entre as PKC e incluso máis canto comparamos dentro dunha clase. Por exemplo, as dúas isoformas de PKC atípicas, ζ e ι/λ, son idénticas nun 84% (Selbie et al., 1993). Das aproximadamente 30 estruturas de proteína quinases das que se coñece a estrutura cristalina, todas teñen a mesma organización básica. Teñen unha estrutura bilobada cunha folla β que comprende o lobo N-terminal e unha hélice α que constitúe o lobo C-terminal. Tanto os sitios de unión para o ATP coma para o substrato están localizados na fenda formada por estes dous lobos. Este é tamén onde se une o dominio pseudosubstrato da rexión reguladora.

Outra característica da rexión catalítica da PKC que é esencial para a viabilidade da quinase é a súa fosforilación. As PKC convencionais e novas teñen tres sitios de fosforilación denominados: bucle de activación, motivo xiro, e motivo hidrofóbico. As PKC atípicas só son fosforiladas no bucle de activación e no motivo xiro. A fosforilación do motivo hidrofóbico é innecesaria debido á presenza dun residuo de ácido glutámico en lugar de serina, que ten unha carga negativa, polo que actúa de similar maneira que un residuo fosforilado. Estes eventos de fosforilación son esenciais para a actividade do encima, e a proteína quinase 1 dependente de 3-fosfoinosítido (PDK1) é a quinase de augas arriba da ruta responsable de iniciar o proceso por transfosforilación do bucle de activación.

A secuencia consenso dos encimas proteína quinases C é similar á da proteína quinase A, xa que contén aminoácidos básicos preto da Ser/Thr que é fosforilada. Os seus substratos son, por exemplo, as proteínas MARCKS, a quinase MAP, o inhibidor factor de transcrición IκB, o receptor da vitamina D3 VDR, a quinase Raf, a calpaína e o receptor do factor de crecemento epidérmico.

 Activación 
Unha vez activados, os encimas proteína quinase C son translocados á membrana plasmática polas proteínas RACK (receptor unido a membranas para proteína quinases C activadas). Os encimas proteína quinase C son coñecidas pola súa activación a longo prazo: Permanecen activadas despois de que o sinal de activación orixinal ou a onda de Ca2+ desapareceron. Suponse que conseguen isto por medio da produción de diacilglicerol a partir de fosfatidilinositol por unha fosfolipase; os ácidos graxos poden tamén exercer unha función na activación a longo prazo.

 Función 
Asignáronse múltiples funcións ás PKC. As máis frecuentemente citadas son que a PKC está implicada na desensibilización de receptor, eventos de modulación da estrutura da membrana, regulación da transcrición, mediación de respostas inmunes, regulación do crecemento celular, e na aprendizaxe e memoria. Estas funcións realízanse por fosforilación mediada por PKC doutras proteínas. Porén, as proteínas substrato presentes para a fosforilación varían, xa que a expresión das proteínas é diferente entre distintos tipos de células. Así, os efectos da PKC son específicos do tipo de célula:

 Tipo de célula Órgano/sistema Activadores  ligandos → Gq-GPCR Efectos célula do músculo liso (esfínteres do tracto gastrointestinal)  sistema dixestivo  
prostaglandina F2α →
tromboxanos contracción células do músculo liso en:
 músculo dilatador do iris (sistema sensorial)
 esfínter uretral (sistema urinario)
 útero (sistema reprodutor)
 músculos erectores dos pelos (sistema tegumentario)
 uréter (sistema urinario)
 vexiga urinaria (sistema urinario) Varios  
agonistas adrenérxicos → receptor α1 contracción células do músculo liso en:
músculo constritor do iris
músculo ciliar sistema sensorialacetilcolina → receptor M3 contracción célula do músculo liso (vascular)  sistema circulatorio 5-HT → receptor 5-HT2A
agonistas adrenérxicos → receptor α1 
vasoconstrición célula do músculo liso (tracto seminal)  sistema reprodutor  
agonistas adrenérxicos → receptor α1 exaculación célula do músculo liso (tracto gastrointestinal)  sistema dixestivo  
5-HT → 5-HT2A ou receptor 5-HT2B
acetilcolina (ACh) → receptor M3 
contracción célula do músculo liso (bronquio)  sistema respiratorio  
5-HT → receptor 5-HT2A
agonistas adrenérxicos → receptor β₂
acetilcolina → receptor M3 e receptor M1 broncoconstrición célula do túbulo contornado proximal  riles  
anxiotensina II → receptor AT1
agonistas adrenérxicos → receptor α1 
estimula NHE3 → secreción de H+ & reabsorción de Na+ Page 787
estimula a ATPase de Na+/K+ basolateral → reabsorción de Na+ neuronas dos ganglios autónomos  sistema nervioso  acetilcolina → receptor M1  EPSP  neuronas do sistema nervioso central  sistema nervioso  
5-HT → receptor 5-HT2A
glutamato → receptor NMDA excitación neuronal (5-HT)
memoria (glutamato) plaquetas  sistema circulatorio  5-HT → receptor 5-HT2A  agregación células do epéndimo (plexo coroideo)  sistema ventricular  5-HT → receptor 5-HT2C  ↑ secreción de líquido cefalorraquídeo músculo cardíaco  sistema circulatorio  
agonistas adrenérxicos → receptor β1 efecto ionotrópico positivo células serosas (glándulas salivares)  sistema dixestivo  
acetilcolina → receptores M1 e M3
agonistas adrenérxicos → receptor β1 
↑ secreción
incremento dos niveis salivares de potasio. células serosas (glándula lacrimal)  sistema dixestivo  
acetilcolina → receptor M3 
↑ secreción adipocito  sistema dixestivo/sistema endócrino  
agonistas adrenérxicos → receptor β3glicoxenólise e gliconeoxénese hepatocito  sistema dixestivo  
agonistas adrenérxicos → receptor α1 
glicoxenólise e gliconeoxénese células das glándulas sudoríparas  sistema tegumentario  
agonistas adrenérxicos → receptor β2↑ secreción células parietais  sistema dixestivo  acetilcolina → receptor M3  ↑ secreción de ácido gástrico

 Patoloxía 
A proteína quinase C activada polo promotor de tumores forbol éster pode fosforilar potentes activadores da transcrición, e así conduce ao incremento da expresión de oncoxenes, promovendo a progresión do cancro, ou interfire con outros fenómenos.

 Inhibidores 
Os inhibidores da proteína quinase C (PKCI), como a ruboxistaurina, potencialmente poden ser beneficiosos na  nefropatía diabética periférica.

A cheleritrina é un inhibidor natural selectivo da PKC. Outros PKCI naturais son o miyabenol C, a myricitrina, e o gossypol.

Outros PKCIs : Verbascósido, BIM-1.

 Activadores 
O activador da proteína quinase C inxenol mebutato, derivado da planta Euphorbia peplus, é un tratamento que foi aprobado nos Estados Unidos pola FDA opara o tratamento da queratose actínica.

A bryostatina 1 pode actuar como un activador da PKCe e en 2016 foi investigado para a súa posible aplicación na enfermidade de Alzheimer.  Amended FDA Protocol Submitted for Phase 2b Trial of Advanced Alzheimer’s Therapy. Aug 2016

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Serina/treonina proteína quinase
 Transdución de sinais

 Ligazóns externas 




Categoría:Transferases
Categoría:Proteína quinases