HMGA2

A HMGA2 (do inglés high-mobility group AT-hook 2, gancho AT do grupo de alta mobilidade 2) é unha proteína que en humanos está codificada no xene HMGA2 do cromosoma 12.

 Función 

Este xene codifica unha proteína que pertence á familia de proteínas do grupo de alta mobilidade cromosómico non histónicas (HMG). As proteínas HMG funcionan como factores arquitecturais e son compoñentes esenciais do enhanceosoma (~amplificosoma). Esta proteína contén dominios estruturais de unión ao ADN e pode actuar como factor de regulación transcricional. A identificación de que a deleción, amplificación e o rearranxo deste xene están asociados con lipomas suxire un papel na adipoxénese e diferenciación mesenquimal. Un estudo de knockout de xenes en ratos demostrou que este xene está implicado na obesidade inducida pola dieta. Caracterizáronse variantes de empalme transcricional alternativo, que codifican diferentes isoformas.

A expresión de HMGA2 en tecidos adultos está comunmente asociado coa formación de tumores benignos e malignos, e tamén certas mutacións características que promoven o cancro. Proteínas homólogas con secuencias moi conservadas encóntranse en especies de mamíferos, incluíndo os ratos de laboratorio (Mus musculus).

A HMGA2 contén tres dominios de unión ao ADN básicos (ganchos AT), que causan que a proteína se poida unir a rexións ricas en adenina-timina (AT) do ADN nuclear. A HMGA2 non promove directamente nin inhibe a transcrición de ningún xene, pero altera a estrutura do ADN e promove a ensamblaxe de complexos proteicos que regulan a transcrición de xenes. Con poucas excepcións, a HMGA2 exprésase nos humanos só durante o desenvolvemento embrionario inicial, e redúcese ata ter niveis de transcrición indetectables ou case indetectables en tecidos adultos. O microARN let-7 é en gran medida responsable desta regulación dependente do tempo da HMGA2. A función aparente da HMGA2 na proliferación e diferenciación de células durante o desenvolvemento está apoiada pola observación de que os ratos con xenes HMGA2 mutantes son infrecuentemente pequenos (fenotipo pigmeo), e estudos de asociación de xenoma completo ligan os polimorfismos dun só nucleótido (SNP) asociados a HMGA2 con variacións na altura humana.

 Regulación por let-7 
Let-7 inhibe a produción de proteínas específicas por unión complementaria aos seus transcritos de ARNm. O transcrito maduro do ARNm de HMGA2 contén varias rexións complementarias ou case complementarias con let-7 na súa rexión non traducida 3' (3'-UTR). A expresión de let-7 é moi baixa durante o desenvolvemento embrionario humano inicial, o cal coincide coa maior intensidade de transcrición de HMGA2. A caída dependente do tempo da expresión de HMGA2 é causada por un aumento na expresión de let-7.

 Importancia clínica 

 Relacións co cancro 

En varios cancros humanos encóntrase unha expresión aumentada de HMGA2, pero o mecanismo preciso polo cal HMGA2 contribúe á formación do cancro é descoñecido. As mesmas mutacións que orixinan adenomas de pituitaria en ratos poden encontrarse en cancros humanos similares. A súa presenza está asociada cun mal prognóstico para o paciente, pero tamén coa sensibilización das células cancerosas a certas formas de terapia do cancro. Concretamente, os cancros con HMGA2 alta mostran unha resposta anormalmente forte ás roturas de dobre febra no ADN causadas pola radioterapia e algunhas formas de quimioterapia. A adición artificial de HMGA2 a algunhas formas de cancro que non responden a danos no ADN causan, ao contrario, que estes respondan ao tratamento, aínda que o mecanismo polo cal ten lugar este fenómeno tampouco se coñece. Porén, a expresión de HMGA2 está tamén asociada cun incremento da frecuencia de metástases no cancro de mama e de metástases e de recorrencia no carcinoma de células escamosas. Estas propiedades son responsables de que os pacientes teñan un peor prognóstico. Igual que pasaba cos efectos de HMGA2 sobre a resposta á radiación e quimioterapia, o mecanismo polo cal HMGA2 exerce estes efectos é descoñecido.

 Mutacións características en cancros con alto nivel de HMGA2 
Unha observación moi común en cancros con HMGA2 alta é a subexpresión de let-7. Isto non é de estrañar, dado que o papel natural de let-7 na regulación de HMGA2. Porén, moitos cancros teñen niveis normais de let-7 pero teñen tamén niveis altos de HMGA2. Moitos destes cancros expresan a proteína HMGA2 normal, pero o transcrito de ARNm maduro está truncado, xa que lle falta unha porción do 3'-UTR que contén as rexións complementarias con let-7 esenciais. Sen estas, let-7 non pode unirse ao ARNm de HMGA2, e, así, é incapaz de reprimilo. Os ARNm truncados poden porixinarse a partir dunha translocación cromosómica que ten como resultado a perda dunha porción do xene HMGA2.

 ERCC1 

A sobreexpresión de HMGA2 pode desempeñar un papel na represión frecuente de ERCC1 en cancros. O microARN let-7a reprime normalmente o xene HMGA2, e nos tecidos adultos normais, o nivel da proteína HMGA2 é case cero. A redución ou ausencia do microARN let-7a permite unha alta expresión da proteína HMGA2. Como demostraron Borrmann et al., a HMGA2 ten como diana e modifica a arquitectura da cromatina no xene ERCC1, reducindo a súa expresión. Estes autores sinalaron que a represión de ERCC1 (por HGMA2) pode reducir a reparación do ADN, o que orixina un incremento da inestabilidade xenómica.

A expresión da proteína ERCC1 está reducida ou ausente en do 84% ao 100% dos cancros colorrectais humanos. A expresión da proteína ERCC1 está tamén reducida en modelos de cancro de colon de rato relacionados coa dieta. Porén, hai outros dous mecanismos epixenéticos da represión de ERCC1 que tamén teñen un papel na redución da expresión de ERCC1 (metilación do ADN do promotor e represión de microARN).

 Inmunoprecipìtación da cromatina 

A análise de xenoma completo dos xenes diana de HMGA2 realizouse por inmunoprecipitación da cromatina nunha liña de células gástricas con sobreexpresión de HMGA2, e identificáronse 1.366 xenes como dianas potenciais. As vías que se identificaron como asociadas coa progresión da neoplasia maligna foron a vía das unións adherentes, as vías de sinalización MAPK, e Wnt, as vías de sinalización de p53, e de VEGF, a vía de sinalización Notch, e a de TGF beta.

 Reparación do ADN por unión de extremos non homólogos 

Li et al. demostraron que a sobreexpresión de HMGA2 retardaba a liberación de DNA-PKcs (necesaria para a reparación do ADN por unión de extremos non homólogos) a partir de sitios de roturas de dobre febra. A sobreexpresión de HMGA2 é dabondo por si soa para inducir anormalidades cromosómicas, que son unha marca distintiva de deficiencias na reparación do ADN mediada por NHEJ. Estas propiedades implican a HMGA2 na promoción do inestabilidade do xenoma e na tumoroxénese.

 Reparación do ADN por escisión de bases 

Summer et al. atoparon que a proteína HGMA2 podía clivar eficientemente o ADN que contén sitios apurínicos/apirimidínicos (AP), xa que é unha AP liase. Ademais, esta proteína tamén posúe a actividade relacionada de liase 5’-desoxirribosil fosfato (dRP). Estes autores demostraron que hai unha interacción entre a endonuclease AP 1 humana e a HMGA2 en células cancerosas, o que indica que a HMGA2 pode ser incorporada á maquinaria celular da reparación por escisión de bases (BER). O incremento da expresión de HMGA2 aumenta a BER, e permite que as células con HMGA2 incrementada sexan resistentes á hidroxiurea, un axente quimioterapéutico para tumores sólidos.

 Interaccións 

A HMGA2 presenta interaccións con PIAS3 e NFKB1.

O transporte de HMGA2 ao núcleo está mediado por unha interacción entre o seu segundo gancho AT e a importina-α2.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 HMGA
 HMGA1

 Bibliografía 

 Ligazóns externas 

 Ellensburg 13-year-old grapples with life at 7 feet 3 inches tall: 

Categoría:Factores de transcrición