Desequilibrio de ligamento

En xenética de poboacións, o desequilibrio de ligamento é unha asociación non aleatoria de alelos en diferentes loci. Dise que os loci están en desequilibrio de ligamento cando a frecuencia da asociación dos seus diferentes alelos é maior ou menor do que se esperaría se os loci fosen independentes e se asociasen aleatoriamente. Se non hai desequilibrio de ligamento entre alelos en diferentes loci dise que están en equilibrio de ligamento.

O desequilibrio de ligamento está influenciado por moitos factores, como a selección, a taxa de recombinación, a taxa de mutación, a deriva xenética, o sistema de apareamento, a estrutura da poboación, e o ligamento xenético. Como resultado, o patrón de desequilibrio de ligamento nun xenoma é un poderoso sinal dos procesos de xenética de poboacións que a están estruturando.

Malia o seu nome, pode existir desequilibrio de ligamento entre alelos situados en diferentes loci que non teñen ningún tipo de ligamento xenético entre eles e independentemente de se as frecuencias alélicas están ou non en equilibrio (non cambian co tempo). Ademais, o desequilibrio de ligamento denomínase ás veces desequilibrio de fase gamética; aínda que o concepto tamén se aplica a organismos con reprodución asexual, polo que non depende da presenza de gametos.

 Definición formal 

Supoñamos que entre os gametos que se formaron nunha poboación con reprodución sexual, o alelo A aparece cunha frecuencia  nun locus (é dicir,  é a proporción de gametos con A no primeiro locus), mentres que nun locus diferente un alelo B aparece cunha frecuencia . De xeito similar, sexa  a frecuencia de aparición de A e B xuntos no mesmo gameto (é dicir,  é a frecuencia do haplotipo AB).

A asociación entre os alelos A e B pode ser considerada como completamente aleatoria cando a probabilidade de que A e B aparezan xuntos nun gameto seleccionado ao azar  é a probabilidde de que A e B aparezan independentemente no mesmo gameto, o cal vén dado por . Se  difire de  por calquera razón, entón hai asociación non aleatoria entre A e B e dicimos que hai desequilibrio de ligamento entre eses alelos.

O nivel de desequilibrio de ligamento entre A e B pode cuantificarse polo coeficiente de desequilibrio de ligamento , que se define como
.
O desequilibrio de ligamento corresponde a . No caso de que  temos que  e os alelos A e B dise que están en desequilibrio de ligamento. Os subíndices AB en  enfatizan que é unha propiedade dos alelos A e B. Diferentes alelos no mesmo loci poden ter diferentes coeficientes de desequilibrio de ligamento.

O desequilibrio de ligamento pode definirse de maneira similar para poboacións asexuais usando frecuencias alélicas da poboación. Ademais, é tamén posible definir o desequilibrio de ligamento entre tres ou máis alelos, aínda que estas asociacións de orde superior non se usan comunmente na práctica.

 Medidas de desequilibrio de ligamento derivadas de  

O coeficiente de desequilibrio de ligamento  non sempre é unha medida conveniente do desequilibrio de ligamento porque o seu intervalo de posibles valores depende das frecuencias dos alelos aos que se refire. Isto fai difícil comparar o nivel de desequilibrio de ligamento entre diferentes pares de alelos.

Richard Lewontin propuxo normalizar D dividíndoo polo máximo teórico das frecuecnias alélicas observadas da seguinte maneira:

onde

Unha alternativa a  é o coeficiente de correlación entre pares de loci, que se expresa como

.

 Exemplo: Dous loci e dous alelos 

Consideremos os haplotipos para dous loci A e B con dous alelos cada un (modelo de dous locus e dous alelos). Entón, a seguinte táboa define as frecuencias de cada combinación:

HaplotipoFrecuencia

Nótese que estas son frecuencias relativas. Poden usarse as frecuencias anteriores para determinar a frecuencia de cada un dos alelos:
AleloFrecuencia

Se os dous loci e os alelos son independentes un do outro, entón podemos expresar a observación da presenza de  como "encóntrase  e encóntrase ". A táboa superior contén unha listaxe das frecuencias de , , e de , , polo que a frecuencia de  é , e segundo as regras estatísticas elementais .

A desviación da frecuencia observada dun haplotipo do esperado é unha cantidade chamada desequilibrio de ligamento e normalménte desígnase como D (en maiúscula):

A seguinte táboa ilustra a relación entre as frecuencias do haplotipo e as frecuencias alélicas e D.

                                        Total         Total   

 Papel da recombinación 

En ausencia de forzas evolutivas distintas do apareamento aleatorio, segregación mendeliana, segregación cromosómica aleatoria, e entrecruzamento cromosómico (é dicir, en ausencia de selección natural, endogamia, e deriva xenética), a medida do desequilibrio de ligamento  converxe a cero no eixe do tempo a unha taxa que depende da magnitude da taxa de recombinación  entre os dous loci.

Usando a notación anterior, , podemos demostrar esta converxencia a cero da seguinte meneira: Na seguinte xeración, , a frecuencia do haplotipo , convértese en

Isto é así porque unha fracción  dos haplotipos na descendencia non se recombinou, e son copias dun haplotipo aleatorio dos seus proxenitores. Unha fracción  deses son . Unha fracción  recombinou eses dous loci. Se os proxenitores son o resultado de apareamento aleatorio, a probabilidade da copia nun locus  tendo o alelo  é  e a probabilidade da copia no locus  tendo o alelo  é , e como estas copias están inicialmente nos dous gametos que formaron o xenotipo diploide, estes son sucesos independentes polo que as probabilidades poden multiplicarse.

Esta fórmula pode reescribirse como

polo que

onde  na xeración enésima desígnase como . Así, temos que
.
Se , entón , polo que  converxe a cero.

Se nalgún momento observamos desequilibrio de ligamento, este desaparecerá no futuro debido á recombinación. Porén, canta menor é a distancia entre os dous loci, menor será a velocidade de converxencia de  a cero.

 Recursos 

Unha comparación de diferentes medidas de LD aparece en Devlin & Risch.

O International HapMap Project permite o estudo de LD en poboacións humanas online. O proxecto Ensembl integra datos HapMap con outra información xenética da dbSNP.

 Análise de programas 
 PLINK - ferramentas de análise de asociación de xenoma completo, que poden calcular LD entre outras cousas
 LDHat 
 Haploview
 LdCompare — software de código aberto para o cálculo de LD.
 SNP and Variation Suite- software comercial con gráficos de LD interactivos.
 GOLD  - Graphical Overview of Linkage Disequilibrium (GOLD)
 TASSEL -software para avaliar o desequilibrio de ligamento, asociacións de trazos, e patróns evolutivos
 rAggr - encontra marcadores proxy (SNPs e indels) que están en desequilibrio de ligamento cun conxunto de marcadores buscados, usando as bases de datos de xenotipos 1000 Genomes Project e HapMap.

 Programas de simulación 
 Haploid — unha biblioteca C para a simulación de xenética de poboacións (GPL)

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Principio de Hardy-Weinberg
 Genetic linkage
 Co-adaptation
 Genealogical DNA test
 Tag SNP
 Association Mapping
 Family based QTL mapping

 Bibliografía 

 Bibliography: Linkage Disequilibrium Analysis : unha bibliografía de máis de mil artigos sobre desequilibrio de ligamento publicados desde 1918.

Categoría:Xenética de poboacións