Ku (proteína)

Ku é unha proteína que se une aos extremos do ADN onde hai roturas de dobre febra e é necesaria para a vía de unión de extremos non homólogos (NHEJ) para a reparación do ADN. A Ku está evolutivamente conservada desde as bacterias aos humanos. A Ku ancestral bacteriana é un homodímero (dúas copias da mesma proteína unidas). A Ku eucariota é tamén un heterodímero, que está constituída por dous polipéptidos chamados Ku70 (XRCC6) e Ku80 (XRCC5), denominadas así polo peso molecular das proteínas Ku humanas, que é de arredor de 70 kDa e 80 kDa. As dúas subunidades Ku forman unha estrutura con forma de cesta que se trenza sobre os extremos rotos do ADN. Unha vez unida, a Ku pode escorregar sobre a febra do ADN, o que permite que se unan máis moléculas de Ku ao extremo. Nos eucariotas superiores, a Ku forma un complexo coa subunidade catalítica de proteína quinase dependente do ADN (DNA-PKcs) para formar a proteína quinase dependente do ADN completa, chamada DNA-PK. Pénsase que a Ku funciona como un armazón molecular ao cal se poden unir outras proteínas implicadas na NHEJ, orientando a rotura de dobre febra para que sexa ligada.

As proteínas Ku70 e Ku80 constan de tres dominios estruturais. O dominio N-terminal é un dominio alfa/beta. Este dominio só fai unha pequena contribución á interface do dímero. O dominio comprende unha folla beta de seis febras do pregamento de Rossmann. O dominio central de Ku70 e Ku80 é un dominio en barril beta de unión ao ADN. A Ku establece só uns poucos contactos co esqueleto azucre-fosfato, e ningún coas bases do ADN, pero axústase estericamente coa forma dos sucos maior e menor formando un anel que rodea o ADN, envolvendo dous xiros completos da molécula de ADN. A Ku, ao formar unha ponte entre os extremos rotos do ADN, actúa para soster estruturalmente e aliñar os extremos do ADN, para protexelos da degradación, e para previr unións indebidas co ADN que non está roto. A Ku aliña efectivamente o ADN, á vez que permite o acceso das polimerases, nucleases e ligases aos extremos rotos do ADN para promover a unión de ditos extremos. O brazo C-terminal é unha rexión en hélice alfa, que rodea o dominio en barril beta central da subunidade oposta. Nalgúns casos hai un cuarto dominio no C-terminal, que se une á subunidade catalítica de proteína quinase unida ao ADN.

Ambas as subunidades da Ku foron sometidas experimentalmente a knockout en ratos. Estes ratos mostran inestabilidade cromosómica, que indica que o NHEJ é importante para o mantemento do xenoma.

En moitos organismos, a Ku ten funcións adicionais nos telómeros ademais do seu papel na reparación do ADN.

A abundancia de Ku80 parece que está relacionada coa lonxevidade das especies.

 Envellecemento 

Os ratos mutantes deficientes en Ku70 ou Ku80, ou ratos dobres mutantes deficientes en ambas as proteínas mostran un envellecemento temperán. A duración das vidas medias das tres cepas de ratos mutantes eran similares, dunhas 37 semanas, comparadas coas 108 semanas dos ratos de control de tipo salvaxe. Examináronse seis signos específicos de envellecemento, e os tres ratos mutantes mostraban os mesmos signos de envellecemento que os ratos de control, pero a unha idade moito máis temperá. A incidencia de cancro non se incrementaba nos ratos mutantes. Estes resultados suxiren que a función de Ku é importante para asegurar a lonxevidade e que a vía NHEJ de reparación do ADN (mediada por Ku) ten un papel clave na reparación das roturas de dobre febra do ADN, que de non ser reparadas causarían envellecemento temperán.Bernstein H, Payne CM, Bernstein C, Garewal H, Dvorak K (2008).  Cancer and aging as consequences of un-repaired DNA damage. In: New Research on DNA Damages (Editors: Honoka Kimura and Aoi Suzuki) Nova Science Publishers, Inc., New York, Chapter 1, pp. 1-47. open access, but read only https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=43247  ISBN 978-1604565812

 Nome 
O nome 'Ku' desta proteína deriva do apelido do paciente xaponés no cal se descubriu a proteína.Dynan, W.S. & Yoo, S. Interaction of Ku protein and DNA-dependent protein kinase catalytic subunit with nucleic acids. (1998) Nucleic Acids Research, 26 (7): 1551-1559. doi 10.1093/nar/26.7.1551 

 Notas 

Categoría:Familias de proteínas
Categoría:Proteínas
Categoría:Reparación do ADN
Categoría:Dominios proteicos