Inestabilidade xenómica

A inestabilidade xenómica (tamén chamada inestabilidade xenética) refírese á alta frecuencia de mutacións no xenoma dunha liñaxe celular. Estas mutacións poden introducir cambios na secuencias de ácidos nucleicos, rearranxos cromosómicos ou aneuploidías. A inestabilidade xenómica ocorre en bacterias, e en organismos multicelulares, onde é fundamental na carcinoxénese, e en humanos é tamén un factor nalgunhas doenzas neuroderexenerativas como a esclerose amiotrófica lateral ou a enfermidade neuromuscular distrofia miotónica.

As fontes de inestabilidade do xenoma empezaron a esclarecerse recentemente. Unha alta frecuencia de danos no ADN causados por factores externos pode ser unha fonte de inestabilidade do xenoma porque os danos no ADN poden causar unha síntese translesión incorrecta despois da zona de danos ou erros en reparación, que orixina unha mutación. Outra fonte de inestabilidade do xenoma pode ser epixenética ou as reducións mutacionais na expresión dos xenes de reparación do ADN. Como os danos no ADN endóxenos (causados metabolicamente) son moi frecuentes, e ocorren cunha media de máis de 60.000 veces ao día no xenoma das células humanas, calquera redución na reparación do ADN é probablemente unha importante fonte de inestabilidade no xenoma.

 Situación normal do xenoma 

Xeralmente todas as células dun individuo dunha determinada especie teñen un número constante de cromosomas, o cal constitúe o cariotipo característico da especie, aínda que algunhas especies presentan unha variabilidade cariotípica alta. En humanos, as mutacións que cambian un aminoácido na rexión codificante dunha proteína ocorren como media só coa frecuencia de 0,35 por xeración (menos dunha proteína mutada por xeración).

Ás veces, nunha especie cun cariotipo estable, poden observarse variacións aleatorias que modifican o número normal de cromosomas. Noutros casos hai alteracións estruturais (translocacións cromosómicas, delecións ...) que modifican o complemento cromosómico estándar. Nestes casos, dise que o organismo afectado presenta inestabilidade xenómica, xenética ou cromosómica. A inestabilidade xenómica con frecuencia produce aneuploidía, na cal as células presentan un número de cromosomas que é maior ou menor que o complemento normal nesa especie.

 Inestabilidade do xenoma en doenzas neuronais e neuromusculares 

De entre os aproximadamente 200 trastornos nuerolóxicos ou neuromusculares, 15 teñen unha clara ligazón cun defecto herdado ou adquirido nunha das vías de reparación do ADN ou estrés oxidativo xenotóxico excesivo.Subba Rao K. (2007). Mechanisms of disease: DNA repair defects and neurological disease. Nat Clin Pract Neurol. 3(3):162-72. Review.  PMID 17342192 Cinco delas (xeroderma pigmentoso, síndrome de Cockayne, tricotiodistrofía, síndrome de Down e síndrome triplo A) teñen un defecto na súa vía de reparación por escisión de nucleótidos do ADN. Seis delas (ataxia espiñocerebelar con neuropatía axonal 1, enfermidade de Huntington, enfermidade de Alzheimer, enfermidade de Parkinson, síndrome de Down e esclerose amiotrófica lateral) parecen ser o resultado dun incremento do estrés oxidativo, e a incapacidade da vía de reparación por escisión de bases de manexar os danos no ADN que isto causa. Catro delas (enfermidade de Huntington, varias ataxias espiñocerebelares, a ataxia de Friedreich e a distrofia miotónica tipos 1 e 2) a miúdo teñen unha expansión pouco común de secuencias repetidas no ADN, probablemente atribuíble a inestabilidade xenómica. Catro doenzas (ataxia-telanxiectasia, o trastorno similar á ataxia-telanxiectasia, a síndrome de rotura de Nijmegen e a enfermidade de Alzheimer) son defectivas en xenes que interveñen na reparación de roturas de dobre febra do ADN. En conxunto, parece que o estrés oxidativo é unha causa principal da inestabilidade xenómica no cerebro. Orixínase unha determinada doenza neurolóxica cando é deficiente unha vía que normalmente impide o estrés oxidativo ou unha vía de reparación do ADN que normalmente repara os danos causados polo estrés oxidativo.

 Inestabilidade do xenoma no cancro 

No cancro, a inestabilidde do xenoma aparece antes ou como consecuencia da transformación das células. A inestabilidae xenómica pode refereirse á acumulación de copias extra de ADN ou cromosomas, translocacións cromosómicas, inversións cromosómicas, delecións, roturas de dobre febra no ADN, a intercalación de substancias alleas na dobre hélice do ADN, ou calquera cambio anormal na estrutura terciaria do ADN que poida causar a perda de ADN ou unha incorrecta expresión dos xenes. As situacións de inestabilidade do xenoma (e a aneuploidía) son comúns en células cancerosas, e son consideradas unha "marca distintiva" destas células. A natureza impredicible destes eventos fai tamén unha importante contribución á heteroxeneidade observada entre as células tumorais.

Acéptase actualmente que os tumores esporádicos (os non familiares ou sen compoñente hereditario) orixínanse pola acumulación de varios erros xenéticos. Un cancro prototípico de mama ou colon pode ter unhas 60 a 70 mutacións que alteran proteínas, das cales 3 ou 4 poden ser mutacións “condutoras”, e o resto poden ser mutacións “pasaxeiras” Calquera lesión xenética ou epixenética que incrementa a taxa de mutación terá como consecuencia un incremento na adquisición de novas mutacións, incrementando despois a probailidade de desenvolver un tumor. Durante o proceso da tumoroxénese as células diploides adquiren mutacións en xenes responsables de manter a integridade do xenoma (xenes coidadores ou de mantemento; caretaker genes) e tamén en xenes que controlan directamente a proliferación celular  ([xenes porteiros ou gardiáns; gatekeeper genes). A inestabilidade xenética pode orixinarse debido a deficiencias na reparación do ADN ou debido á perda ou ganancia de cromosomas, ou tamén debido a reorganizacións cromosómicas a grande escala. A perda de estabilidade xenética favorecerá o desenvolvemento de tumores, porque favorece a xeración de mutantes que poden ser seleccionados polo ambiente.

O microambiente do tumor ten un efecto inhibitorio sobre as vías de reparación do ADN contribuíndo á inestabilidade xenómica, o cal promove a supervivencia de tumores, a proliferación e a transformación maligna.

 Baixa freecuencia de mutacións sen cancro 

As rexións codificantes de proteínas do xenoma humano, chamadas colectivamente o exoma, constitúen só o 1,5% do xenoma total. Como se indicou antes, normalmente hai só unha media de 0,35 mutacións no exoma por xeración en humanos. No xenoma completo (incluíndo as rexións non codificantes) só hai unhas 70 novas mutacións por xeración en humanos.

 Causa das mutacións no cancro 

A causa probablemente principal que subxace nas mutacións do cancro son os danos no ADN.Bernstein C, Prasad AR, Nfonsam V, Bernstein H.  (2013). DNA Damage, DNA Repair and Cancer, New Research Directions in DNA Repair, Prof. Clark Chen (Ed.), ISBN 978-953-51-1114-6, InTech, http://www.intechopen.com/books/new-research-directions-in-dna-repair/dna-damage-dna-repair-and-cancer Por exemplo, no caso do cancro de pulmón, os danos no ADN son causados por axentes no fume do tabaco xenotóxico exóxeno (por exemplo acroleína, formaldehido, acrilonitrilo, 1,3-butadieno, acetaldehido, óxido de etileno e isopreno). Os danos ao ADN endóxenos (causados metabolicamente) son tamén moi frecuentes, e ocorren como media máis de 60.000 veces ao día nos xenomas de células humanas. Os danos causados externamente ou endoxenamente poden converterse en mutacións por unha incorrecta síntese translesión ou incorrecta reparación do ADN (por exemplo, por unión de extremos non homólogos). Ademis, os danos no ADN poden tamén dar lugar a alteracións epixenéticas durante a reparación do ADN.O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB. Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island. PLoS Genet 2008;4(8) e1000155.  PMID 18704159Gottschalk AJ, Timinszky G, Kong SE, Jin J, Cai Y, Swanson SK, Washburn MP, Florens L, Ladurner AG, Conaway JW, Conaway RC (2009). Poly(ADP-ribosyl)ation directs recruitment and activation of an ATP-dependent chromatin remodeler. Proc Natl Acad Sci U S A 106(33):13770-4. doi: 10.1073/pnas.0906920106. PMID 19666485 [PubMed - indexed for MEDLINE] PMCID: PMC2722505 Tanto as mutacións coma as alteracións epixenéticas (epimutacións) poden conribuír á progresión do cancro.

 Mutacións moi frecuentes no cancro 

Como se sinalou antes, ocorren unhas 3 ou 4 mutacións condutoras e 60 mutacións pasaxeiras no exoma (rexión codificante de proteínas) de células cancerosas. Porén, hai un número moito maior de mutacións nas rexións non codificantes de proteínas do ADN. O número medio de mutacións en secuencias de ADN no xenoma completo dunha mostra de tecido de cancro de mama é dunhas 20.000. Nunha mostra de tecido de melanoma media (na que os melanomas teñen unha maior frecuencia de mutación no exoma) o número total de mutacións na secuencia de ADN é de aproximadamente 80.000.

 Causa da alta frecuencia de mutacións no cancro 
A alta frecuencia de mutacións no xenoma total en cancros indica que, con frecuencia, unha alteración carcinoxénica inicial pode ser unha deficiencia na reparación do ADN.  As taxas de mutación increméntanse substancialmente (ás veces multiplicándose por 100) en células defectivas na reparación de discordancias no ADN ou na reparación do ADN recombinacional homóloga. Ademais, os rearranxos cromosómicos e aneuploidías increméntanse nas persoas defectivas no xene BLM de reparación do ADN.

Unha deficiencia na reparación do ADN, por si soa, pode permitir que se acumule o ADN danado, e a síntese translesión tendente ao erro que se produce despois da zona cos danos pode dar lugar a mutacións. Ademais, a reparación defectuosa destes danos acumulados no ADN pode dar lugar a alteracións epixenéticas ou epimutacións. Aínda que unha mutación ou epimutación nun xene de reparación do ADN, de seu, non outorga ningunha vantaxe selectiva, ditos defectos de reparación poden ser portados como pasaxeiros nunha célula cando a célula adquire unha mutación/epimutación adicional, que si proporciona vantaxe selectiva. Tales células, con vantaxe proliferativa e un ou máis defectos na reparación do ADN (que causan unha taxa de mutación moi alta), probablemente dan lugar ás de 20.000 a 80.000 mutacións no xenoma total que se observan frecuentemente en cancros.

 Notas 

Categoría:Cromosomas
Categoría:Xenética