WRN

A helicase dependente de ATP da síndrome de Werner (WRN), tamén chamada ADN helicase, similar a RecQ tipo 3 é un encima que en humanos está codificado no xene WRN situado no cromosoma 8. A proteína WRN é un membro da familia da helicase RecQ. Os encimas helicases xeralmente desenrolan e separan o ADN bicatenario. Estas actividades son necesarias para a que o ADN poida ser copiado en preparación da división celular (replicación do ADN). Os encimas helicases son tamén esenciais para facer unha copia en ARN do xene (transcrición), que posteriormente se traduce a proteínas. Outras evidencias indican que a proteína da síndrome de Werner xoga un papel fundamental na reparación do ADN. En conxunto, esta proteína axuda a manter a estrutura e integridade do ADN do individuo.

O xene WRN está localizado no brazo curto (p) do cromosoma 8 entre as posicións 12 e 11,2, desde o par de bases 31.010.319 ao 31.150.818.

 Estrutura e función 

A WRN é un membro da familia proteica da helicase RecQ. É a única helicase RecQ que ten actividade de exonuclease 3' a 5'. Estas actividades de exonuclease inclúen a degradación dos extremos 3' e a iniciación da degradación do ADN desde un oco no ADN bicatenario. A WRN é importante na reparación das roturas de dobre febra no ADN, na reparación do ADN por unión de extremos non homólogos e na reparación por escisión de bases. A WRN pode tamén ser importante no mantemento e replicción dos telómeros dos cromosomas, especialmente a replicación de secuencias ricas en G.

A WRN é un oligómero que pode actuar como monómero cando desenrola o ADN, peroactúa como dímero en solución ou como tetrámero cando está en complexo co ADN, e tamén foi observado en formas tetrámeras e hexámeras. A difusión da WRN foi medida en 1,62  no nucleoplasma e en 0,12  nos nucléolos. Atopáronse ortólogos de WRN noutros organismos, como na mosca Drosohphila, no anfibio Xenopus, e no verme Caenorhabditis elegans. A WRN é importante para a estabilidade do xenoma, e as células con mutacións no xene WRN son máis susceptibles aos danos no ADN e ás roturas no ADN.

O amino terminal da WRN está implicado tanto nas actividades de helicase coma de nuclease, mentres que o C-terminal interacciona con p53, un importante supresor de tumores. A WRN pode funcionar como exonuclease na reparación do ADN, recombinación ou replicación, e tamén na resolución de estruturas secundarias do ADN. Está implicada na migración da rama nas unións de Holliday, e interacciona con outros intermediarios da replicación do ADN. O ARNm que codifica a WRN foi identificado na maioría dos tecidos humanos.

 Modificacións postraducionais 

A fosforilación da proteína WRN en residuos de serina/treonina inhibe as actividades de helicase e exonuclease, que son importantes para a reparación do ADN posreplicación. A desfosforilación neses sitios potencia a actividade catalítica da WRN. A fosforilación pode afectar a outras modificacións postraducionais, incluíndo a SUMOilación e a acetilación.

A metilación da WRN causa que o xene se desactive (turn off). Isto suprime a podución da proteína WRN e as súas funcións na reparación do ADN.

 Importancia clínica 

A síndrome de Werner está causada por mutacións no xene WRN. Coñécense máis de 20 mutacións no xene WRN que causan a síndrome de Werner. Moitas destas mutacións orixinan unha proteína da síndrome de Werner anormalmente curta. As probas de que se dispón indican que a proteína alterada non é transportada ao núcleo da célula, onde normalmente interacciona co ADN. Esta proteína acurtada pode tamén ser degradada rapidamente, o que causa a perda da proteína da síndrome de Werner na célula. Sen unha proteína da síndrome de Werner normal no núcleo, as células non poden realizar as tarefas da replicación do ADN, reparación e transcrición. Os investigadores están aínda determinando a maneira en que estas mutacións causan a aparición dun envellecemento prematuro na síndrome de Werner.

 Deficiencias no xene WRN en cancros 

As células que expresan cantidades limitadas de WRN teñen elevadas frecuencias de mutación comparadas coas células de tipo salvaxe. Un incremento das mutacións pode dar lugar a un cancro. Os pacientes de síndrome de Werner, con mutacións homocigotas no xene WRN, teñen un incremento da incidencia de cancros, incluíndo sarcomas de tecidos brandos, osteosarcomas, cancro de tiroide e melanomas.

As mutacións no xene WRN son raras na poboación xeral. A taxa de mutacións de perda de unción heterocigotas no WRN é de aproximadamente unha por millón. Nunha poboación xaponesa estudada a taxa é do 6 por 1.000, a cal é maior, pero aínda segue sendo baixa.

Os defectos mutacionais no xene WRN son relativamente raros nas células cancerosas comparados coa frecuencia das alteracións epixenéticas no WRN que reducen a expresión de WRN e poderían contribuír á carcinoxénese. A situación é similar á doutros xenes de reparación do ADN cuxa expresión está reducida en cancros debido principalmente a alteracións epixenéticas en vez de a mutacións.Carol Bernstein and Harris Bernstein (2015). Epigenetic Reduction of DNA Repair in Progression to Cancer, Advances in DNA Repair, Prof. Clark Chen (Ed.), InTech, Available from: http://www.intechopen.com/books/advances-in-dna-repair/epigenetic-reduction-of-dna-repair-in-progression-to-cancer

A táboa seguinte mostra os resultados das análises de 630 tumores primarios humanos para a hipermetilación de illas CpG no xene WRN. Esta hipermetilación causou unha redución da expresión da proteína WRN, un suceso común na tumoroxénese.

+ Frequencia de metilación do promotor de WRN en cancros esporádicos Cancro Frecuencia de redución en cancroCancro colorrectal 37,9%Cancro de pulmón de células non pequenas 37,5%Cancro gástrico 25%Cancro de próstata 20%Cancro de mama 17,2%Cancro de tiroide 12,5%Linfoma non de Hodgkin 23,7%Leucemia mieloblástica aguda 4,8%Condrosarcomas 33,3%Osteosarcomas 11,1%

 Interaccións 
A helicase dependente de ATP da síndrome de Werner presenta interaccións con:
 BLM 
 DNA-PKcs, 
 FEN1, 
 Ku70, 
 Ku80, 
 P53, 
 PCNA, 
 TERF2, e
 WRNIP1.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Bibliografía 








 Ligazóns externas 
  In 
 GeneCard
 Werner Syndrome Mutational Database

Categoría:Proteínas
Categoría:Helicases