HMG-CoA redutase

A HMG-CoA redutase ou 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA redutase, abreviada oficialmente como HMGCR ( para a dependente de NADH, e  para a dependente de NADPH) é o encima limitante que controla a vía do mevalonato, a vía metabólica que se utiliza para producir colesterol e outros isoprenoides. Normalmente nas células de mamíferos este encima é suprimido polo colesterol procedente da degradación de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) que se uniron ao receptor de LDL e entraron na célula, e de especies oxidadas do colesterol. Inhibidores competitivos desta redutase inducen a expresión do receptor de LDL no fígado, o cal á súa vez incrementa o catabolismo das LDL do plasma e rebaixa a concentración plasmática de colesterol, que é un importante determinante da aterosclerose. Este encima é a diana dos medicamentos que rebaixan o colesterol chamados estatinas.

A HMG-CoA redutase está ancorada na membrana do retículo endoplasmático, e durante moito tempo se pensou que tiña sete dominios transmembrana, co sitio activo localizado nun longo dominio carboxilo terminal no citosol. Porén, estudos máis recentes atoparon que contén oito dominios transmembrana.

Nos humanos, o xene que codifica a HMG-CoA redutase está localizado no brazo longo do cromosoma 5 (5q13.3-14). Encimas relacionados coa mesma función están tamén presentes noutros animais, plantas e bacterias.

 Estrutura 
A principal isoforma (isoforma 1) da HMG-CoA redutase en humanos ten unha lonxitude de 888 aminoácidos. É unha proteína transmembrana politópica (é dicir, posúe moitos segmentos de hélice alfa transmembranas). Contén dous dominios principais:
un dominio sensible ao esterol N-terminal (intervalo de aminoácidos: 88-218), que se une a grupos esterol. A unión do colesterol a esta rexión inhibe a actividade do dominio catalítico.
un dominio catalítico C-terminal (intervalo de aminácidos: 489-871), concretamente o dominio de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA redutase. Este dominio é necesario para a correcta actividade encimática da proteína.

A isoforma 2 ten 835 aminoácidos. Esta variante é máis curta porque carece dun exón na rexión media, aínda que isto non afecta a ningún dos dominios mencionados antes.

 Función 
A HMGCR cataliza a conversión do HMG-CoA a ácido mevalónico, que é un paso necesario na síntese de colesterol.
450px|esquerda|Vía do mevalonato.

 Inhibidores 

 Fármacos 
Os fármacos que inhiben a HMG-CoA redutase, chamados inhibidores da HMG-CoA redutase (ou "estatinas"), utilízanse para baixar o colesterol sérico para así reducir o risco de enfermidades cardiovasculares.

Entre estes fármacos están a rosuvastatina (CRESTOR), lovastatina (Mevacor), atorvastatina (Lipitor), pravastatina (Pravachol), fluvastatina (Lescol), pitavastatina (Livalo), e simvastatina (Zocor). O extracto de arroz de lévedo vermello (un arroz fermentado cultivado cun lévedo vermello), unha das fontes fúnxicas nas que se descubriron as estatinas, contén varias moléculas naturais que rebaixan os niveis de colesterol chamadas monacolinas. A máis activa destas é a monacolina K, ou lovastatina (primeiro vendida como Mevacor, e agora dispoñible como xenérico).

Vytorin é un fármaco que combina o uso de simvastatina e ezetimibe, que retarda a formación de colesterol en todas as células do corpo, e xunto co ezetimibe reduce a absorción intestinal de colesterol, normalmente nun 53%.

 Hormonas 
A HMG-CoA redutase é activa cando a glicosa sanguínea é alta. As funcións básicas da insulina e o glicagón son manter a homeostase da glicosa. Así, ao controlar os niveis de azucre sanguíneos, afecta indirectamente á actividade da HMG-CoA redutase, pero un decrecemento na actividade do encima está causado por unha proteína quinase activada por AMP, que responde a un incremento na concentración de AMP, e tamén á leptina.

 Importancia clínica 
Como a reacción catalizada pola HMG-CoA redutase é o paso limitante da síntese do colesterol, este encima representa a única diana importante para os fármacos actuais para a redución do colesterol en humanos. A importancia médica da HMG-CoA redutase vai alén do seu papel directo na síntese do colesterol, xa que se descubriu que as estatinas poden ofrecer beneficios para a saúde cardiovascular independentemente da redución do colesterol. As estatinas teñen propiedades antiinflamatorias, principalmente como resultado da súa capacidade para limitar a produción de isoprenoides clave que cómpren para unha parte augas abaixo da resposta inflamatoria. Ao bloquear a síntese de isoprenoides, as estatinas mostráronse prometedoras para tratar a esclerose múltiple en modelos de ratos, unha enfermidade inflamatoria autoinmune.

A HMG-CoA redutase é un importante encima no desenvolvemento. A inhibición da súa actividade e a conseguinte falta de isoprenoides pode orixinar defectos na migración de células xerminais  e hemorraxias intracerebrais.

 Regulación 
miniatura|O complexo HMG-CoA redutase-substrato (Azul:Coencima A, vermello:HMG, verde:NADP+)
A regulación da HMG-CoA redutase faise a varios niveis: transcrición, tradución, degradación e fosforilación.

 Transcrición do xene da redutase 
A transcrición do xene da redutase é potenciada pola proteína que se une ao elemento regulador de esterois (SREBP, sterol regulatory element binding protein). Esta proteína únese ao elemento regulador de esterois (SRE, sterol regulatory element), situado no extremo 5' do xene da redutase. Cando a SREBP está inactiva, está unida ás membranas do retículo endoplasmático ou á membrana nuclear xunto con outra proteína chamada proteína activadora da clivaxe de SREBP (SCAP, cleavage-activating protein). Cando os niveis de colesterol diminúen, a SREBP é liberada da membrana por proteólise e migra ao núcleo celular, onde se une ao SRE e a transcrición é potenciada. Se os niveis de colesterol aumentan, a clivaxe proteolítica da SREBP na membrana cesa e as proteínas deste tipo que chegaran ao núcleo son rapidamente degradadas.

 Tradución do ARNm da redutase 
A tradución do ARNm deste encima é inhibida por un derivado do mevalonato, que segundo algúns estudos é o farnesol, aínda que este papel foi discutido.

 Degradación da redutase 
Os niveis crecentes de esterois incrementan a susceptibilidade do encima redutase á degradación asociada co retículo endoplasmático e á proteólise. As hélices 2 a 6 (dun total de 8) do dominio transmembrana da HMG-CoA redutase perciben os niveis altos de colesterol, o que leva á exposición da lisina 248 do encima. Este residuo de lisina pode ser ubiquitinado pola E3 ligase AMFR, o que serve como sinal para a degradación proteolítica.

 Fosforilación da redutase 
A regulación a curto prazo da HMG-CoA redutase faise por inhibición por fosforilación (da serina 872, en humanos). Hai algunhas décadas pensábase que a actividade da HMG-CoA redutase a controlaba unha fervenza de encimas: críase que unha quinase da HMG-CoA redutase inactivaba o encima, e esta quinase á súa vez era activada tamén por fosforilación por unha quinase da quinase da HMG-CoA redutase. Unha excelente revisión da regulación da vía do mevalonato feita polos premio Noble Joseph Goldstein e Michael Brown engadiu máis detalles: a HMG-CoA redutase é fosforilada e inactivada pola proteína quinase activada por AMP, que tamén fosforila e inactiva á acetil-CoA carboxilase, o encima limitante da biosíntese de ácidos graxos. Así, ambas as rutas que utilizan o acetil-CoA para a síntese de lípidos son inactivadas cando a carga de enerxía na célula é baixa, e as concentracións de AMP aumentan. Fixéronse moitas investigacións para identificar as quinases de augas arriba da ruta que fosforilan e activan a proteína quinase activada por AMP.

Recentemente, identificouse a LKB1 como unha probable quinase da AMP quinase, que parece implicar sinalización por calcio/calmodulina. Esta vía probablemente transduce sinais da leptina, adiponectina, e outras moléculas de sinalización.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Oxidorredutase

 Bibliografía 





















 Ligazóns externas 
 Síntese do colesterol  - con interesantes detalles da regulación
  - A estrutura da HMG-CoA redutase en 3D interactiva

Categoría:Oxidorredutases