Antíxeno nuclear de célula proliferante

O antíxeno nuclear de célula proliferante ou PCNA (do inglés Proliferating cell nuclear antigen) é unha abrazadeira do ADN que actúa como factor de procesividade para a ADN polimerase δ nas células eucariotas e é esencial para a replicación do ADN. O PCNA é un homotrímero (formado por tres unidades PCNA) e debe a súa procesividade a que rodear o ADN como un anel ou abrazadeira, onde actúa como un armazón que recruta proteínas implicadas na replicación do ADN, reparación do ADN, remodelación da cromatina e na epixenética.

Co PCNA interaccionan moitas proteínas por medio dos chamados motivo de interacción do PCNA, caixa do péptido que interacciona co PCNA (PIP box)  e motivo que interacciona co PCNA homólogo 2 de AlkB (APIM, AlkB homologue 2 PCNA interacting motif). As proteínas que se unen ao PCNA por medio da caixa PIP están implicadas principalmente na replicación do ADN, mentres que aquelas que se unen ao PCNA por medio do APIM son importantes principalmente no contexto do estrés xenotóxico.

 Función 

En humanos esta proteína está codificada polo xene PCNA do cromosoma 20. A proteína codificada por este xene encóntrase no núcleo e é un cofactor da ADN polimerase delta. A proteína codificada actúa como homotrímero e axuda a incrementar a procesividade da síntese na febra guía durante a replicación do ADN. En resposta aos danos no ADN, esta proteína é ubiquitinada e está implicada na vía de reparación do ADN dependente de RAD6. Atopáronse dúas variantes de transcrición desta proteína codificadas no mesmo xene. Ademais, describíronse pseudoxenes deste xene nos cromosomas 4 e X.

 Expresión no núcleo durante a síntese de ADN 
O PCNA foi identificado orixinalmente como un antíxeno que se expresaba no núcleo celular durante a fase S (de síntese de ADN) do ciclo celular, de aí o seu nome. Parte da proteína foi secuenciada e esa secuencia foi utilizada para despois illar un clon de ADNc. O PCNA axuda a manter a ADN polimerase épsilon (Pol ε) no ADN. O PCNA agárrase  ao ADN grazas á acción do factor de replicación C (RFC), o cal é un membro heteropentamérico da clase AAA+ de ATPases. A expresión de PCNA está baixo o control de complexos que conteñen o factor de transcrición E2F.

 Función na reparación do ADN 
Como a ADN polimerase epsilon está implicada na resíntese das febras de ADN danadas escindidas durante a reparación do ADN, o PCNA é importante tanto para a síntese de ADN coma para a reparación do ADN.

O PCNA intervén tamén na vía de tolerancia aos danos no ADN chamada reparación post-replicación (PRR). Na reparación post-replicación hai dúas subvías: (1) a vía translesión, que é levada a cabo por ADN polimerases especializadas que teñen a capacidade de incorporar bases de ADN danado nos seus sitios activos (a diferenza as polimerase replicativa normal, que queda bloqueada), e dese xeito pode sortear a zona danada, e (2) unha vía proposta chamada de "cambio de molde" (template switch), que se cre está implicada en pasar pola zona danada ao recrutar a maquinaria da recombinación homóloga.

O PCNA ten un papel central na activación destas vías e na elección de que vía será utilizada pola célula. O PCNA é modificado postraducionalmente pola ubiquitina. A monoubiquitina unida á lisina número 164 do PCNA activa a vía de síntese translesión. A extensión desta monoubiquitina por unha cadea de poliubiquitina unida á lisina 63 non canónica no PCNA pénsase que activa a vía de cambio de molde. Ademais, a sumoilación (por pequenas proteínas modificadoras parecidas á ubiquitina chamadas SUMO) da lisina 164 do PCNA (e en menor medida da lisina 127) inhibe a vía de cambio de molde. Este efecto antagónico ocorre porque o PCNA sumoilado recruta unha ADN helicase chamada Srs2, que ten un papel na distorsión dos filamentos da nucleoproteína Rad51, que é fundamental para a iniciación da recombinación homóloga.

 Proteínas que se unen ao PCNA 
Dominio proteico TCP  receptor NKp44  procaspases   ADN polimerases  cargador da abrazadeira  endonuclease flap  ADN ligase  topoisomerase  factor autorizador da replicación (replication licensing factor)  ubiquitina ligases E3  encima conxugador de SUMO E2  helicases, ATPases  encimas de reparación de discordancias (apareamentos de bases non complementarias)  encimas de reparación de excisión de bases  encima de reparación da excisión de nucleótidos  poli ADP ribosa polimerase  chaperona de histona  factor remodelador da cromatina  histona acetiltransferase  histona desacetiltransferase  ADN metiltransferase  factores de cohesión das cromátides irmás  proteína quinases  reguladores do ciclo celular  factores apoptóticos.

Para máis detalles ver .

 Interaccións 

O PCNA presenta interaccións con:

 Anexina A2, 
 CDC25C, 
 CHTF18, 
 Ciclina D1, 
 Ciclina O, 
 Quinase dependente de ciclina 4, 
 Inhibidor da quinase dependente de ciclicna 1C, 
 DNMT1, 
 EP300, 
 Endonuclease específica da estrutura flap 1, 
 GADD45A, 
 GADD45G, 
 HDAC1, 
 HUS1, 
 ING1, 
 KCTD13, 
 KIAA0101, 
 Ku70, 
 Ku80, 
 MCL1, 
 MSH3, 
 MSH6, 
 MUTYH, 
 P21,
 POLD2, 
 POLD3, 
 POLDIP2, 
 POLH, 
 POLL, 
 RFC1, 
 RFC2, 
 RFC3, 
 RFC4, 
 RFC5, 
 Ubiquitina C 
 Helicase dependente de ATP da síndrome de Werner, 
 XRCC1, and
 Proteína de unión á caixa Y 1. 

Entre as proteínas que interaccionan co PCNA por medio de APIM están o homólogo 2 de AlkB humano, TFIIS-L, TFII-I, Rad51B, XPA, ZRANB3, e FBH1.

 Usos 
Poden utilizarse anticorpos contra o PCNA ou o anticorpo monoclonal denominado Ki-67 para clasificar diferentes neoplasmas, por exemplo, o astrocitoma. Poden ser útiles tamén para facer diagnósticos e prognósticos. As imaxes da distribución nuclear do PCNA (por medio de etiquetado de anticorpos) poden utilizarse para distinguir entre as fase S temperá, media ou tardía do ciclo celular. Porén, unha importante limitación deste uso dos anticorpos é que as células necesitan ser fixadas o que pode producir artefactos.

Por outra parte, o estudo da dinámica da replicación e reparación en células vivas pode facerse introducindo fusións traducionais do PCNA. Para obviar a necesidade de transfección e sortear o problema da dificultade que hai para transfectar e a curta vida das células, pode usarse a replicación permeable de células e os marcadores de reparación. Estes péptidos ofrecen a clara vantaxe de que poden utilizarse in situ en tecidos vivos e mesmo poden distinguirse as células en replicación das células en reparación.

O PCNA é unha diana terapéutica potencial na terapia do cancro.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Abrazadeira do ADN
 Transcrición
 Ki-67, marcador celular de proliferación

 Ligazóns externas 




</ref>

 Bibliografía 





















Categoría:Replicación do ADN
Categoría:Reparación do ADN
Categoría:Proteínas