SREBP

As SREBPs ou proteínas de unión ao elemento regulador de esterois (do inglés sterol regulatory element-binding proteins) son factores de transcrición que se unen á secuencia do ADN TCACNCCACAquí, T, A e C significan, respectivamente, timina, adenina e citosina, e N significa calquera nucleótido do elemento regulador de esterois. Os SREBPs de mamíferos están codificados nos xenes SREBF1 e SREBF2, situados nos cromosomas 17 e 22, respectivamente. As SREBPs pertencen á clase de factores de transcrición de cremalleira de leucina de hélice básica-bucle-hélice. Os SREBPs desactivados están unidos ás membranas da envoltura nuclear e do retículo endoplasmático. Nas células con baixos niveis de esterois, as SREBPs son clivadas (cortadas) orixinando un fragmento formado polo dominio N-terminal hidrosoluble, que se traslada ao núcleo. Estes SREBPs activados únense despois a secuencias de ADN de elementos reguladores de esterois, o que ten como resultado a regulación á alza da síntese de encimas implicados na biosíntese de esterois (o principal esterol é o colesterol). Os esterois á súa vez inhiben a clivaxe das SREBPs e, por tanto, deste xeito redúcese a síntese adicional de esterois por medio dun bucle de retroalimentación negativa.

 Isoformas 
Os xenomas de mamíferos teñen dous xenes diferentes SREBP, situados en distintos cromosomas, que son:
 . A expresión de SREBP-1 prodúcese en dúas isoformas, chamadas SREBP-1a e SREBP-1c. Estas isoformas difiren nos seus primeiros exóns debido a que utilizan sitios de comezo da transcrición diferentes para o xene SREBP-1. A SREBP-1c foi tamén identificada en ratas como ADD-1. A SREBP-1c é responsable de regular os xenes necesarios para realizar a lipoxénese de novo.
 . A SREBP-2 regula os xenes do metabolismo do colesterol.

 Función 
As proteínas SREB son necesarias indirectamente para a biosíntese do colesterol e para a captación e biosíntese de ácidos graxos. Estas proteínas funcionan co elemento regulador de esterois asimétrico (StRE). As SREBPs teñen unha estrutura similar ás proteínas de hélice-bucle-hélice (HLH) que se unen á caixa E. Porén, a diferenza das proteínas HLH de unión á caixa E, nelas un residuo de arxinina é substituído por tirosina, o que fai que poidan recoñecer os StREs e, por tanto, regular a biosíntese de membranas.

 Mecanismo de acción 

As células animais manteñen os niveis adecuados de lípidos intracelulares en moi diversas condicións (homeostase lipídica). Por exemplo, cando os niveis de colesterol celular caen por debaixo do nivel necesario, a célula produce máis cantidade dos encimas necesarios para fabricar colesterol. Un paso importante nesta resposta é producir máis transcritos de ARNm que dirixan a síntese destes encimas. Inversamente, cando hai colesterol dabondo na célula, esta deixa de producir eses ARNm e o nivel dos encimas cae. Como resultado, a célula deixa de fabricar máis colesterol cando xa ten dabondo.

Unha característica notable desta maquinaria de retroalimentación reguladora observouse primeiramente na vía da SREBP de proteólise intramembrana regulada (RIP). Despois, a RIP atopouse en case todos os organismos desde bacterias a humanos, nos que regula unha ampla variedade de procesos que van desde o desenvolvemento á neurodexeneración.

Unha característica da vía da SREBP é a liberación proteolítica dun factor de transcrición unido a membranas, que é a propia SREBP (un fragmento cortado da proteína total). A clivaxe proteolítica déixaa libre para moverse do citoplasma ao núcleo. Unha vez no núcleo, a SREBP pode unirse a secuencias de ADN específicas (os elementos reguladores de esterois ou SREs) que se encontran nas rexións de control dos xenes que codifican os encimas necesarios para fabricar lípidos. Esta unión ao ADN orixina o incremento da transcrición dos xenes diana.

A proteína precursora de SREBP de ~120 kDa está ancorada nas membranas do retículo endoplasmático (RE) e da envoltura nuclear por medio de dúas hélices que cruzan a membrana situadas no medio da proteína. A precursora ten unha orientación en forquita na membrana de modo que tanto o dominio de factor de transcrición amino terminal coma o dominio regulador COOH-terminal estean situados cara ao citoplasma. As dúas hélices que se estenden pola membrana están separadas por un bucle de aproximadamente 30 aminoácidos que está situado no lume do RE. Cómpren dúas clivaxes proteolíticas separadas específicas de sitio para que se libere o dominio amino teminal activo transcricionalmente. Estas clivaxes ou cortes lévanas a cabo dúas proteases distintas, chamadas protease do sitio 1 (S1P) e protease do sitio 2 (S2P).

Ademais da S1P e S2P, a liberación regulada da SERBP transcricionalmente activa require a proteína sensora do colesterol chamada proteína activadora da clivaxe da SREBP (SCAP), que forma un complexo coa SREBP, o que permite a interacción entre os seus respectivos dominios carboxilo terminal. A SCAP, á súa vez, pode unirse reversiblemente con outra proteína residente no RE chamada INSIG. En presenza de esterois, que se unen a INSIG e SCAP, ambas as proteínas, INSIG e SCAP, únense unha á outra. INSIG sempre permanece na membrana do RE e así o complexo SREBP-SCAP permanece no RE cando SCAP está unida a INSIG. Cando os niveis de esterois son baixos, INSIG e SCAP xa non están unidas. Entón, SCAP sofre un cambio conformacional que deixa exposta unha porción da proteína ('MELADL') que sinala que debe ser incluída como cargamento en vesículas COPII, que se moven desde o RE ao aparato de Golgi. Nestas vesículas, SCAP, arrastrando con ela a SREBP, é transportada ao Golgi. A regulación da clivaxe de SREBP aproveita unha característica notable das células eucariotas, a compartimentación subcelular definida polas membranas intracelulares, para asegurar que a clivaxe ten lugar só cando é necesario.

Unha vez no aparato de Golgi, o complexo SREBP-SCAP encontra a S1P activa. A S1P cliva a SREBP no sitio 1, cortándoa en dúas metades. Como cada metade aínda ten unha hélice que se estende a través da membrana, ambas as dúas permanecen unidas á membrana. A metade N-terminal nova acabada de formar da SREBP (que é o extremo actuante da molécula) volve a ser clivado no sitio 2, que está situado dentro da súa hélice estendida na membrana. Este traballo realízao S2P, unha metaloprotease pouco común. Isto libera a porción citoplásmica de SREBP, que despois viaxa ao núcleo, onde activa a transcrición dos xenes diana (por exemplo, o xene do receptor de LDL).

 Regulación 

A insulina, os derivados do colesterol, a T3 e outras moléculas endóxenas regulan a expresión de SREBP1c, particularmente en roedores. Os experimentos de deleción en serie e mutación revelaron que tanto os elementos de resposta da SREBP (SRE) coma do LXR (LXRE) están implicados na regulación da transcrición de SREBP-1c mediada pola insulina e os derivados do colesterol. Os agonistas do receptor activado polo proliferador do peroxisoma alfa (PPARα) potencian a actividade do promotor de SREBP-1c por medio dun elemento DR1 situado na posición -453 no promotor humano. Os agonistas do PPARα actúan en cooperación con LXR ou a insulina para inducir a lipoxénese.

Un medio rico en aminoácidos de cadea ramificada estimula a expresión do xene de SREBP-1c por medio da vía mTORC1/S6K1. A fosforilación de S6K1 está incrementada no fígado de ratos db/db obesos (animais modelo para a obesidade e a diabetes tipo II). Ademais, a depleción da S6K1 hepática en ratos db/db que se produce ao utilizar un vector adenovirus que codifica o shRNA S6K1 ten como resultado a regulación á baixa da expresión do xene de SREBP-1c no fígado e tamén un contido reducido de triglicéridos hepáticos e da concentración de triglicéridos séricos.

A activación de mTORC1 non é suficiente para estimular a SREBP-1c hepática en ausencia de sinalización de Akt, o que indica a existencia dunha vía adicional augas abaixo tamén necesaria para esta indución, que se propuxo que está implicada na supresión de INSIG-2a mediada por Akt independente de mTORC1, que é un transcrito específico do fígado que codifica o inhibidor INSIG2 de SREBP-1c.

FGF21 (factor de crecemento de fibroblastos 21) reprime a transcrición de SREBP-1c. A sobreexpresión de FGF21 mellora a regulación á alza de SREBP-1c e da ácido graxo sintase (FAS) nas células HepG2 producida no tratamento con ácidos graxos libres. Ademais, FGF21 podería inhibir os niveis transcricionais de xenes clave envolvidos no procesamento e translocación ao núcleo de SREBP-1c, e a diminución da cantidade de proteínas SREBP-1c maduras. Inesperadamente, a sobreexpresión de SREBP-1c en células HepG2 podería tamén inhibir a transcrición de FGF21 endóxena ao reducir a actividade do promotor de FGF21.

A SREBP-1c regula á alza de maneira específica de tecido a expresión de PGC1alfa no tecido adiposo marrón.

Suxeriuse que o factor Nur77 inhibe LXR e a expresión augas abaixo de SREBP-1c modulando o metabolismo lipídico hepático.

 Historia 

As SREBPs foron estudadas no laboratorio dos premios Nobel Michael Brown e Joseph Goldstein no Southwestern Medical Center da Universidade de Texas en Dallas. As súas primeiras publicacións sobre este asunto apareceron en outubro de 1993.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Ligazóns externas 

 The Brown and Goldstein Lab .
 Síntese do colesterol  - con detalles sobre a regulación
 Protein Data Base (PDB), estrutura de SREBP 1A.

Categoría:Factores de transcrición