Talidomida

A talidomida (de ftalimido-glutarimida,"Thalidomide". Oxford English Dictionary (3rd ed.). Oxford University Press. Setembro de 2005.   actualmente vendida como Immunoprin, Talidex, Talizer, ou Thalomid) é un fármaco inmunomodulador e o prototipo do grupo de fármacos da clase talidomida.

Hoxe, a talidomida véndea a compañía Celgene, principalmente como tratamento para certos cancros (mieloma múltiple) e para complicacións da lepra.

A talidomida foi comercializada inicialmente en 1957 en Alemaña Occidental co nome comercial de Contergan, e foi a compañía farmacéutica alemá Chemie Grünenthal (agora Grünenthal) a que a desenvolveu e vendeu. Primeiramente prescribíase como un sedativo ou hipnótico, e considerábase que curaba a “ansiedade, insomnio, gastrite, e tensión". Despois utilizouse contra as náuseas e para aliviar os mareos matutinos en mulleres preñadas. A talidomida vendeuse sen receita en Alemaña desde o 1 de outubro de 1957. Pouco despois de que se empezase a vender en Alemaña, entre 5.000 e 7.000 nenos naceran con focomelia (malformación das extremidades). Só o 40% destes nenos sobreviviron. En todo o mundo, informouse duns 10.000 casos de meniños nacidos con focomelia debido á talidomida, dos cales só o 50% sobreviviron. Aqueles que estiveron expostos á talidomida cando estaban no ventre materno sufriron defectos nas súas extremidades, xa que estas non se desenvolvían ou quedaban tocas. Outros efectos eran deformidades nos ollos, corazón, tractos alimenticios e urinarios, cegueira e xordeira. Os efectos negativos da talidomida fixeron que se implantasen regulacións e controis máis estruturados e esixentes sobre o desenvolvemento e uso de fármacos. Estes efectos foron debidos a que se empregou a imaxe especular, quiral, que non correspondía.

 Usos médicos actuais 
A talidomida utilízase actualmente para varias condicións como son: eritema nodoso leproso, mieloma múltiple e outros cancros, para algúns síntomas do VIH/SIDA, enfermidade de Crohn, sarcoidose, enfermidade de enxerto contra hóspede, artrite reumatoide e varias condicións da pel que non responden aos tratamentos usuais. Porén, non hai claras evidencias de que a talidomida ou a lenalidomida sexan útiles para producir ou manter a remisión na enfermidade de Crohn.

 Tratamento da lepra 

En 1964, o médico israelita Jacob Sheskin administrou talidomida a un paciente que estaba doente de lepra en condicións críticas. O paciente mostraba eritema nodoso leproso (ENL), unha dolorosa condición da pel, que é unha das complicacións da lepra. Este tratamento, que se intentou a pesar da prohibición do uso da talidomida, tivo resultados favorables: o paciente quedou durmido durante horas e puido erguerse da cama sen axuda ao espertar. Pouco despois fíxose un ensaio clínico que estudaba o uso da talidomida na lepra.

A talidomida foi utilizada por médicos brasileiros como medicamento de elección para o tratamento de eritema nodoso leproso grave desde 1965, e en 1996, informouse de polo menos 33 casos de embriopatía por talidomida en persoas nacidas no Brasil despois de 1965. Desde 1994, a produción, venda e prescrición de talidomida foi estritamente controlada, e requiriuse ás mulleres que utilizasen dúas formas de control da natalidade e que se sometesen a probas de embarazo regulares. Malia isto, continúa habendo casos de embriopatía por talidomida, e no Brasil foron identificados polo menos 100 casos entre 2005 e 2010. Nese período foron distribuídas no Brasil 5,8 millóns de pílulas de talidomida, fundamentalmente entre xente pobre en áreas con pouco acceso ao sistema sanitario, e estes casos déronse malia os controis establecidos.

En 1998 a FDA dos Estados Unidos aprobou o uso deste fármaco para o tratamento do eritema nodoso leproso (ENL). Debido ao potencial da talidomida de causar defectos de nacemento, o fármaco pode distribuírse só baixo condicións estritamente controladas. A FDA esixiu que Celgene Corporation, que planeaba comercializar a talidomida co nome de marca Thalomid, establecese un sistema para a instrución dos pacientes sobre os riscos e modo de uso da talidomida e un programa de supervisión para a prescrición segura.

Máis recentemente, a Organización Mundial da Saúde (OMS) manifestou o seguinte:

"A OMS non recomenda o uso da talidomida na lepra xa que a experiencia mostrou que é virtualmente imposible desenvolver e aplicar un mecanismo de vixilancia infablible para combater o mal uso do fármaco. O fármaco clofazimina é agora un compoñente da terapia multifármaco (MDT), introducida pola OMS en 1981 como o tratamento estándar para a lepra e agora subministrado gratuitamente a todos os pacientes do mundo."

 Tratamento do cancro 
A talidomida foi inicialmente probada en humanos como un axente para o tratamento do mieloma múltiple debido á súa actividade anti-anxioxénica. Os fundamentos iniciais deste traballo establecéronse nunha conferencia clave en 1993 na American Society of Hematology do Dr. Folkman cando presentou a hipótese de que todos os tumores malignos de sangue son dependentes da anxioxénese, baseándose no seu descubrimento de que os niveis de factor de crecemento anxioxénico (FGF) estaban elevados na urina dos pacientes de leucemia. Estudos posteriores feitos no seu laboratorio mostraron a eficacia do uso do inhibidor da anxioxénese TNP-470 en modelos de ratos con leucemia. Adicionalmente, en 1994 Vacca demostrara que o crecemento da anxioxénese multiplicábase por 5 na medula ósea de pacientes de mieloma múltiple. Cando a familia dun paciente que estaba nos últimos estadios de mieloma múltiple solicitou calquera axuda que fose posible ao Dr. Folkman en 1997, el intentou obter TNP-470 como terapia, pero o TNP-470 non podía obterse fóra dos ensaios clínicos que estaban en marcha, e así o Dr. D'Amato suxeriu que nese paciente se utilizase no seu lugar a talidomida. Iniciouse entón un pequeno estudo do uso da talidomida con ese paciente e varios outros feito polo Dr. Bart Barlogie no que se observaron efectos drásticos positivos. Desde entón, moitos estudos mostraron que a talidomida, en combinación con dexametasona, incrementa a supervivencia de pacientes de mieloma múltiple.

Na década de 2000, a combinación de talidomida e dexametasona, a miúdo en combinación tamén con melfalán, converteuse nun dos réximes de tratamento máis comúns para os pacientes con mieloma múltiple acabados de diagnosticar. A talidomida pode tamén causar efectos secundarios, como polineuropatía, fatiga, erupcións na pel, e tromboembolismo venoso (VTE), ou coágulos sanguíneos, o que podería orixinar un accidente cerebrovascular ou infarto de miocardio.

En 2006 a FDA dos Estados Unidos deu unha aprobación acelerada para o uso da talidomida en combinación coa dexametasona para o tratamento de mieloma múltiple acabado de diagnosticar. A aprobación da FDA chegou sete anos despois dos primeiros informes da súa eficacia na literatura médica.

 Efectos adversos 
Efectos adversos por frecuencia:
Moi común (pode afectar a máis de 1 de cada 10 persoas medicadas):
 Somnolencia (~40%)
 Edema (~60%)
 Hipotensión (baixa presión arterial)
 Dores de cabeza
 Hematuria (sangue na urina)
 Artralxia (dor nas articulacións)
 Mialxia (dor muscular)
 Incremento da bilirrubina
 Neutropenia (~30%)
 Leucopenia (~15-40%)
 Linfopenia
 Estrinximento
 Neuropatía periférica (pode ser irreversible e xeralmente orixínase por unha exposición crónica, normalmente de meses, á talidomida.)
 Mareos
 Parestesia
 Disestesia

Común (pode afectar ata 1 persoa de cada 10 medicadas):
 Embolismo pulmonar
 Vómitos
 Boca seca
 Erupción cutánea tóxica
 Pel seca
 Erupcións
 Urticaria (proídos)
 Pirexia (febre)
 Astenia
 Enfermidade pulmonar intersticial
 Insuficiencia cardíaca
 Depresión
 Pneumonía

Pouco común (pode afectar ata a 1 persoa de cada 100 medicadas):
 Dispnea (dificultades respiratorias)
 Tremores

Raro (pode afectar ata 1 persoa de cada 1.000 medicadas):
 Incremento do apetito
 Bradicardia (frecuencia cardíaca baixa)
 Taquicardia (frecuencia cardíaca alta)
 Arritmias cardíacas
 Malestar xeral
 Trombose de veas profundas

Moi raro (pode afectar ata 1 persoa de cada 10.000 medicadas):
 Trombocitopenia
 Anemia
 Hipotiroidismo
 Libido reducida
 Confusión
 Ataques epilépticos
 Hipotensión ortostática
 Eventos tromboembólicos
 Broncoespasmo
 Obstrución intestinal
 Prurito (proído)
 síndrome de Stevens-Johnson
 Necrólise epidérmica tóxica
 Edema facial
 Fotosensibilidade
 Anormalidades na menstruación

 Carcinoxenicidade 
Os estudos feitos en animais non puideron demostrar ningunha carcinoxenicidade mesmo cando as ratas e ratos foron expostos a unha dose 11 veces maior que a dose terapéutica da talidomida. A pesar disto, houbo certa preocupación sobre se podía causar tumores malignos secundarios en pacientes con mieloma múltiple. A FDA manifestou que se está a investigar este asunto.

Algúns ensaios clínicos apoian que o principal tumor maligno secundario que está asociado coa talidomida é a leucemia mieloide aguda. Noutros países, como Canadá ou Reino Unido, as axencias sanitarias tamén avisaron aos profesionais sanitarios sobre os riscos de tumores malignos secundarios debido á exposición á talidomida.

 Efectos teratolóxicos 

Os defectos de nacemento causados pola talidomida tomada por mulleres xestantes poden ir desde malformacións moderadas a formas máis graves. Os posibles defectos de nacemento inclúen a focomelia (membros pouco desenvolvidos), dismelia (anormalidades nos membros), amelia (falta de membros), hipoplasticidade dos ósos, e outros defectos conxénitos que afectan aos oídos, corazón, ou outros órganos internos. Franks et al. estudaron como afectaba o fármaco aos neonatos, a gravidade das deformidades, e outros efectos no período dos primeiros anos en que se empezou a utilizar o fármaco. Despois, Webb en 1963 volveu a revisar o historial de casos do fármaco e as diferentes formas de defectos de nacemento que causara. “A forma máis común de defectos de nacemento debidos á talidomida é o acurtamento das extremidades, na que os brazos son as máis frecuentemente afectadas. Esta síndrome é a presenza de deformidades nos ósos longos co resultado do acurtamento dos membros e outras anormalidades.”Webb JF (novembro de 1963). "Canadian Thalidomide Experience". Can Med Assoc J 89: 987–92. PMC 1921912. PMID 14076167.

 Contraindicacións 
Entre as contraindicacións están:
 Hipersensibilidades á talidomida coñecidas
 Embarazo ou lactación materna
 Idade do paciente < 12 anos
 Pacientes que non poden ou non queren levar a cabo as medidas contraceptivas necesarias.

 Interaccións 

Non se espera que haxa interaccións farmacocinéticas entre a talidomida e outras medicinas debido aos seus efectos neutros sobre a p-glicoproteína e os citocromos P450. Pode interaccionar con sedativos debido á súa propia acción sedativa. pode interaccionar con axentes bradicárdicos debido aos seus efectos indutores da bradicardia. O risco de neuropatía periférica pode incrementarse polo tratamento simultáneo con outros axentes que se sabe que causan neuropatía periférica. O risco de tromboembolismos venosos coa talidomida parece incrementarse cando os pacientes son tratados con contraceptivos orais ou outros axentes citotóxicos (incluíndo a doxorrubicina e o melfalán) concorrentemente. A talidomida pode interferir cos efectos contraceptivos de varios contraceptivos e, por tanto, advírtese que as mulleres en idade reprodutiva usen polo menos dous medios contraceptivos diferentes para asegurarse de que non se concibirá ningún neno mentres a nai se está medicando con talidomida.

 Sobredose 
Informouse ata agora de dezaoito casos de sobredose con doses de ata 14,4 g sen que se informase de falecementos. Non existe ningún antídoto específico para as sobredoses e o tratamento é puramente de mantemento.

 Mecanismo de acción 
O mecanismo exacto de acción da talidomida non se coñece, pero posibles mecanismos son os seus efectos anti-anxioxénicos e indutores de estrés oxidativo. tamén inhibe a produción de TNF-α, IL-6, IL-10 e IL-12, modula a produción de IFN-γ e potencia a produción de IL-2, IL-4 e IL-5 polas células inmunitarias. Incrementa o reconto de linfocitos, coestimula as células T e modula a citotoxicidade das células asasinas naturais. Ademais, inhibe a actividade de NF-κB e de COX-2.

En 1990, un grupo de investigadores brasileiros decatouse de que os niveis de TNF alfa se elevaban en estados reaccionais da lepra e observaron que os niveis de TNF diminuían nalgúns pacientes co tratamento con talidomida, o que potencialmente explicaría a eficacia da talidomida no tratamento da eritema nodoso leproso (ENL).

O mecanismo da acción teratoxénica da talidomida foi moi investigado e publicáronse uns 2000 artigos científicos e propuxéronse 15 ou 16 mecanismos plausibles. A anxioxénese é crítica durante o desenvolvemento das extremidades do feto. A talidomida pode inhibir directamente a anxioxénese inducida por bFGF ou VEGF in vivo. Os análogos teratoxénicos inhiben a anxioxénese mentres que os análogos non teratoxénicos non a inhiben. En 2009, as investigacións feitas por outros grupos confirmaron "concluíntemente que a perda dos vasos sanguíneos de nova formación é a principal causa da teratoxénese da talidomida, e as extremidades en desenvolvemento son especialmente susceptibles debido á súa relativamente inmadura e altamente anxioxénica rede de vasos sanguíneos". Así, a teoría aceptada é que a inhibición da anxioxénese é o mecanismo de teratoxenicidade como propuxera orixinalmente D'Amato en 1994.

miniatura|dereita|Os dous enantiómeros da talidomida:esquerda: (S)-talidomida,dereita: (R)-talidomida.
A talidomida é racémica; os seus dous enantiómeros poden racemizarse debido ao hidróxeno ácido no centro quiral, que é o carbono do anel de glutarimida unido ao substituínte ftalimida. O proceso de racemización pode ocorrer in vivo de modo que calquera plan de administración dun só enantiómero purificado para evitar os efectos teratoxénicos será probablemente inútil.

 Inactivación da proteína cereblon 

Cereblon é unha proteína que é importante na formación das extremidades e para a capacidade proliferativa das células do mieloma, que queda inactivada cando a talidomida se une a ela. Isto foi confirmado en estudos que reducían a produción de cereblon en polos en desenvolvemento e embrións de peixe cebra usando técnicas xenéticas. Estes embrións tiñan defectos similares aos causados pola talidomida.

Porén, o descubrimento de que a inhibición de cereblon é responsable da actividade teratoxénica da talidomida no polo e no peixe cebra foi posta en dúbida debido aos informes recentes de que a pomalidomida, un análogo da talidomida máis poderoso, non causa efectos teratoxénicos neses mesmos sistemas modelo malia ser un inhibidor máis potente de cereblon que a talidomida.

 Farmacocinética 
+ Parámetros farmacocinéticos da talidomida Cmax  Tmax  Vida media  Biodispoñibilidade  Unión a proteínas plasmáticas  Volume dedistribución  Eliminación (aclaramento) na urina  Excreción 1,2 mg/L(dose de 200 mg/día durante 21 días)  3–6 horas  5–7,5 horas (dependendo da dose)  90%  55 e 66% (para os enantiómeros R e o S, respectivamente)  122 L  1,15 mL/min  Urina (91,9%), feces
O seu metabolismo é hepático (en pequena medida vía 5-hidroxilación mediada por CYP2C19, e principalmente vía hidrólise non encimática nos catro sitios amida).

 Análogos da talidomida 
A exploración das actividades antianxioxénicas e inmunomoduladoras da talidomida levou ao estudo e creación de análogos da talidomida. Celgene patrocinou numerosos ensaios clínicos con análogos da talidomida, como a lenalidomida, que son substancialmente máis potentes e teñen menos efectos secundarios, excepto que presentan unha maior mielosupresión. En 2005, Celgene obtivo a aprobación da FDA para a lenalidomida (Revlimid) como primeiro derivado útil comercialmente. Revlimid está dispoñible só en centros con distribución restrinxida para evitar o seu uso durante o embarazo. Estanse a realizar máis estudos para atopar compostos máis seguros con cualidades útiles.

Outro análogo máis potente é a pomalidomida, que en 2013 foi aprobada pola FDA. Estes análogos da talidomida poden utilizarse para tratar diferentes doenzas, ou usarse nun réxime de tratamento para combater dúas condicións. A pomalidomida é comercializada por Celgene e é un activo antianxioxénico que tamén actúa como inmunomodulador. A pomalidomida está aprobada para o tratamento do mieloma múltiple recidivante e refractario. Recibiu unha aprobación similar da Comisión Europea en 2013, e pretende comercializarse en Europa co nome Imnovid.

 Usos aprobados 
+ Indicacións para a talidomida na Unión Europea e os Estados Unidos Indicación aprobada  EUA (FDA) (ano)  Unión Europea(EMA)(ano)  Apoio na literatura/Notas Enfermidade de Crohn  Fármaco orfo   Non  Nenos e adolescentes (nun pequeno ensaio aleatorizado) e adultos (en ensaios clínicos abertos). Eritema nodoso leproso (ENL)  Si (1998)   Non  Algún apoio na literatura científica, incluíndo polo menos dous ensaios controlados con placebo aleatorizados. Enfermidade de enxerto contra hóspede (GVHD)  Orfo  Non  Apoio na literatura limitado.  Transplante de células nai hematopoéticas  Orfo    Non   Síndrome de debilitamento asociado ao VIH  Orfo    Non   Sarcoma de Kaposi (KS)  Orfo    Non  Cancro de tecidos brandos raro que se dá principalmente en persoas inmunocomprometidas. Causado polo herpervirus asociado a sarcoma de Kaposi (KSHV). Un estudo en fase II confirmou a súa eficacia. Mieloma múltiple  Si (2006)   Si (2008)  Numerosos ensaios clínicos confirmaron a súa eficacia, principalmente cando se usa en combinación con outras medicacións.  Infección micobacteriana  Orfo   Non  Infeccións micobacterianas como a lepra, tuberculose e infeccións polo complexo Mycobacterium avium.  Síndrome mielodisplástico  Orfo   Non   Tumores malignos de cerebro primarios  Orfo   Non   Úlceras aftosas recorrentes  Orfo    Non 

 Historia 

A talidomida foi desenvolvida pola compañía farmacéutica alemá Chemie Grünenthal (agora Grünenthal GmbH). Despois de obter unha patente de vinte anos en abril de 1954, Chemie Grünenthal empezou a realizar ensaios clínicos e xa en novembro de 1956 empezou a comercializar a talidomida para o tratamento de infeccións respiratorias co nome de marca Grippex, que era unha combinación de fármacos que contiña talidomida, quinina, vitamina C, fenactina e ácido acetilsalicílico.

Os investigadores de Chemie Grünenthal tamén atoparon que a talidomida era un antiemético especialmente efectivo, que inhibía o efecto dos mareos matutinos das embarazadas. Por tanto, en outubro de 1957, a compañía lanzou a talidomida ao mercado e empezou a comercializala agresivamente baixo o nome comercial de Contergan®. Foi proclamada "medicina marabilla" para o insomnio, tose, arrefriados e dor de cabeza.

Durante este período, o uso de medicamentos durante o embarazo non estaba estritamente controlado, e non se comprobou exhaustivamente se o fármaco podía producir danos potenciais para o feto. Miles de mulleres preñadas tomaron este fármaco para aliviar os seus síntomas. No momento do desenvolvemento do fármaco, os científicos non crían que os fármacos que tomaban as mulleres embarazadas puidesen atravesar a barreira placentaria (que separa as circulacións sanguíneas materna e fetal) e que puidesen danar ao feto en desenvolvemento, a pesar de que o efecto do alcohol sobre o desenvolvemento do feto xa estaba documentado en estudos de casos de nais alcohólicas desde polo menos 1957.Ver Rouquette (1957) citado por  Axiña apareceron informes de descubrimentos de anormalidades en nenos nacidos naquela época, que foron rastrexados ata relacionalos co uso da talidomida. A finais de 1959, detectouse que se orixinaba neurite periférica en pacientes que tomaran o fármaco durante un período de tempo, e só despois disto a talidomida deixou de ser vendida sen receita.

Por tanto, aínda que inicialmente se consideraba segura, o fármaco era responsable de deformidades teratoxénicas en nenos nacidos de nais que usaron a talidomida durante o embarazo, antes do terceiro trimestre. En novembro de 1961, a talidomida foi retirada do mercado. Os expertos estiman que a talidomida causou a morte de aproximadamente 2.000 nenos e graves defectos de nacemento a máis de 10.000 nenos, aproximadamente 5.000 deles en Alemaña Occidental. As autoridades reguladoras de Alemaña Oriental non aprobaron a talidomida. Unha razón para os efectos secundarios do fármaco non fosen observados inicialmente e da subseguinte aprobación en Alemaña Occidental foi que daquela os fármacos non tiñan que ser probados para os seus posibles efectos teratoxénicos. Fora probada só en roedores, como era o normal naquel tempo.VFA: teratogenic effects 6. Xullo de 2011.

A talidomida converteuse nun dos fármacos de prescrición de máis éxito na historia da medicina e a publicidade salientaba as súas grandes cualidades. Por exemplo, no Reino Unido vendeuse co nome Distaval® como remedio para os mareos matutinos de embarazadas e anunciábase dicindo "Distaval pode administrarse con completa seguridade a mulleres embarazadas e nais lactantes sen efectos adversos para a nai ou o neno... A extraordinariamente segura Distaval foi prescrita durante case tres anos neste país" ("Distaval can be given with complete safety to pregnant women and nursing mothers without adverse effect on mother or child...Outstandingly safe Distaval has been prescribed for nearly three years in this country.") Por todo o mundo, moitas compañías farmacéuticas empezaron a producir e vender a talidomida con licenza de Chemie Grünenthal. A mediados da década de 1950, 14 compañías farmacéuticas comercializaban a talidomida en 46 países con decenas de nomes comerciais.

En España vendeuse a talidomia desde finais da década de 1950 deica principios da de 1960. O fármaco non se retirou "oficialmente" de forma efectiva ata 1963 (na maior parte do mundo en 1961). Vendéronse en España 10 fármacos que contiñan talidomida, que foron: Imidan, Varial, Gluto Naftil, Softenon, Noctosediv, Entero-Sediv, Entero-Sediv suspensio, Insonid 25, Insonid 100 e Insonid 50. O número de afectados non se sabe con exactitude, pero na páxina web da Asociación de afectados (AVITE) dan a cifra de arredor de 3.000, pero só uns 300 seguían vivos en 2015.AVITE. Asociación de Víctimas de la Talidomida en España y otras Incapacidades AVITE A compañía Grünenthal foi condenada en España a pagar unha indemnización ás vítimas en 2013, pero esta sentenza foi revogada en 2014 porque os feitos estaban prescritos.El País. La Audiencia anula la indemnización a los afectados por la talidomida

miniatura|1962: A farmacéutica da FDA Frances Oldham Kelsey recibe do presidente John F. Kennedt un premio polos seus servizos distinguidos ao bloquear a aprobación da talidomida nos Estados Unidos.
Non en todos os países foi igual. Nos Estados Unidos a FDA rexeitou aprobar a comercialización e distribución da talidomida. Porén, o fármaco foi distribuído en grandes cantidades para realizar probas científicas, unha vez que a compañía Richardson-Merrell (que chegara a un acordo en 1958 coa alemá Chemie Grünenthal) solicitara a súa aprobación en 1960. A funcionaria encargada de levar o asunto na FDA foi Frances Oldham Kelsey, que solicitou á compañía facer máis probas antes da súa aprobación. A compañía negouse e presentou seis veces máis a solicitude, a cal foi sempre rexeitada. Aínda así, un total de 17 nenos naceron en USA con malformacións debidas á talidomida en usos experimentais.Informe na páxina web de FDA norteamericana. Finalmente Kelsey recibiu en 1962 de mans de John F. Kennedy o Premio Presidencial por Servizos Distinguidos de Funcionarios Federais pola súa correcta denegación dos permisos para talidomida a pesar das presións exercidas pola compañía Richardson-Merrell. En 2010, a FDA creou o premio Kelsey, que se outorga cada ano a un funcionario distinguido da axencia.

 Crise das deformidades no nacemento 
miniatura|Pernas dun meniño nacido dunha nai que tomara talidomida durante o embarazo.
A finais da década de 1950 e inicios da de 1960 máis de 10.000 nenos en 46 países naceron con deformidades como a focomelia como consecuencia do uso da talidomida. En realidade, non se sabe exactamente o número de vítimas en todo o mundo, aínda que as estimacións van de 10.000 a 20.000. A pesar dos seus efectos secundarios, a talidomida vendeuse en farmacias en países como Canadá ata 1962, e en España non se retirou oficialmente ata 1963 Moitos destes nenos con deformidades morrían ao pouco tempo de nacer. Por exemplo, no Reino Unido o fármaco obtivo licenza en 1958 e foi retirado en 1961. Dos aproximadamente 2.000 nenos británicos nacidos con defectos arredor da metade morreu aos poucos meses de nacer e 466 sobreviviran ata polo menos o ano 2010.

O obstetra australiano William McBride e o pediatra alemán Widukind Lenz sospeitaban que había unha conexión entre estes defectos de nacemento e a talidomida, unha teoría que Lenz conseguiu probar en 1961. McBride recibiu máis tarde diversos galardóns, como a medalla e premio do Institut de la Vie de París.

En Alemaña Oriental, o xefe da comisión de control de farmacia central Friedrich Jung, sospeitaba que a talidomida tiña un efecto antivitamínico como derivado do ácido glutámico e a talidomida non foi aprobada alí. Mentres tanto, en Alemaña Occidental, pasou certo tempo antes de que o incremento de dismelia producido a finais da década de 1950 fose asociado coa talidomida. En 1958 Karl Beck, un antigo pediatra de Bayreuth escribiu un artigo nun xornal local denunciando unha relación entre as probas de armas nucleares e os casos de dismelia en nenos. Baseándose nisto, o xefe do grupo parlamentario do FDP Erich Mende solicitou que o goberno federal fixese unha declaración oficial. Por razóns estatísticas, as principais series de datos utilizadas para investigar os caos de dismelia empezaban por casualidade ao mesmo tempo que a data de aprobación da talidomida, e non había datos anteriores. Despois de que durante o período nazi coa Lei de Prevención de Descendencia con Enfermidades Hereditarias se utilizasen os datos estatísticos obrigatorios para cometer crimes contra a poboación, en Alemaña Occidental había unha gran reticencia a monitorizar estatisticamente de forma estrita os trastornos conxénitos.Die Contergankatastrophe: Eine Bilanz Nach 40 Jahren, Ludwig Zichner, Michael A. Rauschmann, Klaus-Dieter Thomann, Gabler Wissenschaftsverlage, 2005 – 190 Seiten En consecuencia, o informe parlamentario rexeitou calquera relación entre a radioactividade e o incremento anormal de dismelia. Ademais o proxecto de investigación DFG iniciado despois da solicitude de Mende non foi de utilidade. O proxecto foi liderado polo patólogo Franz Büchner que dirixiu o proxecto a propagar a súa teoría teratolóxica. Büchner coidaba que a falta dunha nutrición saudable e o comportamento das nais era máis importante que as causas xenéticas. Ademais, tardouse bastante en Alemaña en crear a figura do Cirurxián Xeral, xa que o Ministerio Federal de Sanidade non se creou ata 1962, varios meses despois de que a venda da talidomida fose prohibida.

Varios países puxeron restricións a este fármaco ou nunca o aprobaron. O membro da conferencia de admisión farmacéutica de Austria Ingeborg Eichler, obrigou a que a talidomida (co nome comercial Softenon) fose vendida só con prescrición médica, e o resultado foi que houbo un número de afectados relativamente baixo en Austria e Suíza.

 Consecuencias legais 
En 1968, iniciouse en Alemaña un gran proceso criminal no que se acusaba a varios empregados da compañía Grünenthal de homicidio por imprudencia e lesións.

Pero unha vez que Grünenthal chegou a un acordo coas vítimas en abril de 1970, o proceso finalizou en decembro de 1970 cunha sentenza de non culpabilidade. Como parte do acordo, Grünenthal pagou 100 millóns de marcos a unha fundación especialmente creada; despois, o goberno alemán engadiu outros 320 millóns. A fundación pagou ás vítimas unha suma entre 2.500 e 25.000 marcos (dependendo da gravidade da incapacidade) e ademais un pago mensual entre 100 e 450 marcos. Este pago mensual foi desde entón elevado substancialmente e agora é pagado enteiramente polo goberno (xa que a fundación quedou sen cartos). Grünenthal pagou outros 50 millóns de euros á fundación en 2008.
miniatura|Niko von Glasow, cineasta alemán afectado pola talidomida, que fixo en 2008 un documental chamado "Ninguén é Perfecto", baseado nas vidas de 12 persoas afectadas pola talidomida.
En Reino Unido, en 1968, despois dunha longa campaña iniciada polo The Sunday Times, as vítimas chegaron a un acordo de compensación coa compñaía Distillers Company (agora parte de Diageo), que distribuíra o fármaco en ReinoUnido. Esta compensación é distribuída polo Thalidomide Trust e foi substancialmente incrementada por Diageo en 2005. O goberno deulle aos sobreviventes unha bolsa de 20 millóns de libras en 2009, que é distribuída polo Thalidomide Trust.

O 31 de agosto de 2012, o executivo xefe de Grünenthal Harald F. Stock, que foi executivo xefe de Grünenthal GmbH desde xaneiro de 2009 a maio de 2013 e foi membro do comité executivo da compañía ata maio de 2013, pediu desculpas por primeira vez pola produción do fármaco e permanecer en silencio sobre as malformacións conxénitas. Nunha cerimonia, Stock destapou unha estatua dun neno eivado que simbolizaba a todos os que foroan prexudicados pola talidomida e desculpouse por non ter tratado de contactar coas vítimas durante 50 anos. No momento desta petición de desculpas aínda había entre 5.000 e 6.000 afectados vivos. Porén, os avogados das vítimas consideraron que a desculpa era "insultante" e que era "demasiado pouco e demasiado tarde", e criticaron á compañía por non compensar ás vítimas. Tamén criticaron á compañía pola súa afirmación de que ninguén podía saber daquela os danos que podía causar este medicamento, argumentando que naquela época xa había moitos datos alarmantes de aviso.

En España o Real Decreto 1006/2010 regulaba a concesión de axudas no ano 2010 aos afectados pola talidomida en España entre 1960 e 1965.BOE númeo 190 do 6 de agosto de 2010. Real Decreto 1006/2010, de 5 de agosto, por el que se regula el procedimiento de concesión de ayudas a las personas afectadas por la talidomida en España durante el período 1960-1965. A moitos afectados foille moi difícil probar que tomaran a talidomida despois de pasado tanto tempo. Os afectados iniciaron ademais accións legais contra a compañía alemá e como resultado obtiveron inicialmente unha sentenza favorable en 2013, na que se condenaba á compañía a pagar aos afectados unha indemnización de 20.000 euros por cada punto porcentual de minusvalía, pero só se beneficiaban 24 afectados (os que foran recoñecidos no Real Decreto de 2010) sempre que non estivesen recibindo axudas da Fundación Contergan creada pola compañía.El Mundo. Las víctimas de la talidomida, contentas con la sentencia. Porén, a compañía recorreu e en 2014 a sentenza foi revogada porque os feitos estaban prescritos.El Mundo. La Audiencia Provincial de Madrid anula la indemnización a los afectados por la talidomida.  Os afectados recorreron ao tribunal supremo que fixou a data do 23 de setembro de 2015 para ditar sentenza. Os afectados tamén levaron a cabo iniciativas perante o Parlamento Europeo. O 5 de maio de 2015 o presidente do Parlamento Europeo, Martin Schulz, recibiu ao presidente de AVITE, que solicitou que os afectados españois teñan a mesma indemnización que os alemáns.La Opinión. A Coruña. El Parlamento Europeo apoya a las víctimas españolas de la talidomida.  O 27 de maio de 2015 todos os grupos do Parlamento Europeo mostraron o seu apoio aos afectados pola talidomida en Europa e reclamaron a Alemaña que os reciba nas súas embaixadas e lles ofreza reparacións.El Confidencial. Eurodiputados piden a Alemania que reciba a afectados de talidomida. 

 Cambios na regulación dos fármacos 
O desastre promoveu en moitos países a introdución de regras máis estritas para as probar os fármacos e outorgarlles licenza, como a Directiva 65/65/EEC1 da Unión Europea ou a Emenda Kefauver Harris nos Estados Unidos, e as novas regulacións da FDA, que esixían aos solicitantes de licenzas probar a eficacia e a ausencia de efectos secundarios dos fármacos, e mesmo a FDA iniciou estudos para reclasificar os fármacos que xa estaban no mercado.

 Investigacións 
Os usos experimentais da talidomida son:
 Síndrome de debilitamento da SIDA, diarrea asociada e sarcoma de Kaposi.
 Carcinoma de célula renal (RCC)
 Glioblastoma multiforme
 Cancro de próstata
 Melanoma
 Cancro colorrectal
 Enfermidade de Crohn 
 Artrite reumatoide
 Síndrome de Behcet
 Cancro de mama
 Cancro de pescozo e cabeza
 Cancro de ovario
 Insuficiencia cardíaca crónica
 Enfermidade de enxerto contra hóspede.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Bibliografía 



 Outros artigos 
 Fármaco inmunomodulatorio
 Fármaco de último recurso
 Crise sanitaria
 Dietilstilbestrol

 Ligazóns externas 

 Thalidomide — Lista anotada de ligazóns (con páxinas en inglés e alemán)
 WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 2, 2003 – Ver páxina 11, artigo editorial 
 Páxina web de Celgene sobre Thalomid 
 The Return of Thalidomide BBC, 31/1/2005 
 The Thalidomide Trust .
 Páxina web de The International Contergan Thalidomide Alliance .
 "The Big Pitch: How would you conduct a campaign for the new Thalidomide Drugs?", forum de profesionais da mercadotecnia farmacéutica e médica comentando como deberían enfocar as controversias sobre a talidomida.
 "The 50-year global cover-up" 26/7/2012 .

Categoría:Teratóxenos
Categoría:Lepra