Doxorrubicina

A doxorrubicina (DCI) ou hidroxildaunorrubicina (nome comercial adriamicina) é un fármaco amplamente utilizado na quimioterapia do cancro. É un antibiótico da familia das antraciclinas, cunha estrutura moi similar á da daunomicina (ou daunorrubicina), e, igual que esta é un axente intercalante do ADN. Úsase habitualmente no tratamento de moitas formas de cancro.

O fármaco adminístrase por medio de inxección. Comercialízase coas marcas Adriamicina PFS, Adriamicina RDF, ou Rubex."Doxorubicin (Systemic)." Mayo Clinic. Last updated on: 15 de xuño de 1999. Ademais, Doxil é unha forma de administración de doxorrubicina encapsulada en liposomas creada polos Laboratorios Ben Venue de Johnson & Johnson (Myocet é unha forma do anterior non PEGilada, é dicir, non unida a polietilenglicol ou PEG). Os principais beneficios desta forma de administración consisten nunha redución da cardiotoxicidade. É un material fotosensible e ás veces recóbrese cun envoltorio de aluminio para evitar que lle afecte a luz.

 Historia 
O descubrimento da doxorrubicina foi precedido do da daunorrubicina. A súa historia remóntase á década de 1950, cando unha compañía de investigación italiana, Farmitalia Research Laboratories, comezou unha liña de investigación que tiña o obxectivo de atopar compostos anticancerosos en microbios do solo. Illouse unha mostra de solo dos arredores de Castel del Monte, unha fortaleza italiana do século XIII. Neses traballos illouse unha nova cepa de Streptomyces peuceticus que producía un pigmento de cor vermella brillante. Tratábase dun antibiótico que mostraba unha boa actividade contra tumores murinos. Como un grupo de investigadores franceses descubriu o mesmo composto aproximadamente á vez, ambos os equipos acordaron chamar ao composto daunorrubicina, combinando o nome Daunos, unha tribo prerromana que habitaba na área onde o composto fora illado, coa palabra francesa para rubí, rubis, en alusión á cor.Weiss, Raymond B. "The Anthracyclines: Will We Ever Find a Better Doxorubicin?" Seminars in Oncology. Vol. 19, No. 6. December 1992. pp. 670–686. PMID 1462166. Os ensaios clínicos comezaron na década de 1960, encontrándose que o fármaco trataba con éxito a leucemia aguda e algúns linfomas. Porén, en 1967 observouse que a daunorrubicina podería producir efectos cardiotóxicos letais.Tan, C.; Tasaka, H.; Kou-Ping, Y.; et al. Daunomycin, An Antitumor Antibiotic, In the Treatment of Neoplastic Disease. Clinical Evaluation with Special Reference to Childhood Leukemia. 1967, Cancer, 20, 333 – 353. PMID 4290058.

Os investigadores de Farmitalia axiña descubriron que se podían efectuar cambios na actividade biolóxica mediante pequenos cambios na estrutura do composto. Fíxose mutar unha cepa de Streptomyces utilizando N-nitroso-N-metiluretano e esta nova cepa produciu un antibiótico novo, tamén de cor vermella. Chamóuselle a este novo composto adriamicina polo Mar Adriático, e posteriormente se lle cambiou o nome a doxorrubicina conforme ao establecido na convención de nomes.Arcamone, F.; Cassinelli, G.; Fantini, G.; et al. Adriamycin, 14-hydroxydaunomycin, A New Antitumor Antibiotic from S. peucetius var. caesius. 1969, Biotechnol. Bioeng., 11, 1101 – 1110. PMID 5365804. A doxorrubicina mostrou unha mellor actividade que a daunorrubicina contra tumores murinos, en especial tumores sólidos, pero aínda mostraba cardiotoxicidade.Di Marco, A.; Gaetani, M.; Scarpinato, B. Adriamycin (NSC-123,127): A New Antibiotic with Antitumor Activity. 1969, Cancer Chemotherapy Reports, 53, 33 – 37. PMID 5772652.

A doxorrubicina e a daunorrubicina poden considerarse os compostos prototípicos das antraciclinas. As posteriores investigacións deron lugar a outros antibióticos da familia das antraciclinas e actualmente estímase que existen uns 2000 análogos da doxorrubicina. En 1991 avaliáranse 553 deles nun programa de rastrexo do National Cancer Institute (NCI).

 Biosíntese 
A doxorrubicina é unha versión 14-hidroxilada da daunorrubicina, o seu precursor inmediato na ruta de biosíntese. A daunorrubicina é máis abondosa como produto natural, xa que a producen varias cepas silvestres de Streptomyces. En contraste con isto, só se encontrou incicialmente unha cepa non silvestre que produza doxorrubicina, Streptomyces peuceticus subespecie caesius ATCC 27952. Esta cepa foi creada por Arcamone e col. en 1969 mediante mutación dunha cepa produtora de daunorrubicina, aínda que non de doxorrubicina, polo menos en cantidades detectables. Posteriormente, o grupo de Hutchingson mostrou que en condicións ambientais especiais, ou realizando modificacións xenéticas, outras cepas de Streptomyces podían producir doxorrubicina. Este grupo tamén clonou moitos dos xenes necesarios para a produción de doxorrubicina, aínda que non todos eles foron completamente caracterizados. En 1996, o grupo de Strohl descubriu, illou e caracterizou o xene dox A, que codifica o encima que converte a daunorrubicina en doxorrubicina. En 1999, produciron unha Dox A recombinante, unha citocromo P450 oxidase, e encontraron que catalizaba múltiples pasos na biosíntese de doxorrubicina (DXR), incluíndo pasos que levan á daunorrubicina. Isto era significativo porque deixaba claro que todas as cepas produtoras de daunorrubicina tiñan os xenes necesarios para producir doxorrubicina, que é con diferenza a que ten máis importancia terapéutica das dúas. O grupo de Hutchinson continuou desenvolvendo métodos para mellorar o rendemento da produción de doxorrubicina para o proceso de fermentación industrial que se usa na súa produción comercial, non só introducindo plásmidos que codifican a doxorrubicina, senón tamén introducindo mutacións para desactivar encimas que que detraen precursores do produto para orixinar outros menos útiles, como por exemplo os glicósidos do tipo baumicina. Algúns mutantes triplos que tamén sobreexpresan Dox A tiñan a capacidade de dobraren a produción de doxorrubicina. Isto ten un interese que transcende o académico, xa que inicialmente a produción tiña un custo de 1,37 millóns de dólares por kg, e en 1999 a produción era de 225 kg ao ano. Outras técnicas de produción máis eficaces reduciron o prezo a 1,1 millóns de dólares por kg para a formulación non liposómica. Aínda que a doxorrubicina pode producirse semisinteticamente a partir da daunorrubicina, o proceso implica bromuración electrofílica, múltiples pasos, e o rendemento é pobre. Como a daunorrubicina se produce mediante fermentación, sería ideal que as bacterias puideran completar a síntese de doxorrubicina de forma máis eficaz. 
miniatura|Diagrama que mostra dúas moléculas de doxorrubicina intercalándose no ADN. De  .

 Mecanismo de acción 
O mecanismo de acción da doxorrubicina é complexo e aínda non está plenamente esclarecido, aínda que se pensa que actúa mediante intercalación no ADN.Fornari, F.A.; Randolph, J.K.; Yalowich, J.C.; Ritke, M.K.; Gewirtz, D.A. Interference by Doxorubicin with DNA Unwinding in MCF-7 Breast Tumor Cells. 1994, Molecular Pharmacology, 45, 649 – 656. PMID 8183243. Ao intercalarse inhibe a biosíntese de ácidos nucleicos, porque dificulta o avance do encima topoisomerase II, que desenrola o ADN na transcriciónMomparler, R.L.; Karon, M.; Siegel, S.E.; Avila, F. Effect of Adriamycin on DNA, RNA and Protein Synthesis in Cell-Free Systems and Intact Cells. 1976, Cancer Research, 36, 2891 – 2895. PMID 1277199. Texto completo A doxorrubicina estabiliza este complexo topoisomerase II despois de que se abra a cadea de ADN, evitando que se libere a dobre hélice e deténdo así o proceso de replicación.

A porción cromófora aromática planar da molécula intercálase entre dous pares de bases consecutivos do ADN, mentres que o azucre daunosamina se sitúa no suco menor, interaccionando cos pares de bases situados a ambos os lados do lugar onde se intercala, tal e como puxo de manifesto a estrutura cristalina.Frederick, C.A.; Williams, L.D.; Ughetto, G.; van der Marel, G.A.; van Boom, J.H.; Rich, A.; Wang, A.H. Structural Comparison of Anticancer Drug-DNA Complexes: Adriamycin and Daunomycin. 1990, Biochemistry, 29, 2538 – 2549. PMID 2334681. Crystal structure is available for download as a PDB file.Pigram, W.J.; Fuller, W.; Hamilton, L.D. Stereochemistry of Intercalation: Interaction of Daunomycin with DNA. 1972, Nature New Biology, 235, 17 – 19. PMID 4502404.

 Uso clínico 
miniatura|A doxorrubicina utilízase no tratamento de diversos tipos de cancro. Na imaxe, a doxorrubicina (de cor vermella característica) preparada para a súa administración intravenosa.
A doxorrubicina utilízase habitualmente no tratamento dalgunhas leucemias e no linfoma de Hodgkin, e nos cancros de vexiga, de mama, estómago, pulmón, ovarios, tiroide, sarcoma de tecido brando, mieloma múltiple e outros. Algúns réximes de quimioterapia nos que podemos atopala son:
 CA (ciclofosfamida + adriamicina)
 TAC (taxotero + CA)9
 ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbacina),
 BEACOPP
 CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona)
 FAC (5-fluorouracilo, adriamicina, ciclofosfamida).

O Doxil (administración encapsulada en liposomas) emprégase principalmente no tratamento do cancro ovárico cando a doenza progresou ou presenta recorrrencia tras quimioterapia con cisplatino, ou para o tratamento do sarcoma de Kaposi derivado da sida."DOXIL Product Information ." Ortho Biotech Products, L.P. .

 Terapia experimental 
Unha terapia combinada de doxorrubicina con sirolimus (rapamicina), un potente fármaco inmunosupresor, mostrou efectos prometedores no tratamento de linfomas AKT positivos en ratos.

Algunhas investigacións nas que se acopla un anticorpo monoclonal de rato coa doxorrubicina para formar un inmunoconxugado mostraron a súa capacidade de eliminar unha infección por VIH-1 tamén en rato. Os tratamentos actuais con fármacos antirretrovirais aínda deixan reservorios de VIH no hóspede. Os inmunoconxugados poderían proporcionar un tratamento complementario a estes últimos para erradicar os linfocitos T que expresan os antíxenos do virus.

 Efectos secundarios 
Entre os efectos secundarios agudos da doxorrubicina están a náusea, o vómito e as arritmias. Tamén pode producir neutropenia (un descenso do reconto de leucocitos), e alopecia completa. Cando a dose acumulada de doxorrubicina atinxe os 550 mg/m², o risco de desenvolver efectos secundarios cardíacos increméntase drasticamente. A cardiotoxicidade por doxorrubicina caracterízase por un declive dependente da dose no número de mitocondrias e da fosforilación oxidativa. As especies reactivas do oxíxeno, xeradas pola interacción da doxorrubicina co ferro poden danar os cardiomiocitos (células cardíacas), provocando a perda de miofibrilas e a vacuolización citoplasmática. Ademais, algúns pacientes poden desenvolver eritrodisestesia palmo-plantar, ou síndrome man-pé, caracterizada por erupcións cutáneas nas palmas da man e plantas dos pés, con tumefacción, dor e eritema.

Debido a estes efectos secundarios e á súa cor vermella, a doxorrubicina ten ben merecido o seu apelativo de "demo vermello".

 Notas 

 Véxase tamén 
 Ligazóns externas 
 MedlinePlusDrugInfo medmastera682221

Categoría:Antibióticos
Categoría:Carcinóxenos
Categoría:Intercaladores do ADN