Autofagosoma

Un autofagosoma é unha estrutura esférica con dobre membrana. É unha estrutura clave na macroautofaxia, o sistema de degradación intracelular de contidos do propio citoplasma da célula (por exemplo, proteínas intracelulares anormais, orgánulos danados ou en exceso) e tamén microorganismos invasores. Despois da súa formación, os autofagosomas ceden eses compoñentes citoplasmáticos aos lisosomas. A membrana externa dun autofagosoma fusiónase cun lisosoma para formar un autolisososma. As hidrolases do lisososma degradan os contidos cedidos polo autofagosoma e a súa membrana interna.

A formación de autofagosomas está regulada por xenes que están ben conservados nos seres vivos desde os lévedos aos eucariotas superiores. A nomenclatura destes xenes, que variaba nas distintas publicacións, foi simplificada nos últimos anos. As familias de xenes antes chamados APG, AUT, CVT, GSA, PAZ, e PDD agora foron unificadas como familia ATG (AuTophaGy related Genes, xenes relacionados coa autofaxia).

O tamaño dos autofagosomas varía entre mamíferos e lévedos. Os de lévedos son duns  500 a 900 nm, mentres que os de mamíferos son moito maiores, de 0,5 a 1,5 um. Nalgunhas células como as células nai embrionarias, os fibroblastos embrionais e os hepatocitos, os autofagosomas son visibles con microsocopio óptico e teñen o aspecto de estruturas con forma de anel.

 Formación dos autofagosomas 

Aínda non se comprende completamente como se forman as membranas dos autofagosomas. Propúxose que se formaban no retículo endoplasmático ou nas mitocondrias. O paso inicial para a formación dun autofagosoma en células de mamíferos consiste na elongación de peqeunas estruturas de membrana, chamadas membranas iniciais ou fagóforos.

A formación de autofagosomas está controlada polos xenes Atg por medio da formación dos complexos Atg12-Atg5 e LC3. O conxugado de Atg12-Atg5 tamén interacciona con Atg16 para formar complexos maiores. A modificación de Atg5 por Atg12 é esencial para a elongación da membrana inicial.

Despois da formación dunha estrutura esférica, o complexo de Atg12-Atg5:Atg16L1 disóciase do autofagosoma. Despois LC3 é clivado pola protease Atg4 para xerar o LC3 citosólico. A clivaxe de LC3 é necesaria para a fusión terminal dun autofagosoma coa súa membrana diana. LC3 utilízase comunmente como marcador de autofagosomas en inmunocitoquímica, porque é unha parte esencial da vesícula e permanece asociado ata o último momento antes da súa fusión. Ao principio, os autofagosomas fusiónanse con endosomas ou vesículas derivadas de endosomas. Estas estruturas son despois chamadas anfisomas ou vacúolos autofáxicos intermedios. Non obstante, estas estruturas conteñen marcadores endocíticos e mesmo pequenas proteínas lisosómicas como a catepsina D.

O proceso é similar en lévedos, aínda que varía o nome dos xenes. Por exemplo, o LC3 de mamíferos é o Atg8 de lévedos e os autofagosomas xéranse a partir da estrutura preautofagosómica (PAS) que é distinta das estruturas precursoras observadas en células de mamíferos. A estrutura preautofagosómica de lévedos descríbese como un complexo localizado preto do vacúolo. Porén, a importancia desta localización non se coñece. Os autofagosomas de lévedos maduros fusiónanse directamente con vacúolos ou lisosomas e non forman anfisomas como en mamíferos.

Na maduración de autofagosomas en lévedos interveñen tamén outras moléculas como Atg1, Atg13 e Atg17. Atg1 é unha quinase que está regulada á alza cando se induce a autofaxia. Atg13 regula a Atg1 e xuntos forman un complexo chamado Atg13:Atg1, que recibe sinais do sensor de nutrientes Tor. Atg1 é tamén importante nos últimos estadios da formación de autofagosomas.

 Función nas neuronas 

Nas neuronas, os autofagosomas xéranse nos extremos das neuritas e maduran (acidifícanse) a medida que viaxan cara ao corpo celular ao longo do axón.Maday, S; Wallace, K. E.; Holzbaur, E. L. (2012). "Autophagosomes initiate distally and mature during transport toward the cell soma in primary neurons". The Journal of Cell Biology 196 (4): 407–17. doi:10.1083/jcb.201106120. PMC 3283992. PMID 22331844. Estre transporte axonal é alterado se diminúen os niveis de huntingtina ou a proteína coa que interacciona, HAP1, que se colocalizan cos  autofagosomas nas neuronas.Wong, Y. C.; Holzbaur, E. L. (2014). "The regulation of autophagosome dynamics by huntingtin and HAP1 is disrupted by expression of mutant huntingtin, leading to defective cargo degradation". Journal of Neuroscience 34 (4): 1293–305. doi:10.1523/JNEUROSCI.1870-13.2014. PMC 3898289. PMID 24453320.

 Notas 

Categoría:Bioloxía celular