Factor de crecemento endotelial vascular

O factor de crecemento endotelial vascular ou VEGF (do inglés vascular endothelial growth factor), antes chamado factor de permeabilidade vascular (VPF), é unha proteína de sinalización producida polas células que estimula a vasculoxénese e a anxioxénese, favorecendo a formación de vasos sanguíneos. Forma parte do sistema que recupera a subministración de oxíxeno aos tecidos cando a circulación sanguínea é inadecuada. A concentración no soro sanguíneo de VEGF é alta na asma bronquial e diabetes mellitus.
A función normal do VEGF é crear novos vasos sanguíneos durante o desenvolvemento embrionario, e despois dunha lesión, no músculo despois do exercicio ou para xerar unha circulación colateral que sortee vasos bloqueados.

A sobreexpresión de VEGF pode contribuír ao desenvolvemento de doenzas. Os cancros sólidos non poden crecer alén dun tamaño limitado sen un rego sanguíneo axeitado; os cancros que poden expresar VEGF poden crecer e metastatizarse. A sobreexpresión de VEGF pode causar doenzas vasculares na retina do ollo e outras partes do corpo. Fármacos como o bevacizumab e ranibizumab poden inhibir o VEGF e controlar ou facer máis lentas esas doenzas.

O VEGF é unha subfamilia de factores de crecemento, concretamente a familia do factor de crecemento derivado de plaquetas dos factores de crecemento de nó de cistina. Son importantes proteínas de sinalización implicadas tanto na vasculoxénese (formación de novo dos vasos do sistema ciruclatorio embrional) coma na anxioxénese (crecemento de vasos nunha vasculatura xa existente).

 Historia 
O VEGF foi identificado inicialmente en cobaias, hámsteres, e ratos por Senger et al. en 1983. Foi purificado e clonado por Ferrara e Henzel en 1989. O splicing alternativo do VEGF descubriuno Tischer et al. en 1991. Entre 1996 e 1997, Christinger e De Vos obtiveron a estrutura cristalina do VEGF, primeiro a unha resolución de 2,5 Å e despois a 1,9 Å.

En 1992 Ferrara et al. demostraron que a tirosina quinase-1 de tipo Fms (flt-1) era o receptor do VEGF. En 1992 Terman et al. demostraron que o receptor de dominio de inserción de quinase (KDR) era un receptor de VEGF. En 1998, demostrouse que a neuropilina 1 e a neuropilina 2 actuaban como receptores de VEGF.

 Clasificación 
250px|dereita|miniatura|Estrutura cristalina da vammina, unha VEGF-F do veleno de serpe.
A familia do VEGF comprende en mamíferos cinco membros: VEGF-A, factor de crecemento placentario (PGF), VEGF-B, VEGF-C e VEGF-D. Os últimos foron descubertos despois de VEGF-A, e anteriromente, cando VEG-A era o único coñecido, chamábase simplemente VEGF. Descubríronse tamén varias proteínas relacionadas don VEGF codificadas por virus (VEGF-E) e atopadas no veleno de serpes (VEGF-F).

+Familia VEGF Tipo  Función VEGF-A Anxioxénese
 ↑ Migración de células endoteliais
 ↑ mitose de células endoteliais
 ↑ Actividade de metaloproteinases da matriz
 ↑ Actividade αvβ3
 creación do lume de vasos sanguíneos 
 crea fenestracións vasculares
 Quimiotáctico para macrófagos e granulocitos
 Vasodilatacióon (indirectamente por liberación de NO) VEGF-B Anxioxénese embrional (concretamente no tecido miocárdico) VEGF-C Linfanxioxénese VEGF-D Necesario para o desenvolvemento dos vasos linfáticos que rodean os bronquíolos PlGF Importante para a vasculoxénese, e tamén necesario para a anxioxénese durante a isquemia, inflamación, curación de feridas e cancro.

A actividade de VEGF-A, como o seu nome indica, foi estudada principalmente en células do endotelio vascular, aínda que ten efectos noutros tipos celulares (por exemplo, estimulación da migración de monocitos/macrófagos, neuronas, células cancerosas, células epiteliais dos riles). In vitro, o VEGF-A estimula a mitoxénese das células endoteliais e a migración celular. O VEGF-A é tamén un vasodilatador e incrementa a permeabilidade microvascular e foi denominado orixinalmente factor de permeabilidade vascular.

 Isoformas 
250px|miniatura|Representación esquemática das distintas isoformas do VEGF humano.
Hai moitas isoformas do VEGF-A que son o resultado do splicing alternativo do ARNm dun só xene VEGFA de 8 exóns. Clasifícanse en dous grupos que se nomean de acordo co seu sitio de empalme (splicing) do seu exón terminal (o exón 8): o sitio de empalme proximal (denominado VEGFxxx) ou o distal (VEGFxxxb). Ademais, o splicing alternativo dos exóns 6 e 7 altera a súa afinidade de unión á heparina e o número de aminoácidos (en humanos: VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; os ortólogos en roedores destas proteínas conteñen un aminoácido menos). Estes dominios teñen importantes consecuencias funcionais para as variantes de empalme de VEGF, xa que o sitio de empalme terminal (no exón 8) determina se as proteínas son pro-anxioxénicas (sitio de empalme proximal, expresado durante a anxioxénese) ou anti-anxioxénicas (sitio de empalme distal, expresado en tecidos normais). Ademais, a inclusión ou exclusión dos exóns 6 e 7 media as interaccións co proteoglicano heparán sulfato (HSPG) e o correceptor neuropilina da superficie celular, potenciando a súa capacidade de unirse e activar os receptores de VEGF (VEGFRs). Recentemente, demostrouse que o VEGF-C é un importante indutor da neuroxénese na zona subventricular murina, sen exercer efectos anxioxénicos.

 Mecanismo 
miniatura|esquerda|200px|Tipos de VEGF e os seus receptores de VEGF.
Todos os membros da familia VEGF estimulan as respostas celulares ao unirse a receptores de tirosina quinase (os VEGFRs) da superficie celular, causándolles que se dimericen e se activen por transfosforilación, aínda que en difernttes sitios, tempos e extensión. Os receptores VEGF teñen unha porción extracelular que consta de 7 dominios de tipo inmunoglobulina, unha soa rexión transmembrana, e unha porción intracelular que contén un dominio de tirosina-quinase. O VEGF-A únese a VEGFR-1 (Flt-1) e VEGFR-2 (KDR/Flk-1). O VEGFR-2 parece mediar case todas as respostas celulares coñecidas do VEGF. A función de VEGFR-1 está peor definida, aínda que se cre que modula a sinalización de VEGFR-2. Outra función de VEGFR-1 pode ser actuar como un receptor reclamo, secuestrando VEGF evitando a súa unión a VEGFR-2 (isto parece ser especialmente importante durante a vasculoxénese no embrión). O VEGF-C e o VEGF-D, pero non VEGF-A, son ligandos dun terceiro receeptor (VEGFR-3/Flt4), que media a linfanxioxénese. O receptor (VEGFR3) é o sitio de unión dos principais ligandos (VEGFC e VEGFD), os cales median a perpetua acción e función de ligandos nas células diana. O VEGF-C pode estimular a linfanxioxénese (vía VEGFR3) e a anxioxénese vía VEGFR2. O VEGF-R3 detectouse en células endoteliais linfáticas no corpo lúteo de moitas especies, vacas, búfalos de auga e primates.

 Expresión 
A produción de VEGF-A pode ser inducida en células que non están recibindo oxíxeno dabondo. Cando unha célula ten deficiencia de oxíxeno, produce HIF (factor inducible por hipoxia), que é un factor de transcrición. O HIF estimula a liberación de VEGF-A, entre outras funcións (incluíndo a modulación da eritropoese). O VEGF-A circulante únese despois a receptores de VEGF das células endoteliais, desencadeando unha vía de tirosina quinase que leva á anxioxénese. A expresión de anxiopoetina-2 en ausencia de VEGF leva á morte da célula endotelial e á regresión vascular. Inversamente, un estudo alemán feito in vivo atopou que as concentracións de VEGF en realidade decrecen despois dun 25% de redución da captación de oxíxeno durante 30 minutos.Oltmanns, K. M.; Gehring, H; Rudolf, S; Schultes, B; Hackenberg, C; Schweiger, U; Born, J; Fehm, H. L.; Peters, A (2006). "Acute hypoxia decreases plasma VEGF concentration in healthy humans". AJP: Endocrinology and Metabolism 290 (3): E434–9. doi:10.1152/ajpendo.00508.2004. PMID 16219663. O HIF1 alfa e o HIF1 beta están sendo producidos constantemente pero o HIF1 alfa é altamente lábil en presenza de O2, así que, en condicións aeróbicas, é degradado. Cando a célula queda en situación hipóxica, o HIF1 alfa persiste e o complexo HIF1 alfa/beta estimula a liberación de VEGF.

 Importancia clínica 

 O VEGF en enfermidades 
O VEGF-A foi implicado en prognósticos de maior gravidade no cancro de mama. Numerosos estudos mostran unha diminución da supervivnecia global e da supervivencia libre de enfermidade nos pacientes con tumores que sobreexpresan o VEGF. A sobreexpresión de VEGF-A pode ser un paso inicial no proceso de formación de metástases, un paso que está implicado no cambio "anxioxénico". Aínda que o VEGF-A foi correclacionado cunha peor supervivencia, o seu mecanismo exacto de acción na progresión dos tumores non está claro.

O VEGF-A tamén se libera na artrite reumatoide en resposta ao TNF-α, incrmentando o inchamento e permeabilidade endotelial e tamén estimulando a anxioxénese (formación de capilares).

O VEGF-A é tamén importante na retinopatía diabética. Os problemas microcirculatorios na retina de persoas con diabetes pode causar isquemia retinal, que ten como resultado a liberación de VEGF-A, e un cambio no balance das isoformas VEGFxxx proanxioxénicas con respecto ás isoformas normalmente expresadas VEGFxxxb. O VEGFxxx pode despois causar a creación de novos vasos sanguíneos na retina e noutras partes do ollo, anunciando cambios que poden levar a perder a vista.

O VEGF-A xoga un papel na patoloxía da forma húmida da dexeneración macular relacionada coa idade (AMD), que é a principal causa de cegueira nas persoas vellas nos países industrializados. A patoloxía vascular da AMD comparte certas similitudes coa retinopatía diabética, aínda que a causa da enfermidade e a fonte típica de neovascularización difire nas dúas enfermidades.

Os niveis no soro de VEGF-D están significativamente elevados en pacientes con anxiosarcoma.

Unha vez liberado, o VEGF-A pode orixinar varias respostas. Pode causar que unha célula sobreviva, se mova, ou se diferencie máis. Xa que logo, o VEGF é unha diana potencial para o tratamento do cancro. O primeiro fármaco anti-VEGF, un anticorpo monoclonal denominado bevacizumab, aprobouse en 2004. Aproximadamente o 10-15% dos pacientes benefícianse da terapia con bevacizumab; porén, os biomarcadores para a eficacia do bevacizumab non se coñecen aínda.

Estudos actuais inican que os VEGFs non son os únicos promotores da anxioxénese. En concreto, FGF2 e HGF son tamén potentes factores anxioxénicos.

Os pacientes que sofren enfisema pulmonar presentan unha diminución dos niveis de VEGF nas arterias pulmonares.

Nos riles, o incremento da expresión de VEGF-A nos glomérulos causa directamente a hipertrofia glomerular que está asociada con proteinuria.

As alteracións do VEGF poden predicir a pre-eclampsia de comezo temperán.Andraweera, P. H.; Dekker, G. A.; Roberts, C. T. (2012). "The vascular endothelial growth factor family in adverse pregnancy outcomes". Human Reproduction Update 18 (4): 436–457. doi:10.1093/humupd/dms011. PMID 22495259.

 Terapias anti-VEGF 
As terapias anti-VEGF son importantes no tratamento de certos cancros e na dexeneración macular relacionada coa idade. Poden consistir no uso de anticorpos monoclonais como bevacizumab (Avastin), derivados de anticorpos como ranibizumab (Lucentis), ou pequenas moléculas de administración oral que inhiben as tirosina quinases estimuladas polo VEGF: lapatinib (Tykerb/Tyverb), sunitinib (Sutent), sorafenib (Nexavar), axitinib, e pazopanib. (Algunhas destas terapias teñen como diana os receptores de VEGF en vez dos propios VEGFs.) O THC e o cannabidiol inhiben o VEGF e fan máis lento o crecemento de gliomas. Ambos os compostos baseados en anticorpos e os dispoñibles por vía oral son xa comercializados, pero a axitinib e pazopanib están aínda en ensaios clínicos.

Bergers e Hanahan concluíron en 2008 que os fármacos anti-VEGF poden mostrar eficacia terapéutica en modelos de ratos do cancro e nun crecente número de cancros humanos. Pero, "os beneficios son como moito transitorios e van seguidos da restauración do crecemento do tumor e da súa progresión."

Os últimos estudos sobre as consecuencias do uso de inhibidores do VEGF indican que, aínda que poden reducir o crecemento de tumores primarios, os inhibidores do VEGF poden á vez promover a invasividade e metástase dos tumores.

O AZ2171 (cediranib), que é un inhibidor da tirosina quinase de dianas múltiples ten efectos anti-edema ao reducir a permeabilidde e axudar á normalización vascular.

En 2014 unha Revisión Sistemática Cochrane estudou a efectividade do ranibizumab e o pegaptanib, en pacientes que sofren edema macular causado por oclusión da vea retinal central. Os participantes nos dous grupos de tratamento estudados mostraron melloras nas medidas de agudeza visual e na redución dos síntomas de edema macular en seis meses.

 Ensaios pre-clínicos 
O VEGF é tamén inhibido polas tiazolidinadionas (usadas para a diabetes mellitus tipo 2 e doenzas relacionadas), e o seu efecto sobre as células granulosas dálle ás tiazolidinadionas o potencial de ser usadas na síndrome de hiperestimulación ovárica.

 Dexeneración macular relacionada coa idade neovascular 
Ranibizumab é un fragmento de anticorpo monoclonal (Fab) derivado do bevacizumab, que foi desenvolvido por Genetech para o seu uso intraocular. En 2006, a FDA aprobou o fármaco para o tratamento de dexeneración macular relacionada coa idade neovascular (AMD húmida). Daquela o fármaco sometérase a tres ensaios clínicos con éxito.

En 2006 publicouse que as inxeccións intravítreas mensuais de ranibizumab levaron a un incremento significativo do nivel da agudeza visula media comparada co dunha inxección simulada. Chegouse á conclusión no estudo de dous anos en fase III que o ranibizumab é moi efectivo no tratamento da AMD minimamente clásica (MC) ou AMD húmida oculta (dexeneración macular relacionada coa idade) con taxas baixas de efectos adversos oculares.

Outro estudo publicado en 2009 proporciona probas da eficacia do ranibizumab. A inxecciónn intravítrea mensual de ranibizumab causa un incremento significativo no nivel de agudeza visual media comparado co da terapia fotodinámica con verteporfina. A conclusión do estudo de dous anos en fase III foi que o ranibizumab era superior á terapia fotodinámica con verteporfina no tratamento da AMD húmida predominantemente clásica (PC) con taxs baixas de efectos adversos oculares.

Porén, o custo/efectividade do ranibizumab é cuestionado debido o seu enorme prezo. Cada inxección costa 2 millóns de dólares e deben administrarse mensualmente. Unha alternativa moito máis barata é o bevaciazumab.

En 2007, publicouse que, a menos que o ranibizumab sexa 2,5 veces máis efectivo que o bevacizumab, o ranibizumab non terá un beneficio custo/efectividade. Concluíuse que o prezo do fármaco tería que ser reducido drasticamente para que puidese ter un beneficio custo/efectividade.

En 2012, o tratamento anti-VEGF con Avastin foi aceptado por Medicare, e ten un prezo e eficacia razoables. Lucentis ten unha estrutura similar pero máis pequena que a Avastin, e está aprobado pola FDA pero é máis caro, como tamén o é EYLEA (aflibercept). Están a realizarse ensaios comparativos sobre a eficacia destes tratamentos.

 Efectos neurolóxicos do VEGF durante o exercicio 
A hipoxia regula á alza fortemente a expresión de VEGF e este exerce un efecto neuroprotector sobre as neuronas hipóxicas.Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). Sydor A, Brown RY, ed. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd ed.). New York: McGraw-Hill Medical. pp. 221, 412. ISBN 978-0-07-148127-4. O exercicio aeróbico incrementa a biosíntese de VEGF nos tecidos periféricos, que despois cruza a barreira hematoencefálica e promove a neuroxénese e anxioxénese no sistema nervioso central. Os incrementos inducidos polo exercicio na sinalización por VEGF melloran o volume sanguíneo cerebral e contribúen á neuroxénese inducida polo exercicio no hipocampo.Silverman MN, Deuster PA (October 2014). "Biological mechanisms underlying the role of physical fitness in health and resilience". Interface Focus 4 (5): 20140040. doi:10.1098/rsfs.2014.0040. PMID 25285199Gomez-Pinilla F, Hillman C (January 2013). "The influence of exercise on cognitive abilities". Compr Physiol 3 (1): 403–428. doi:10.1002/cphy.c110063. PMC 3951958. PMID 23720292.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Bibliografía 




























 Ligazóns externas 

  - Estrutura en 3 D interactiva do VEGF

Categoría:Factores de crecemento