CDH1

A cadherina-1 tamén chamada E-cadherina ou cadherina epitelial, ou tamén CAM 120/80, uvomorulina ou CD324 (cluster de diferenciación 324), é unha proteína que nos humanos está codificada no xene CDH1 do cromosoma 16. Esta proteína funciona como unha proteína de membrana de adhesión celular. O seu xene funciona como xene supresor de tumores.

 Función 

A E-cadherina é un membro clásico da superfamilia das cadherinas. A proteína é unha glicoproteína de adhesión célula-célula dependente do calcio composta de cinco repeticións de cadherina extracelulares, unha rexión transmembrana, e unha cola citoplasmática altamente conservada. As mutacións neste xene están correlacionadas con cancros gástricos, de mama, colorrectais, de tiroide e de ovario. A perda da súa función crese que contribúe á progresión do cancro ao aumentar a proliferación, invasión (infiltración), e/ou metástase. O ectodominio (extracelular) desta proteína media a adhesión bacteriana a células de mamífero, e o dominio citoplasmático é necesario para a internalización. As variantes de transcrición identificadas orixínanse por mutacións nos sitios de empalme consenso.

A E-cadherina (epitelial) é o membro mellor estudado da familia das cadherinas. Consta de 5 repeticións de cadherina (EC1 ~ EC5) no dominio extracelular, un dominio transmembrana, e un dominio intracelular que se une á p120-catenina e á beta-catenina. O dominio intracelular contén unha rexión moi fosforilada. A beta-catenina pode tamén unirse á alfa-catenina. A alfa-catenina participa na regulación dos filamentos citoesqueléticos que conteñen actina. En células epiteliais, as unións célula-célula que conteñen E-cadherina están frecuentemente situadas nas proximidades dos filamentos que conteñen actina do citoesqueleto.

A E-cadherina exprésase inicialmente no estadio de dúas células do desenvolvemento dos mamíferos, e é fosforilada no estadio de oito células, no que causa compactación. En tecidos adultos, a E-cadherina exprésase en tecidos epiteliais, onde é constantemente rexenerada cunha vida media de 5 horas na superficie celular. As interaccións célula-célula mediadas pola E-cadherina son cruciais para a formación da blástula en moitos animais.

 Importancia clínica 

A perda da función ou expresión da E-cadherina foi implicada na progresión do cancro e a metástase. A regulación á baixa da E-cadherina fai diminuír a forza da adhesión celular nun tecido, o que ten como resultado un incremento da mobilidade celular. Isto, á súa vez, pode permitir que as células cancerosas crucen a membrana basal e invadan os tecidos circundantes. Os patólogos usan a E-cadherina para diagnosticar diferentes tipos de cancro de mama. Se a comparamos co carcinoma ductal mamario invasivo, a expresión da E-cadherina está marcadamente reducida ou ausente na gran maioría dos carcinomas lobulares invasivos cando se estuda por medio de inmunohistoquímica.Rosen, P. Rosen's Breast Pathology, 3rd ed, 2009, p. 704. Lippincott Williams & Wilkins.

 Interaccións 
A CDH1 presenta interaccións con 

 CBLL1,
 CDC27,
 CDON,
 CDH3,
 C-Met,<ref name=pmid11254878/
 CTNND1,
 CTNNB1,
 CTNNA1
 FOXM1,
 HDAC1,
 HDAC2,
 IQGAP1,
 FYN,
 NEDD9,
 Placoglobina,
 Vinculina,

 PTPmu(PTPRM)
 PTPrho(PTPRT)

 A E-cadherina e o cancro 

 A E-cadherina na metástase 
As transicións entre os estados epitelial e mesenquimal exercen importantes funcións no desenvolvemento embrionario e na metástase do cancro. O nivel de E-cadherina cambia na TEM (transición epitelial-mesenquimal) e a TME (transición mesenquimal-epitelial). O xene da E-cadherina actúa como un supresor da invasión e un supresor de tumores clásicos en carcinoma de mama lobular pre-invasivo.

1. A E-cadherina na TEM:

A E-cadherina é un tipo fundamental de adhesion célula-célula para manter as células epiteliais unidas firmemente. A E-cadherina pode secuestrar a β-catenina na membrana plasmática da célula, que se une pola cola citoplasmática da E-cadherina. A perda da expresión de E-cadherina ten como resultado a liberación de β-catenina no citoplasma. As moléculas de β-catenina liberadas poden migrar ao núcleo e desencadear a expresión de factores de transcrición que inducen a TEM. Xunto con outros mecanismos, como a activación de RTK constitutiva, a perda da E-cadherina pode facer que as células cancerosas pasen ao estado mesenquimal e sufran metástase. A E-cadherina é un interruptor importante na TEM.

2. A E-cadherina na TME:

O estado mesenquimal das células cancerosas migran a novos sitios e poden sufrir TMEs en certos microambientes favorables. Por exemplo, as células cancerosas poden recoñecer características de células epiteliais diferenciadas nos novos sitios e regular á alza a expresión da E-cadherina. As células cancerosas poden formar adhesións célula-célula novamente e volver ao estado epitelial.

 Exemplos de casos de cancro 

 Inactivación de CDH1 (acompañada da perda do alelo de tipo silvestre) no 56% dos carcinomas de mama lobulares.
 Inactivación de CDH1 no 50% dos carcinomas de cancro difusos.
 Perda completa da expresión da proteína E-cadherina no 84% dos carcinomas de mama lobulares.

 Control xenético e epixenético de CDH1 

Varias proteínas como SNAI1/SNAIL, ZFHX1B/SIP1, SNAI2/SLUG, TWIST1 e DeltaEF1 regulan á baixa a expresión da E-cadherina. Cando a expresión destes factores de transcrición está alterada, os represores transcricionais da E-cadherina sobreexprésanse en células tumorais. Outro grupo de xenes, como AML1, p300 e HNF3, poden regular á alza a expresión da E-cadherina.

Para estudar a regulación epixenética da E-cadherina, M. Lombaerts et al. realizaron un estudo de expresión de todo o xenoma en 27 liñas celulares mamarias humanas. Os seus resultados revelaron dous grupos ou clusters principais que teñen fenotipo fibroblástico ou epitelial, respectivamente. Nun exame en detalle, os grupos que mostraban fenotipos de fibroblasto só tiñan unha metilación do promotor de CDH1 parcial ou completa, mentres que os grupos con fenotipos epiteliais comprendían tanto liñas celulares de tipo silvestre coma liñas mutantes. Os autores tamén atoparon que a TEM pode ocorrer en liñas celulares de cancro de mama con hipermetilación do promotor de CDH1, pero nas liñas celulares de cancro de mama cunha inactivación mutacional de CDH1 non se producía a TEM. Isto contradí a hipótese de que a perda da E-cadherin é a causa inicial ou primaria da TEM. En conclusión, o resultado suxire que a “inactivación transcricional da E-cadherina é un epifenómeno e parte dun programa completo, con efectos moito máis graves que a soa perda da expresión de E-cadherina”.

Outros estudos mostraron tamén que a regulación epixenética da expresión de E-cadherina ocorre durante a metástase. Os patróns de metilación da illa 5' CpG da E-cadherina non son estables. Durante a progresión da metástase de moitos casos de tumores epiteliais, obsérvase unha perda transitoria da E-cadherina e a perda heteroxénea da expresión de E-cadherina é o resultado dun patrón heteroxéneo de metilación da rexión promotora do xene da E-cadherina.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Bibliografía 














 Ligazóns externas 

 Entrada en GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre Cancro gástrico difuso hereditario
Este artigo incorpora textos en dominio público da United States National Library of Medicine.

Categoría:Antíxenos CD
Categoría:Proteínas de membrana