CDH2

A cadherina-2 (CDH2), tamén chamada N-cadherina ou cadherina neuronal (NCAD) ou tamén CD325 (cluster de diferenciación 325) é unha proteína que nos humanos está codificada no xene  CDH2 do cromosoma 18. A N-cadherina é unha proteína transmembrana expresada en moitos tecidos e funciona mediando a adhesión celular. No músculo cardíaco, a N-cadherina é un compoñente integral das unións adherentes situado nos discos intercalares, que ten a función de acoplar mecánica e electricamente os cardiomiocitos adxacentes. Aínda que as mutacións en CDH2 ata agora non foron asociadas con doenzas humanas, as alteracións na expresión e integridade da proteína N-cadherina observáronse en varias formas de doenzas, como a cardiomiopatía dilatada humana.

 Estrutura 

A N-cadherina é unha proteína cun peso molecular de 99,7 kDa, e 906 residuos de aminoácidos. A N-cadherina é unha cadherina clásica da superfamilia das cadherinas, composta por cinco repeticións de cadherina extracelulares, unha rexión transmembrana e unha cola citoplásmica moi conservada. A N-cadherina, e outras cadherinas, presentan interaccións proteína-proteína con outras moléculas de N-cadherina de células adxacentes en conformación antiparalela, polo que crean unha especie de "cremalleira" adhesiva lineal entre as células.

 Función 

A N-cadherina chamouse así polo seu papel no tecido nervioso, pero ademais da súa función orixinal descuberta nas neuronas, viuse posteriormente que tamén funciona no músculo cardíaco e nas metástases do cancro. A N-cadherina é unha glicoproteína transmembrana, homofílica que pertence á familia de  moléculas de adhesión celular dependentes do calcio. Estas proteínas teñen dominios extracelulares que median nas interaccións homofílicas entre células adxacentes, e colas citoplásmicas C-terminais que median na unión coas cateninas, as cales á súa vez interaccionan co citoesqueleto de actina.

 Función no desenvolvemento 

A N-cadherina xoga un papel no desenvolvemento como glicoproteína de adhesión celular dependente do calcio que funciona durante a gastrulación e cómpre para o establecemento da asimetría esquerda-dereita.

A N-cadherina exprésase extensamente no embrión post-implantación, e presenta altos niveis no mesoderma e unha expresión sostida durante toda a vida adulta. A mutación da N-cadherina durante o desenvolvemento ten o efecto máis significativo na adhesión celular no corazón primitivo; produce miocitos disociados e un desenvolvemento anormal do tubo cardíaco. A N-cadherina xoga un papel no desenvolvemento do corazón dos vertebrados e na transición de células epiteliais a trabeculares e na formación da capa de células miocárdicas compacta. Un estudo mostrou que os miocitos que expresan unha mutación negativa dominante na N-cadherina presentaban anormalidades significativas na distribución dos miocitos e nas migracións cara ao endocardio, o que dá lugar a defectos na formación de trabéculas no miocardio.

 Función no músculo cardíaco 

No músculo cardíaco a N-cadherina encóntrase nos discos intercalares, que son estruturas que proporcionan conexións célula-célula que facilitan o acoplamento mecánico e eléctrico entre cardiomiocitos adxacentes. Nos discos intercalares hai tres tipos de unións: unións adherentes, desmosomas e  unións comunicantes; A N-cadherina é un compoñente esencial nas unións adherentes, que permite a adhesión célula-célula e a transmisión de forza a través do sarcolema. A N-cadherina en complexo coas cateninas foi descrita como un regulador clave da función dos discos intercalares. A N-cadherina aparece nas unións célula-célula antes da formación das unións comunicantes, e é fundamental para unha miofibriloxénese normal. A expresión dunha forma mutante da N-cadherina que leva unha gran deleción no dominio extracelular inhibe a función das N-cadherinas endóxenas nos cardiomiocitos ventriculares adultos, e os cardiomiocitos veciños perden o contacto célula-célula e as placas de unións comunicantes.

Os modelos en ratos nos que se utilizou transxénese serviron para resaltar a función da N-cadherina no músculo cardíaco. Os ratos que tiñan alterada a expresión de N-cadherina e/ou E-cadherina mostraban un fenotipo de cardiomiopatía dilatada, probablemente debido ao mal funcionamento dos discos intercalares. De acoro con isto, os ratos con ablación de N-cadherina nos corazóns adultos por medio do transxene Cre N-cadherina inducible por tamoxifén específico cardíaco presentaban unha ensamblaxe alterada dos discos intercalares, cardiomiopatía dilatada, funcións cardíacas alteradas, diminución da lonxitude dos sarcómeros, incremento do grosor da liña Z do sarcómero, diminución da conexina 43, e perda da tensión muscular. Os ratos morrían aos dous meses de expresión do transxene, principalmente debido a taquicardia ventricular espontánea. Posteriores análises de ratos knockout para a N-cadherina revelaron que as arritmias debíanse probablemente á remodelación das canles iónicas e á función anormal da canle Kv1.5. Estes animais mostraban unha duración prolongada dos potenciais de acción, unha densidade reducida das canles de potasio rectificadoras entrantes e un descenso da expresión de Kv1.5, KCNE2 e cortactina combinado coa alteración do citoesqueleto de actina no  sarcolema.

 Función nas neuronas 

Nas células neurais, en certas sinapses do sistema nervioso central, a adhesión celularadhesión da neurona presináptica á postsináptica está mediada polo menos en parte pola N-cadherina. As N-cadherinas interaccionan coas cateninas e xogan un importante papel nos procesos de aprendizaxe e a memoria.

 Función na metástase do cancro 

A N-cadherina atópase comunmente nas células cancerosas e proporciona un mecanismo para a migración transendotelial. Cando unha célula cancerosa se adhire a unha célula endotelial dun vaso sanguíneo regula á alza a vía da src quinase, a cal fosforila beta-cateninas unidas tanto a N-cadherina coma a E-cadherinas. Isto causa que falle a conexión intercelular entre dúas células endoteliais adxacentes e permite que a célula cancerosa se introduza e pase entre elas.

 Importancia clínica 

As mutacións no xene CDH2 non foron ligadas de forma concluínte con ningún trastorno humano. Un estudo que investigou os fundamentos xenéticos do trastorno obsesivo-compulsivo e a síndrome de Tourette atoparon que as variantes de CDH2 probablemente non causan enfermidades por si soas, mais poden supoñer un risco cando se examinan como parte dun panel de xenes de adhesión célula-célula relacionados. Necesitaranse máis estudos en grandes cohortes para determinar isto inequivocamente.

Na cardiomiopatía dilatada humana atopouse que estaba potenciada a expresión de N-cadherina e disposta dun modo desorganizado, o que suxire que a desorganización da proteína N-cadherina nas doenzas cardíacas pode ser un compoñente de remodelación.

 Interaccións 

A CDH2 presenta interaccións con:

 Beta-catenina, 
 CDH11,
 RPTPs de tipo IIb incluíndo PTPmu (ver CTNND1), 
 CTNNA1, 
 LRRC7, 
 PTPRM)
 PTPrho (PTPRT), e
 Placoglobina. 
 XIRP1
 SCARB2 

 Notas 

 Véxase tamén 
 Bibliografía 




















 Ligazóns externas 

 UCSC genome browserː CDH2
 UCSC detalles do xeneː CDH2

Este artigo contén textos en dominio público procedentes de United States National Library of Medicine.

Categoría:Antíxenos CD
Categoría:Proteínas de membrana