Interferón gamma

O interferón gamma (IFNγ ou IFN-γ) é unha proteína citocina dímera soluble reguladora, que é o único membro dos interferóns de tipo II. Este interferón, que inicialmente era coñecido como interferón inmunitario, foi descrito por E. F. Wheelock como un produto de leucocitos humanos estimulados con fitohemaglutinina, e por outros autores como un produto de linfocitos estimulados por antíxenos Wheelock, EF, Interferon-like virus inhibitor induced in human leukocytes by phytohemagglutinin. Science 149, 310-311, 1965. It was also shown to be produced in human lymphocytes ou de linfocitos peritoneais de rato sensibilizados á tuberculina expostos ao PPD; os sobrenadantes resultantes inhibían o crecemento do virus da estomatite vesicular. Aqueles primeiros informes tamén contiñan as observacións básicas subxacentes ao estendido emprego actual do ensaio de liberación de interferón gamma usado como proba para a tuberculose. Nos humanos, o IFNγ está codificado no xene IFNG do cromosoma 12.

 Función 
O IFNγ, ou interferón de tipo II, é unha citocina fundamental para a inmunidade innata e adaptativa contra as infeccións virais e algunhas infeccións bacterianas e protozoarias. O IFNγ é un importante activador dos macrófagos e indutor da expresión das moléculas do complexo maior de histocompatibilidade de clase II (MHC-II). A expresión anormal do IFNγ está asociada con varias doenzas autoinflamatorias e autoinmunes. A importancia do IFNγ no sistema inmunitario débese en parte á súa capacidade de inhibir a replicación viral directamente, e sobre todo aos seus efectos inmunoestimuladores e inmunomoduladores. O IFNγ prodúceno principalmente as células asasinas naturais (NK) e as células T asasinas naturais (NKT) como parte da resposta do sistema inmunitario innato, e polos linfocitos T CD4+ Th1 e os linfocitos T CD8+ citotóxicos efectores unha vez que se desenvolve a inmunidade específica de antíxeno.

 Estrutura 
O monómero de IFNγ consta dunha parte central con seis hélices α e unha secuencia estendida non pregada na rexión C-terminal. ; Thiel DJ, le Du MH, Walter RL, D'Arcy A, Chène C, Fountoulakis M, Garotta G, Winkler FK, Ealick SE (Septembro 2000). "Observation of an unexpected third receptor molecule in the crystal structure of human interferon-gamma receptor complex". Structure 8 (9): 927–36. doi:10.1016/S0969-2126(00)00184-2. PMID 10986460. Isto móstrase nos modelos de máis abaixo. As hélices α da parte central da estrutura están numeradas do 1 ao 6. 
350px|none|miniatura|Figura 1. Representación do monómero do IFNγ.

O dímero bioloxicamente activo está formado pola unión antiparalela de dous monómeros como a que se mostra máis abaixo. No modelo, un monómero móstrase en vermello e o outro en azul.
350px|miniatura|none|Figura 2. Representación dun dímero do IFNγ.

 Unión ao receptor 
250px|miniatura|esquerda|Figura 3. O IFN dímero interaccionando con dúas moléculas do receptor IFNGR1.

As respostas celulares ao IFNγ son activadas por medio da interacción deste co receptor heterodimérico que consta do receptor do interferón gamma 1 (IFNGR1) e receptor do interferón gamma 2 (IFNGR2). A unión do IFNγ co seu receptor activa a vía JAK-STAT. O IFNγ tamén se une ao glicosaminoglicano heparán sulfato na superficie da célula. Porén, a diferenza de moitas outras proteínas que se unen ao heparán sulfato, as cales promoven a actividade biolóxica, a unión do IFNγ ao heparán sulfato inhibe a súa actividade biolóxica.

Os modelos estruturais mostrados nas figuras 1-3 do IFNγ están todos acortados no seu extremo C-terminal en 17 aminoácidos. O IFNγ en toda a súa lonxitude ten 143 aminoácidos, pero o dos modelos ten 126 aminoácidos. A afinidade polo heparán sulfato reside precisamente nesa secuencia que falta de 17 aminoácidos. Dentro desa secuencia de 17 aminoácidos encóntranse dous grupos de aminoácidos básicos denominados D1 e D2. O heparán sulfato interacciona con ambos os grupos de aminoácidos. En ausencia do heparán sulfato a presenza da secuencia D1 incrementa a velocidade á que se forman os complexos IFNγ-receptor. As interaccións entre o grupo D1 de aminoácidos e o receptor pode ser o primeiro paso na formación do complexo. Ao unirse ao D1 o heparán sulfato pode competir co receptor e previr a formación de complexos de receptor activos.

A importancia biolóxica da interacción do heparán sulfato co IFNγ non está clara, pero a unión do grupo D1 ao heparán sulfato pode protexelo da clivaxe proteolítica.

 Actividade biolóxica 

Antes pensábase que o IFNγ o segregaban soamente as células T colaboradoras (especificamente as células Th1), as células T citotóxicas (células TC) e as células NK. Pero estudos posteriores mostraron que as células mieloides, células dendríticas e macrófagos, tamén segregan IFNγ, o cal probablemente é importante para a autoactivación da célula durante o inicio dunha infección. Ademais, o IFNγ é o único interferón de tipo II, e é seroloxicamente distinto dos interferóns de tipo I: é lábil cos ácidos, mentres que os de tipo I son estables cos ácidos.

O IFNγ ten propiedades antivirais, inmunorreguladoras, e antitumorais. Altera a transcrición de ata 30 xenes producindo unha variedade de respostas celulares e fisiolóxicas. Entre os seus efectos están:

 Promove a actividade das células NK.ββ
 Incrementa a presentación de antíxenos e a actividade lisosómica dos macrófagos.
 Activa a óxido nítrico sintase inducible iNOS.
 Induce a produción de IgG2a e IgG3 nas células B do plasma activadas.
 Promove a diferenciación de Th1 ao regular á alza o factor de transcrición T-bet, o que finalmente produce inmunidade celular: activación das células T citotóxicas CD8+ e macrófagos, mentres que suprime a diferenciación das Th2 (o que causaría unha resposta humoral de anticorpos).
 Causa que as células normais incrementen a expresión de moléculas do MHC de clase I e de clase II nas células presentadoras de antíxenos; e faino por medio da indución de xenes para o procesamento do antíxeno, entre eles os das subunidades do inmunoproteasoma (MECL1, LMP2, LMP7), e o TAP e ERAAP ademais de posiblemente dirixir a regulación á alza das cadeas pesadas do MHC e a β2 microglobulina.
 Promove a adhesión e unión necesaria para a migración dos leucocitos.
 Induce a expresión de factores de defensa intrínsecos; por exemplo, con respecto aos retrovirus; xenes importantes nisto son TRIM5alpha, APOBEC, e Teterina, que interveñen directamente en efectos antivirais.

O IFNγ é a citocina principal que define as células Th1: as células Th1 segregan IFNγ, o cal á súa vez causa que máis células T CD4+ indiferenciadas (células Th0) se diferencien a células Th1, o que é un bucle de retroalimentación positivo, mentres que suprimen a diferenciación de células Th2.

As células NK e as células T citotóxicas CD8+ tamén producen IFNγ. O IFNγ suprime a formación de osteoclastos no tecido óseo ao degradar rapidamente a proteína adaptadora de RANK TRAF6 na vía de sinalización RANK-RANKL, a cal doutro modo estimularía a produción de NF-κB.

 Actividade na formación de granulomas 
O IFNγ foi asociado cos granulomas. Un granuloma orixínase cando o corpo quere illar unha substancia que non pode eliminar ou esterilizar. As infeccións son a causa principal de formación de granulomas. Entre as causas infecciosas que os orixinan están, por exemplo, a tuberculose, a lepra ou a histoplasmose. Pero tamén se poden producir por doenzas non infecciosas como, por exemplo, a sarcoidose, a enfermidade de Crohn ou a síndrome de Churg-Strauss ou pola aspiración de comida e outro material particulado ao interior do pulmón.

A asociación clave entre o IFNγ e os granulomas é que o IFNγ activa os macrófagos para que sexan máis potentes para matar os organismos intracelulares. A activación dos macrófagos polo IFNγ segregado por células colaboradoras Th1 en infeccións micobacterianas (tuberculose) permite que os macrófagos superen a inhibición da maduración dos fagolisosomas inducida pola micobacteria (o que lle permite vivir dentro do macrófago). Os primeiros pasos da formación dun granuloma inducido polo IFNγ son a activación de células T axudantes Th1 pola liberación polos macrófagos de IL-1 e IL-12 en presenza dos patóxenos intracelulares, e a presentación de antíxenos deses patóxenos. Despois, as células T colaboradoras Th1 agréganse arredor dos macrófagos e liberan o IFNγ, o cal activa os macrófagos. Unha posterior activación dos macrófagos causa un ciclo de aumento na matanza de bacterias intracelulares, e un aumento da presentación de antíxenos ás células T colaboradoras Th1 e maior liberación de IFNγ. Finalmente, os macrófagos rodean as células T colaboradoras Th1 e convértense en células de aspecto parecido a fibroblastos, que illan a infección.

 Actividade durante o embarazo 
As células NK uterinas segregan altos niveis de quimioatractores, como o IFNγ. O IFNγ dilata e adelgaza as paredes das arterias espirais maternas do útero para mellorar o fluxo sanguíneo cara ao sitio de implantación do embrión. Esta remodelación dos vasos axuda ao desenvolvemento da placenta a medida que esta invade o útero na procura de nutrientes. Os ratos knockout para o IFNγ non poden iniciar a modificación normal das arterias da decidua inducida polo embarazo. Estes modelos de ratos mostran cantidades anormalmente baixas de células deciduais ou necrose da decidua.

 Uso terapéutico 
O uso terapéutico do IFN-gamma está estudándose para a súa aplicación para tratar certas enfermidades, e nalgúns países foi aprobado o seu uso nalgunhas. Por exemplo, nos Estados Unidos o IFNγ 1b está utilizándose para tratar a enfermidade granulomatosa crónica e a osteopetrose.

Non está aprobado o seu uso para tratar a fibrose pulmonar idiopática. En 2002, nos Estados Unidos as afirmacións do fabricante InterMune de que os ensaios en fase III reducían nun 70% a mortalidade destes pacientes, resultaron ser falsas, polo que o executivo xefe da compañía foi acusado de falsificar os datos e condenado por fraude nos tribunais.

O fármaco está sendo probado para o seu uso no tratamento da ataxia de Friedreich.

Aínda que non está aprobado oficialmente o seu uso, o IFNγ tamén demostrou ser efectivo no tratamento da dermatite atópica.

 Interaccións 
O IFNγ interacciona co receptor do interferón gamma 1.

 Regulación 
Hai evidencias de que a expresión do interferón gamma é regulada por un elemento regulador 5' UTR do interferón gamma con pseudonó.  Hai tamén evidencias de que o interferón gamma é regulado directa ou indirectamente polo microARN miR-29. Ademais, hai evidencia de que a expresión do interferón gamma é regulada por medio do encima GAPDH en células T. Esta interacción ten lugar en elementos ricos en AU situados no 3'UTR, onde a unión da GAPDH impide a tradución do ARNm.

 Notas 

 Véxase tamén 
Bibliografía








 Outros artigos 
 Interferón de tipo I

Categoría:Citocinas
Categoría:Antivirais