Fluorouracilo

O fluorouracilo, 5-fluorouracilo ou 5-FU (cos nomes comerciais Adrucil (vía IV), Carac (tópico), Efudex e Efudix (tópico)) é un fármaco análogo da pirimidina que se utiliza no tratamento do cancro por quimioterapia. Funciona inhibindo de forma irreversible o encima timidilato sintase (o encima únese a este análogo do seu verdadeiro substrato e forma un complexo irreversible con el, que o inactiva). Pertence a unha familia de fármacos chamados antimetabolitos.

Está incluído na Lista da Organización Mundial da Saúde de Medicinas Esenciais, na que se inclúen os medicamenteos que se consideran máis básicos para un sistema sanitario.

 Usos médicos 

O fluorouracilo é administrado sistemicamente para o tratamento de cancros anal, de mama, colorrectal, de esófago, de estómago, de páncreas e de pel (especialmente o cancro de cabeza e pescozo). É administrado de forma tópica para tratar a queratose actínica e a enfermidade de Bowen.

 Efectos adversos 
Os efectos adversos por frecuencia son:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3079190/Park H. J., Choi Y. T., Kim I. H., Hah J. C.; A case of reversible dementia associated with depression in a patient on 5-FU or its analogue drugs. J. Korean Neuropsychiatr. Assoc. 1987;30:199–202.MedsFacts meta-analysis covering adverse side effect reports of 5fu(fluorouracil) patients who developed hiccups  at MedsFact, 2013

 Durante o uso sistémico 

Común (frecuencia > 1%):
 Náusea
 Vómitos
 Diarrea. A diarrea é grave e pode limitar a dose e está exacerbada polo cotratamento con folinato de calcio.
 Mucosite
 Dor de cabeza
 Mielosupresión. Tende a presentarse neutropenia, que chega a un máximo de 9 a 14 días despois de empezar o tratamento. A trombocitopenia tende a ter un máximo de 7 a 17 días despois de comezar o tratamento e adoita recuperarse uns 10 días despois dese máximo.
 Alopecia (perda de pelo)
 Fotosensibilidade
 Síndrome de mans e pés
 Erupción maculopapular
 Proído
 Cardiotoxicidade. A cardiotoxicidade é un efecto secundario bastante común, pero xeralmente esta cardiotoxicidade consiste en anxina ou síntomas asociados co espasmo da arteria coronaria, pero en aproximadamente o 0,55% dos que reciben o fármaco desenvólvese unha cardiotoxicidade grave.
 Impo persistente
 Trastornos de humor (irritabilidade, ansiedade, depresión)

Pouco común (frecuencia de 0,1–1%):
 Esofaguite
 Ulceracións e hemorraxias gastrointestinais
 Proctite
 Trastornos nas uñas
 Pigmentación das veas
 Confusión
 Síndrome cerebelar
 Encefalopatía
 Cambios visuais
 Fotofobia
 Lagrimación (sen razóns emocionais ou fisiolóxicas)

Raro (frecuencia < 0,1%):
 Anafilaxe 
 Reaccións alérxicas
 Febre sen signos de infección

 Durante o uso tópico 

Común (frecuencia > 1%):
 Dor local
 Proído
 Sensación de queimura
 Sensación de picazos
 Formación de codias na pel
 Supuración
 Dermatite
 Fotosensibilidade

Pouco común (frecuencia 0,1–1%):
 Hiper ou hipopigmentación
 Orixina cicatrices

 Danos neurolóxicos 
A administración de 5-FU por inxección ou por vía tópica causa, mesmo en pequenas doses, tanto danos agudos no sistema nervioso central (SNC) coma unha dexeneración retardada do SNC que empeora progresivamente en ratos. Este último efecto está causado polos danos que induce o 5-FU aos oligodendrocitos que producen as vaíñas de mielina illantes.

Nalgúns países, como EUA, os prospectos avisan que se observou síndrome cerebelar despois da inxección de fluorouracilo, que pode persistir despois de cesado o tratamento. Os síntomas inclúen ataxia, nistagmo, e dismetria.

 Contraindicacións 

Está contraindicado en pacientes que están gravemente debiitados ou en pacientes con mielosupresión debido a radioterapia ou quimioterapia. Está igualmente contraindicado en mulleres preñadas ou lactantes. Debería evitarse en pacientes que non teñen doenzas malignas.

 Interaccións 
Debería evitarse o seu uso en pacientes que están recibindo fármacos que modulan a dihidropirimidina deshidroxenase (como o medicamento antiviral sorivudina). Pode tamén incrementar os tempos de protombina e INR (International normalized ratio do tempo de protrombina) en pacientes que toman warfarina.

 Dosificación 
Hai pouca diferenza entre a dose mínima efectiva e a dose máxima tolerada de 5-FU, e este medicamento mostra unha marcada variabilidade farmacocinética individual. Xa que logo, unha dose idéntica de 5-FU pode ter unha resposta terapéutica cunha aceptable toxicidade nalgúns pacientes e inaceptable e posiblemente con risco mortal noutros. Tanto a sobredose como a subdose son unha preocupación ao usar o 5-FU, aínda que varios estudos mostraron que a maioría dos pacientes de cancros colorrectais tratados con 5-FU reciben doses inferiores ás necesarias cos estándares de dosificación actuais baseados na área de superficie corporal. As limitacións da dosificación baseada na área de superficie corporal impide aos oncólogos poder calcular ben a dose axeitada de 5-FU na maioría dos pacientes individuais, o que ten como resultado unha eficacia do tratamento sub-óptima ou unha excesiva toxicidade.

Numerosos estudos atoparon relacións significativas entre as concentracións de 5-FU no plasma sanguíneo e os efectos desexables ou indesexables nos pacientes. Os estudos tamén mostraron que a dosificación baseada na concentración de 5-FU no plasma pode incrementar moito os resultados desexables mentres que minimiza os efectos secundarios negativos desta terapia. Unha proba que monitorizou con éxito os niveis plasmáticos de 5-FU, o cal "pode contribuír a mellorar a eficacia e seguridade das quimioterapias baseadas no 5-FU usadas comunmente", é a proba My5-FU.

 Farmacoxenética 

O encima dihidropirimidina deshidroxenase (DPD) é responsable do metabolismo detoxificante das fluoropirimidinas, unha clase de fármacos na que está incluído o 5-fluorouracilo, a capecitabina, e o tegafur. As variacións xenéticas no xene da DPD (DPYD) poden facer que haxa unha actividade reducida ou ausente da DPD, e os individuos que son heterocigotos ou homocigotos para estas variacións poden ter unha deficiencia de DPD parcial ou completa; estímase que o 0,2% dos individuos a teñen completa. Os que teñen deficiencia de DPD parcial ou completa teñen un risco significativamente maior de sufrir toxicidades do fármaco graves ou mesmo mortais cando son tratados con fluoropirimidinas; exemplos de efectos da toxicidade son a mielosupresión, neurotoxicidade e síndrome de mans e pés. Está contraindicada en pacientes con deficiencia de DPD.

 Mecanismo de acción 

O 5-FU actúa de diversas maneiras, pero principalmente como inhibidor da timidilato sintase (TS). Ao interromper a acción deste encima bloquéase a síntese da timidina, que é un nucleósido necesario para a replicación do ADN. A timidilato sintase metila a desoxiuridina monofosfato (dUMP) para formar timidina monofosfato (dTMP). A administración de 5-FU causa unha escaseza de dTMP, de modo que as células cancerosas en rápida división sofren unha morte celular (morte por falta de timina). O folinato de calcio proporciona unha fonte exóxena de folinaos reducidos e así estabiliza o complexo 5-FU-TS, o que potencia a citotoxicidade do 5-FU.

 Síntese 

O 5-FU foi deseñado, sintetizado e patentado por Charles Heidelberger en 1957.National Academy of Sciences, Biographical Memoirs,80:135

Como o uracilo é un compoñente normal do ARN, a razón que está detrás do desenvolvemento do fármaco foi que as células cancerosas, coa súa inestabilidade xenética incrementada, poderían ser máis sensibles a moléculas chamariz análogas que imitan os compostos naturais das células normais. O obxectivo científico neste caso era sintetizar un fármaco que demostrase un antagonismo específico co uracilo. O fármaco probou ter capacidades antitumorais.

O 5-fluorouracilo prodúcese cando o flúor elemental reacciona co uracilo. O 5-fluorouracilo está enmascarado como uracilo durante o proceso de formación dos ácidos nucleicos. Como o 5-fluorouracilo é similar en forma pero non ten as mesmas propiedades químicas que o uracilo, o fármaco inhibe os encimas que sintetizan ARN, e ao eliminar a síntese de ARN detén o crecemento das células cancerosas.

miniatura|center|700px|Síntese de fluorouracilo.

 Historia 
En 1954 Abraham Cantarow e Karl Paschkis atoparon que os tumores de fígado absorbían uracilo radioactivo máis rapidamente que as células normais do fígado. Charles Heidelberger, que anteriormente encontrara que o flúor do ácido fluoroacético inhibía un encima vital, pediu a Robert Duschinsky e a Robert Schnitzer de Hoffman-La Roche que sintetizasen o fluorouracilo.Sneader W. (2005). Drug Discovery, p. 255. Algúns consideran que Heidelberger e Duschinsky descubriron que o 5-fluorouracilo inhibía marcadamente os tumores en ratos. O informe orixinal de 1957 publicado en Nature está asinado por Heidelberger como primeiro autor, e por N. K. Chaudhuri, Peter Danneberg, Dorothy Mooren, Louis Griesbach, Robert Duschinsky, R. J. Schnitzer, E. Pleven, e J. Scheiner.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Ligazóns externas 
 Cancerbackup.org.uk – Uso do fluorouracilo no tratamento do cancro

Categoría:Bases nitroxenadas
Categoría:Organofluoruros