Propofol

Propofol é o Nome internacional non propietario (ou INN, siglas do inglés International Nonproprietary Name), dun axente hipnótico/amnésico de acción rápida que se administra por vía intravenosa. Utilízase en medicina para a indución e mantemento dunha anestesia xeral, sedación en adultos sometidos a ventilación mecánica, e sedación moderada durante procedementos diagnósticos (por exemplo, en endoscopias). Tamén se usa en veterinaria. O uso do propofol está aprobado en máis de 50 países, e disponse de versións xenéricas.

Quimicamente o propofol non está relacionado cos barbituratos e foi en grande medida un substituto do tiopental sódico (Pentothal) para a indución de anestesia porque a recuperación do tratamento con propofol é máis rápida e "clara" se a comparamos coa do tiopental. O propofol non se considera un analxésico, polo que se pode combinar con opioides como o fentanil para aliviar a dor.Miner JR, Burton JH. Clinical practice advisory: Emergency department procedural sedation with propofol. Annals of Emergency Medicine. 2007 Aug;50(2):182–7, 187.e1. Epub 23 de febreiro de 2007. O propofol tense denominado tamén leite de amnesia (facendo un xogo de palabras con leite de magnesia), porque a súa preparación intravenosa ten unha aparencia leitosa. Está incluído na Lista de medicinas esenciais da Organización Mundial da Saúde, na que figuran as medicinas máis importantes que se necesitan nun sistema sanitario.

 Usos médicos 
O propofol utilízase para a indución e mantemento (nalgúns casos) da anestesia, e nesa indicación substituíu en grande medida ao tiopental sódico. Pode administrarse como parte dunha técnica de mantemento da anestesia chamada Anestesia Intravenosa Total (TIVA,  Total Intravenous Anaesthesia) utilizando bombas de infusión controladas por computadora. O propofol tamén se usa para sedar persoas que están recibindo ventilación mecánica, os cales non están sendo operados cirurxicamente, como algúns pacientes das unidades de coidados intensivos. En pacientes que están nun estado crítico da súa doenza, o propofol é superior ao lorazepam tanto en efectividade coma en custo global. O propofol tamén se utiliza para procedementos de sedación, por exemplo durante as endoscopias. O seu uso neses casos proporciona unha recuperación máis rápida que a do midazolam. Debido á rápida indución que produce e ao seu tempo de recuperación, o propofol tamén se usa moito para a sedación de nenos que teñen que facer unha tomografía de resonancia magnética nuclear.

 Outros usos 
O caso de uso do propofol fóra da prescrición normal que se fixo máis famoso foi o da morte do cantante Michael Jackson, que os forenses consideraron debida a unha mestura de propofol e a benzodiazepina lorazepam despois de ter inxerido previamente diazepam. O fármaco subministrárallo o seu médico persoal.

 Execucións 
Nalgún país quíxose utilizalo nas execucións de condenas a morte. Nos Estados Unidos, a Corte Suprema de Missouri, Estados Unidos decidiu permitir o uso do propofol nunha dose letal para executar os prisioneiros condenados á pena capital. Porén, a primeira execución prevista foi paralizada en 2013 debido á ameaza da Unión Europea de limitar a exportación deste fármaco se era utilizado para ese propósito.Death Row Improvises, Lacking Lethal Mix, By RICK LYMAN, New York Times, 18 de agosto de 2013After EU threats, Missouri halts execution by Propofol injection Al Jazeera America. 12 de outubro de 2013

 Uso recreativo 
Hai informes de que algunhas persoas se autoadministran con fins recreativos o propofol.
Os seus efectos a curto prazo son: lixeira euforia, alucinacións, e disinhibición.In Sweetman SC (Ed.). Martindale: The Complete Drug Reference 2005. 34th Edn London pp. 1305–7Baudoin Z. General anesthetics and anesthetic gases. In Dukes MNG and Aronson JK (Eds.). Meyler's Side Effects of Drugs 2000. 14th Edn Amsterdam pp. 330 O uso a longo prazo orixina adicción. Este uso atopouse en persoal médico, como os anestesistas, que tiña acceso á droga. Non obstante, este uso como droga recreativa é bastante raro debido á potencia da droga e o nivel de monitorización que require para tomala con seguridade.DEA may limit drug eyed in Jackson case.  Associated Press. 15 de xullo de 2009. A forte pendente da curva dose-resposta desta droga fai que o seu potencial uso incorrecto sexa moi perigoso, e polo menos rexistráronse tres mortes por autoadministración.

 Efectos adversos 
Un dos efectos secundarios máis frecuentes do propofol é que se produce dor nos puntos nos que se aplican inxeccións, especialmente nas veas pequenas. Esta dor prodúcese pola activación do receptor da dor TRPA1, que se encontra en nervios sensoriais e pode ser mitigado cun pretratamento con lidocaína. Empiricamente, séntese menos dor cando se infunde o propofol a velocidande lenta, en veas grandes (fosa antecubital). Os pacientes mostran unha grande variabilidade na súa resposta ao propofol, ás veces presentan unha profunda sedación a doses baixas.

Outros efectos secundarios son hipotensión relacionada coa vasodilatación, apnea transitoria despois de doses de indución, e efectos cerebrovasculares. O propofol ten efectos hemodinámicos máis pronunciados que moitos outros axentes anestésicos intravenosos.Sebel PS, Lowden JD (1989). Propofol: a new intravenous anesthetic. Anesthesiology; 71(2):260-77. Os informes que existen de caídas da presión arterial de ata o 30% ou máis pénsase que se deben, polo menos parcialmente, á inhibición da actividade dos nervios simpáticos.Robinson B, Ebert T, O'Brien T, et al. Mechanisms whereby propofol mediates peripheral vasodilation in humans (1997). Anesthesiology; 86:64-72. Este efecto está relacionado coa dose e velocidade de administración do propofol. Pode tamén ser potenciado por analxésicos opioides.New awakening in anaesthesia—at a price. Lancet 1987; 8548: 1469-70. O propofol pode tamén causar unha diminución da resistencia vascular sistémica, do fluxo sanguíneo do miocardio, e do consumo de oxíxeno, posiblemente por medio da vasodilatación directa.Larijani G, Gratz I, Afshar M, et al. Clinical pharmacology of propofol: an intravenous anesthetic agent [published erratum appears in DICP 1990 Jan; 24: 102]. DICP 1989; 23: 743-9.

Como depresor respiratorio, o propofol produce frecuentemente apnea. A persistencia da apnea pode depender de factores como a premedicación, dose administrada e velocidade de administración, e pode ás veces persistir máis de 60 segundos.Langley M, Heel R. Propofol. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and use as an intravenous anaesthetic. Drugs 1988; 35: 334-72. Posiblemente como resultado da depresión do impulso respiratorio central, o propofol pode producir unha diminución significativa en valores respiratorios como a frecuencia respiratoria, volume minuto respiratorio, volume corrente, fluxo respiratorio medio e capacidade residual funcional.

Tamén son característicos da administración do propofol a diminución do fluxo sanguíneo cerebral, do consumo de oxíxeno metabólico cerebral e da presión intracranial.Bailey J, Mora C, Shafer S. Pharmacokinetics of propofol in adult patients undergoing coronary revascularization. Anesthesiology 1996; 84: 1288-97. Ademais, o propofol pode facer diminuír a presión intraocular ata dun 30 a un 50% en pacientes que tiñan unha presión intraocular normal.Reilly C, Nimmo W. New intravenous anaesthetics and neuromuscular blocking drugs. A review of their properties and clinical use. Drugs 1987; 34: 115-9.

Un efecto secundario máis grave pero raro é a distonía.Schramm BM, Orser BA (2002). Dystonic reaction to propofol attenuated by benztropine (Cogentin). Anesth Analg, 94, 1237–40. Son comúns os movementos mioclónicos (sacudidas) suaves, como ocorre tamén con outros axentes hipnóticos intravenosos. O uso de propofol parece ser seguro en casos de porfiria, e non se viu que induza hiperpirexia maligna.

O propofol induce o priapismo (ereccións prolongadas) nalgúns individuos.

A administración de propofol para obter os niveis recomendados de sedación en casos de pacientes con ventilación mecánica suprime a fase REM do sono (fase de movementos oculares rápidos), e ademais empeora a mala calidade do sono deses pacientes.

Informouse que a euforia causada polo propofol é diferente da causada por outros axentes de sedación.

 Síndrome de infusión de propofol 
Outro efecto secundario grave e raro recentemente descrito é a síndrome de infusión de propofol. Este desarranxo metabólico potencialmente mortal observouse en pacientes en estado crítico despois dunha prolongada infusión de altas doses de propofol en combinación con catecolaminas e/ou corticosteroides.

 Contraindicacións e interaccións 
Os efectos respiratorios do propofol son potenciados por outros depresores respiratorios, como as benzodiazepinas. Como ocorre con outros axentes anestésicos xerais, o propofol debería administrarse só por un equipo debidamente adestrado e que dispoña de equipamento axeitado para a monitorización, e para o control da respiración, subministración de oxíxeno, ventilación artificial e resucitación cardiovascular.

 Química 
miniatura|Ampola de 20 mL de emulsión de propofol ao 1%, posta á venda en Australia por Sandoz.
O propofol foi desenvolvido orixinalmente no Reino Unido por Imperial Chemical Industries (ICI) co nome ICI 35868.Sebel, Peter ; Lowdon, Jane. Propofol: A New Intravenous Anesthetic.
Anesthesiology: agosto de 1989 - Volume 71 - Issue 2 - ppg 260-277.   As probas clínicas fixéronse en 1977 utilizando unha forma solubilizada en cremophor EL. Porén, debido ás reaccións anafilácticas ao cremophor, esta formulación foi retirada do mercado e posteriormente reformulada como unha emulsión en auga dunha mestura de aceite de soia/propofol. A formulación emulsionada relanzouse en 1986 por ICI (agora chamada AstraZeneca) co nome comercial Diprivan (versión abreviada de diisopropilfenol intravenoso anestésico). A preparación da que se dispón actualmente contén o 1% de propofol, 10% de aceite de soia, e 1,2% de fosfolípido de ovo purificado como emulsionante, cun 2,25% de glicerol como axente para axustar a tonicidade, e hidróxido sódico para axustar o pH. O Diprivan contén EDTA, un axente de quelación común, que tamén actúa só (bacteriostaticamente contra algunhas bacterias) e sinerxicamente con algúns outros axentes microbianos. As novas formulacións xenéricas conteñen metabisulfito de sodio ou alcohol benzílico como axentes anitmicrobianos. A emulsión de propofol é un fluído branco moi opaco debido á dispersión da luz que realizan as pequenas pinguiñas de aceite (de ~150 nm) que contén.

Recentemente desenvolveuse unha forma prodrogaFármaco que se administra nunha forma inactiva e que despois, como resultado dunha reacción metabólica, orixina a súa forma activa. hidrosoluble chamada fospropofol, que foi probada con resultados positivos. O fospropofol é degradado rapidamente polo encima fosfatase alcalina para orixinar propofol. Esta nova formulación, comercializada co nome Lusedra, pode non producir a dor no sitio das inxeccións que ás veces se observaba co uso da forma tradicional do fármaco.

 Mecanismo de acción 
Propuxéronse varios mecanismos de acción para o propofol,Kotani Y, Shimazawa M, Yoshimura S, Iwama T, Hara H. The experimental and clinical pharmacology of propofol, an anesthetic agent with neuroprotective properties. CNS Neuroscience and Therapeutics. 2008 Summer;14(2):95–106.  PMID 18482023Vanlersberghe C, Camu F. Propofol. Handbook of Experimental Pharmacology. 2008;(182):227-52.  PMID 18175094 que actúan por medio da potenciación da actividade do receptor GABAA, que fai máis lento o peche da canle,Trapani G, Latrofa A, Franco M, Altomare C, Sanna E, Usala M, Biggio G, Liso G. Propofol analogues. Synthesis, relationships between structure and affinity at GABAA receptor in rat brain, and differential electrophysiological profile at recombinant human GABAA receptors. Journal of Medicinal Chemistry. 21 de maio de 1998;41(11):1846–54.  PMID 9599235Krasowski MD, Hong X, Hopfinger AJ, Harrison NL. 4D-QSAR analysis of a set of propofol analogues: mapping binding sites for an anesthetic phenol on the GABA(A) receptor. Journal of Medicinal Chemistry. 18 de xullo de 2002;45(15):3210–21.  PMID 12109905 e tamén actúa sobre o bloqueador da canle de sodio.Haeseler G, Karst M, Foadi N, Gudehus S, Roeder A, Hecker H, Dengler R, Leuwer M. High-affinity blockade of voltage-operated skeletal muscle and neuronal sodium channels by halogenated propofol analogues. British Journal of Pharmacology. 2008 Sep;155(2):265-75.  PMID 18574460 Investigaciós recentes indican que o sistema endocannabinoide pode contribuír significativamente á acción anestésica do propofol e ás súas características propiedades. As investigacións feitas con electroencefalografía sobre os suxeitos sometidos a anestesia xeral con propofol atoparon que este causa unha clara redución da capacidade de integración de información do cerebro na banda de frecuencias das ondas gamma.Lee U, Mashour GA, Kim S, Noh GJ, Choi BM. (2009). Propofol induction reduces the capacity for neural information integration: implications for the mechanism of consciousness and general anesthesia. Conscious Cogn. 18(1):56–64. PMID 19054696

Investigadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington en St. Louis e do Imperial College de Londres identificaron o sitio onde se une o propofol aos receptores GABAA no cerebro.http://phys.org/news/2013-09-propofol-discovery-aid-anesthetics.html

 Farmacocinética 
En canto á súa farmacocinética, o propofol únese moito a proteínas in vivo e é metabolizado por conxugación no fígado.
A vida media de eliminación do propofol estimouse entre 2 e 24 horas. Porén, a duración dos seus efectos clínicos é moito máis curta, porque o propofol se distribúe rapidamente nos tecidos periféricos. Cando se utiliza por medio de sedación IV, unha soa dose de propofol desaparece en cuestión de minutos. O propofol é versátil; o fármaco pode administrarse para unha sedación curta ou prolongada ou para anestesia xeral. O seu uso non está asociado con náuseas como a miúdo ocorre cos medicamentos opioides. Estas características de comezo e recuperación rápidas xunto cos seus efectos amnésicos son os que levaron ao seu amplo uso para a sedación e a anestesia.

 Escaseza de produción 
En xuño de 2010, a firma farmacéutica israelita Teva Pharmaceutical Industries Ltd., que é un dos principais produtores do fármaco, anunciou que deixaría de fabricalo. Isto agrava a escaseza do produto que xa existe, causada polas dificultades de produción que había en Teva e na fábrica da compañía norteamericana Hospira. O portavoz de Teva aludiu a dificultades de produción a ás demandas legais pendentes relacionadas co fármaco. En Suíza, a compañía alemá Fresenius-Kabi subministra varias preparacións do fármaco.

 Desenvolvementos recentes 
Desenvolveuse unha versión fotoactivable do propofol en 2012 chamada AP2 na que se incorpora unha unidade de azobenceno, que permite o control óptico dos receptores GABAA utilizando luz. En 2013, identificouse o sitio de unión do propofol ao recptor GABAA de mamíferos por fotoetiquetado utilizando un derivado da diazirina. Ademais, o polímero de hialurona presente no líquido sinovial pode ser protexido polo propofol da despolimerización causada polos radicais libres.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Ligazóns externas 
 Diprivan  de AstraZeneca
 Información farmacéutica detallada 
 U.S. National Library of Medicine: Drug Information Portal – Propofol

Categoría:Anestésicos
Categoría:Fenois