Factor estimulante de colonias de granulocitos

O factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF ou GCSF, do inglés Granulocyte colony-stimulating factor), tamén chamado factor estimulante de colonias 3 (CSF3), é unha glicoproteína reguladora que estimula a produción na medula ósea de granulocitos e células nai e a súa liberación na circulación sanguínea. Funcionalmente, actúa como unha citocina e unha hormona; é un dos tipos de factor estimulante de colonias, e prodúceno as células de moitos tecido. Existen fármacos análogos do G-CSF natural, que se chaman filgrastim e lenograstim.

O G-CSF tamén estimula a supervivencia, proliferación, diferenciación e funcionamento dos precursores dos neutrófilos e dos neutrófilos maduros. O G-CSF regúlaos utilizando as rutas de transdución de sinais da quinase Janus (JAK)/transdutor de sinais e activador da transcrición (STAT) e da Ras/proteína quinase activada por mitóxeno (MAPK) e da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/proteína quinase B (Akt).

 Descubrimento 
O factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) de rato foi primeiramente recoñecido e purificado no Instituto Walter e Eliza Hall de Australia en 1983, e a forma humana foi clonada por grupos de investigación do Xapón e Alemaña/Estados Unidos en 1986.

 Funcións biolóxicas 
O G-CSF prodúceno as células do endotelio, os macrófagos, e outras células inmunitarias. Esta glicoproteína humana natural pode existir en dúas formas, unha de 174 aminoácidos e outra de 177, cun peso molecular duns 19.600 g por mol. A máis abondosa e activa é a de 174 aminoácidos, que foi utilizada no desenvolvemento de produtos farmacéuticos utilizando a tecnoloxía do ADN recombinante (ADNr).

O receptor de G-CSF (ou CD114) está presente nas células precursoras da medula ósea, e, en resposta á estimulación feita polo G-CSF, inicia unha proliferación e diferenciación da célula a granulocitos maduros. O G-CSF é tamén un potente indutor da mobilización de HSCs desde a medula ósea á circulación sanguínea, aínda que non afecta directamente ás células proxenitoras hematopoéticas que son mobilizadas.

Ademais do efecto sobre o sistema hematopoético, o G-CSF pode tamén actuar sobre as neuronas como un factor neurotrófico. O seu receptor exprésase nas neuronas do cerebro e medula espiñal. A acción do G-CSF no sistema nervioso central é inducir a neuroxénese, para incrementar a neuroplasticidade e contrarrestar a apoptose. Estas propiedades están actualmente sendo investigadas para o desenvolvemento de tratamentos de problemas e doenzas neurolóxicas como a isquemia cerebral.

 Xenética 
O xene do G-CSF humano está localizado no cromosoma 17, locus q11.2-q12. Nagata et al. atoparon que o xene GCSF (ou CSF3) ten 4 intróns, e que se sintetizan dous polipéptidos diferentes a partir do mesmo xene por splicing alternativo do seu ARNm. Estes dous polipéptidos diferéncianse pola presenza ou ausencia de 3 aminoácidos. Os estudos de expresión indican que ambos os dous teñen actividade de G-CSF. Crese que a estabilidade do ARNm do G-CSF está regulada por un elemento de ARN chamado elemento desestabilizante do talo-bucle do factor G-CSF.

 Usos terapéuticos 
O G-CSF estimula a produción de granulocitos, un tipo de glóbulo branco do sangue. En oncoloxía e hematoloxía, utilízase unha forma recombinante do G-CSF en pacientes con certos cancros para acelerar a recuperación dunha neutropenia (baixada do número de glóbulos brancos) despois dunha quimioterapia, o que permite réximes de tratamento de maior intensidade. A quimioterapia pode causar mielosupresión e niveis excesivamente baixos de glóbulos brancos, o que fai que os pacientes sexan moi susceptibles a infeccións e sepses. Adminístrase por vía subcutánea ou intravenosa a pacientes oncolóxicos.

O G-CSF tamén se usa para incrementar a cantidade de células nai hematopoéticas no sangue do doante antes de extraelo por leucaférese para o seu uso en transplantes de células nai hematopoéticas. Para este propósito, o G-CSF parece ser tamén seguro no embarazo durante a implantación e durante o segundo e terceiro trimestres. Non obstante, a lactación materna debe evitarse durante tres días despois da administración de G-CSF para dar tempo a que este factor se elimine do leite.

O G-CSF pode tamén administrarse ao receptor dun transplante de células nai hematopoéticas, para compensar os réximes de acondicionamento (a radiación ou quimioterapia administrada antes do transplante).

Un estudo feito pola Escola de Medicina da Universidade de Washington en ratos mostrou que o G-CSF pode diminuír a densidade mineral ósea.

Debido ás súas propiedades neuroprotectoras, o G-CSF está a investigarse actualmente para o seu uso na isquemia cerebral en fase IIb de ensaio clínico http://clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00927836 e publicáronse varios estudos clínicos piloto para outras doenzas neurolóxicas, como a esclerose amiotrófica lateral.Zang Y et al. Amyotroph Lateral Scler. 2008 Dec 4:1-2 Preliminary investigation of effect of granulocyte colony stimulating factor on amyotrophic lateral sclerosis.

A síndrome de Sweet é un efecto secundario do uso deste fármaco.

O fármaco foi comercializado primeiramente pola compañía Amgen co nome de Neupogen. Disponse de varias versións bioxenéricas comercializadas en Europa e Australia.

O G-CSF recombinante humano sintetizado nun sistema de expresión de E. coli denomínase filgrastim. A estrutura do filgrastim difire lixeiramente da estrutura da glicoproteína natural. A maioría dos estudos publicados deste tipo de fármacos utilizaron filgrastim. O Filgrastim (Neupogen) e o PEG-filgrastim (Neulasta) son dúas formas comerciais do rhG-CSF (G-CSF recombinante humano). O PEG (polietilenglicol) ten unha vida media moito máis longa, o que reduce a necesidade de administrar inxeccións diarias.

Outra forma de G-CSF recombinante humano chamada lenograstim sintetízase en células CHO (células de ovario de hámster chinés). Como este é un sistema de expresión de células de mamífero, o lenograstim é indistinguible do G-CSF humano natural de 174 aminoácidos. Porén, non se identificaron consecuencias clínicas ou terapéuticas derivadas das diferenzas entre o filgrastim e lenograstim, pero tampouco se fixeron estudos comparativos formais específicos.

O G-CSF administrado pouco despois dunha exposición á radiación pode mellorar os recontos de glóbulos brancos, e almacénanse reservas para o seu uso en caso de incidentes de tipo radioactivo.

As persoas ás que se lles administraron factores estimulantes de colonias non presentaron un maior risco de leucemia que as que non o recibiron.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 PEGilación
 Factor estimulante de colonias, outros CSFs

 Bibliografía 





















 Ligazóns externas 


Categoría:Factores de crecemento
Categoría:Citocinas

fr:Filgrastim