Interleucina 17

As interleucinas 17 son unha familia de citocinas. O primeiro membro que se descubriu desta familia foi a IL-17A (inicialmente IL-17), que se identificou orixinalmente como un transcrito procedente de hibridomas de células T de roedores grazas aos traballos de Rouvier et al. en 1993. Esta interleucina coñécese en roedores como CTLA8, e presenta unha alta homoloxía coa IL-17 viral codificada por un marco de lectura aberto do Rhadinovirus T-linfotrófico herpesvirus saimiri. As células T que expresan esta familia de interleucinas denomínanse Th17.

A interleucina 17 é unha citocina que actúa como un potente mediador en reaccións de tipo retardado ao incrementar a produción de quimiocinas en varios tecidos para recrutar monocitos e neutrófilos ao sitio de inflamación, similar ao efecto do interferón gamma. A IL-17 prodúcena as células T colaboradoras e é inducida pola IL–23, e ten como resultado un dano nos tecidos destrutivo en reaccións de tipo retardado. As interleucinas da familia IL-17 funcionan como citocinas proinflamatorias que responden á invasión do sistema inmunitario por patóxenos extracelulares e inducen a destrución da matriz celular dos patóxenos. A interleucina 17 actúa sinerxicamente co factor de necrose tumoral e a interleucina-1.Integrative responses to IL-17 and TNF-α in human keratinocytes account for key inflammatory pathogenic circuits in psoriasis. Chiricozzi A, Guttman-Yassky E, Suárez-Fariñas M, Nograles KE, Tian S, Cardinale I, Chimenti S, Krueger JG. J Invest Dermatol. 2011 Mar;131(3):677-87. Epub 2010 Nov 18. PMID 21085185

Para realizaren as súas funcións, as IL-17 únense a un receptor de superficie de tipo I chamado IL-17R, do cal hai polo menos tres variantes IL17RA, IL17RB, e IL17RC.

 Membros da familia 
Ademais do xa mencionado IL-17A, outros membros da familia IL-17 son IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E (tamén chamado IL-25), e IL-17F. Todos os membros da familia IL-17 teñen unha estrutura proteica similar, con catro residuos de cisteína moi conservados esenciais para a súa forma tridimensional, aínda que non teñen ningunha semellanza de secuencia con ningunha das outras citocinas coñecidas. A análise filoxenética revela que entre os membros da familia IL-17, as isoformas IL-17F 1 e 2 (ML-1) teñen a maior homoloxía con IL-17A (comparten do 55 ao 40% da identidade de aminoácidos con IL-17A, respectivamente), seguen, en grao de homoloxía a IL-17B (29%), IL-17D (25%), e IL-17C (23%), mentres que a IL-17E é a que está máis afastada de IL-17A (só 17%). Estas citocinas están todas ben conservadas nos mamíferos, e, por exemplo, entre os homólogos de humanos e ratos hai un 62–88% de aminoácidos conservados.

 Función 
Informouse de numerosas funcións reguladoras inmunitarias para a familia IL-17 de citocinas, presumiblemente debido a que inducen moitas moléculas de sinalización inmunitarias. A función máis salientable de IL-17 é a súa implicación na indución e mediación de respostas proinflamatorias. A IL-17 está xeralmente implicada nas respostas alérxicas. A IL-17 induce a produción de moitas outras citocinas (como a IL-6, G-CSF, GM-CSF, IL-1β, TGF-β, TNF-α), quimiocinas (incluíndo a IL-8, GRO-α, e MCP-1), e prostaglandinas (por exemplo, a PGE2) en moitos tipos celulares (fibroblastos, células endoteliais, células epiteliais, queratinocitos, e macrófagos). A liberación de citocinas é causante de moitas funcións, como a remodelación das vías aéreas, unha característica das respostas de IL-17. O incremento da expresión de quimiocinas atrae a outras células, como neutrófilos pero non a eosinófilos. A función da IL-17 é tamén esencial para un grupo de células T CD4+ chamadas células T colaboradoras 17 (Th17). Como resultado de todas estas funcións, a familia IL-17 foi ligada a moitas doenzas relacionadas coa inmunidade e autoinmunidade, como a artrite reumatoide, asma, lupus, rexeitamento de aloenxertos, inmunidade antitumoral e, recentemente, a psoríase.

 Papel na asma 
O xene da IL-17F foi descuberto en 2001, e está localizado no cromosoma 6 (6p12). Nesta familia de citocinas, a IL-17F foi ben caracterizada tanto in vitro coma in vivo, e descubriuse que ten un papel proinflamatorio na asma. A IL-17F exprésase claramente nas vías aéreas dos asmáticos e o seu nivel de expresión está correlacionado coa gravidade da doenza. Ademais, unha variente da rexión codificante (H161R) do xene da IL-17F está asociado inversamente coa asma e codifica un antagonista para o tipo salvaxe de IL-17F. A IL-17F pode inducir varias citocinas, quimiocinas e moléculas de adhesión en células epiteliais bronquiais, células endoteliais das veas, fibroblastos e eosinófilos. A IL-17F utiliza como receptores a IL-17RA e IL-17RC, e activa a vía relacionada coa quinase MAP. A IL-17F deriva de varios tipos celulares como as células Th17, mastocitos e basófilos, e mostra un amplo patrón de expresión nos tecidos, incluído o tecido pulmonar. A sobreexpresión do xene de IL-17F nas vías aéreas dos ratos está asociada con neutrofilia nas vías respiratorias, a indución de moitas citocinas, un incremento na hiperactividade no tracto respiratorio, e a hipersecreción de moco. Por tanto, a IL-17F pode ter un papel fundamental na inflamación das vías aéreas, e isto ten importantes implicacións terapéuticas na asma.

 Expresión xénica 
O xene da IL-17 humana ten 1874 pares de bases e foi clonado a partir das células T CD4+. Cada membro da familia IL-17 ten un patrón distinto de expresión celular. A expresión de IL-17A e IL-17F parece estar restrinxida a un pequeno grupo de células T activadas, e regulado á alza durante a inflamación. A IL-17B exprésase en varios tecidos periféricos e tecidos inmunitarios. A IL-17C é tamén moi regulada á alza en condicións inflamatorias, aínda que en condicións normais a súa abundancia é baixa. A IL-17D exprésase abundantemente no sistema nervioso e no músculo esquelético e a IL-17E atópase en niveis baixos en varios tecidos periféricos.

Fixéronse moitos progresos na comprensión da regulación da IL-17. Ao principio, Aggarwal et al. atoparon que a produción de IL-17 era dependente da IL-23. Posteriormente, un grupo coreano liderado por Cho descubriu que as vías de sinalización STAT3 e NF-κB eran necesarias para esta produción de IL-17 mediada por IL-23. En concordancia con ese descubrimento, Chen et al. atoparon que outra molécula, a SOCS3, xoga un importante papel na produción de IL-17. En ausencia de SOCS3, poténciase a fosforilación de STAT3 inducida pola IL-23, e a STAT3 fosforilada únese ás rexións promotoras de IL-17A e de IL-17F, incrementando a súa actividade xénica. En contraste, algúns científicos cren que a indución de IL-17 é independente de IL-23. Varios grupos identificaron vías para inducir a produción de IL-17 tanto in vitro coma in vivo por distintas citocinas, chamadas TGF-β e IL-6, sen que houbese necesidade de IL-23. Aínda que a IL-23 non cómpre para a expresión de IL-17 nesa situación, a IL-23 pode xogar un papel en promover a supervivencia e/ou proliferación das células T produtoras de IL-17. Recentemente, Ivanov et al. atoparon que o receptor nuclear específico do timo ROR-γ, dirixe a diferenciación das células T produtoras de IL-17.

 Estrutura 
A IL-17A é unha proteína de 155 aminoácidos que é unha glicoproteína homodímera segregada ligada por ponte disulfuro cunha masa molecular de 35 kDa. Cada subunidade do homodímero é de aproximadamente 15-20 kDa. A estrutura de IL-17 consta dun péptido sinal de 23 aminoácidos seguida dunha rexión da cadea de 123 aminoácidos característica da familia IL-17. Identificouse un sitio de glicosilación ligado a N na proteína a partir das dúas bandas reveladas durante a purificación da proteína, unha de 15 kDa e outra de 20 kDa. A comparación de diferentes membros da familia IL-17 revelou que había catro cisteínas conservadas que forman dúas pontes disulfuro. A IL-17 é peculiar en que non presenta semellanzas con ningunha outra interleucina coñecida. Ademais, a IL-17 non lembra a ningunha outra proteína coñecida ou dominio estrutural.

A estrutura cristalina da IL-17F, que é nun 50% homóloga da IL-17A, indica que IL-17F é estruturalmente similar á familia de nó de cistina de proteínas, entre as que se inclúen as neurotrofinas. O pregamento nó de cistina está caracterizado por dous conxuntos de febras β emparelladas estabilizadas por tres interaccións disulfuro. Porén, a diferenza doutras proteínas de nó de cistina, a IL-17F carece do terceiro enlace disulfuro. No seu lugar, ten unha serina que substitúe nesa posición a cisteína. Esta característica única está conservada nos outros membros da familia IL-17. A IL-17F tamén se dimeriza dun modo similar ao factor de crecemeno dos nervios (NGF) e outras neurotrofinas.

 Axente terapéutico 
Debido ao seu desenvolvemento en condicións autoinmunes, os inhibidores de IL-17 están a ser investigados como posibles tratamentos, por exemplo o vidofludimus que está en ensaios en fase IIB para a artrite reumatoide, psoríase e enfermidade intestinal inflamatoria.http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/yakult-pays-4sc-6m-up-front-for-japanese-rights-to-phase-ii-anticancer-drug/81245000/ En 2012, os ensaios clínicos de anticorpos contra a IL-17 para o tratamento da psoríase tiveron resultados moi prometedores en fase II.http://www.nature.com/nbt/journal/v30/n6/full/nbt0612-475.html A IL-17 foi tamén implicada na esclerose múltiple.John S. Tzartos, Manuel A. Friese, Matthew J. Craner, Jackie Palace, Jia Newcombe, Margaret M. Esiri, and Lars Fugger. Interleukin-17 Production in Central Nervous System-Infiltrating T Cells and Glial Cells Is Associated with Active Disease in Multiple Sclerosis. Am J Pathol. 2008 Jan; 172(1): 146–155. doi: 10.2353/ajpath.2008.070690  Os anticorpos anti-IL-23 chamados ustekinumab poden utilizarse para tratar con efectividade a psoríase ao reduciren a IL-17.Leonardi, C. L.; Kimball, A. B.; Papp, K. A.; Yeilding, N; Guzzo, C; Wang, Y; Li, S; Dooley, L. T.; Gordon, K. B.; Phoenix 1 Study, Investigators (2008). "Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)". The Lancet 371 (9625): 1665–74. doi:10.1016/S0140-6736(08)60725-4. PMID 18486739. Baseándose nas probas cada vez máis fortes de modelos animais, suxeriuse que a IL-17 pode ser unha diana para as terapias anti-inflamatorias para mellorar a recuperación despois dun accidente cerebrovascular.Swardfager, W; Winer, D. A.; Herrmann, N; Winer, S; Lanctôt, K. L. (2013). "Interleukin-17 in post-stroke neurodegeneration". Neuroscience & Biobehavioral Reviews 37 (3): 436–47. doi:10.1016/j.neubiorev.2013.01.021. PMID 23370232.

 Receptores 
A familia de receptores de IL-17 consta de cinco receptores amplamente distribuídos, chamados IL-17RA, B, C, D e E, que teñen diferentes especificidades de ligando. Nesta familia de receptores, o IL-17RA é o que mellor está descrito. O IL-17RA únese tanto a IL-17A coma a IL-17F e exprésase en moitos tecidos: células endoteliais vasculares, células T periféricas, liñaxes de células B, fibroblastos, pulmóns, células mielomonocíticas, e células estromáticas da medula. A transdución de sinais para a IL-17A e IL-17F require a presenza dun complexo heterodimérico que consta de IL-17RA e IL-17RC e a ausencia de calquera dos receptores dá lugar a unha transdución de sinais ineficaz. Este patrón é similar noutros membros da familia IL-17, como IL-17E, que necesita un complexo IL-17RA-IL-17RB (tamén chamado IL-17Rh1, IL-17BR ou IL-25R) para un efectivo funcionamento.

Outro membro desta familia de receptores é IL-17RB, que se une a IL-17B e a IL-17E. Ademais, exprésase nos riles, páncreas, fígado, cerebro, e intestino. O IL-17RC exprésase na próstata, cartilaxe, riles, fígado, corazón, e músculo, e o seu xene pode sufrir un splicing alternativo para producir un receptor soluble ademais da súa forma unida a membranas. De xeito similar, o xene para a IL-17RD pode sufrir un splicing alternativo para render un receptor soluble. Esta característica pode permitir que estes receptores inhiban os efectos estimulatorios dos seus ligandos aínda non definidos. O menos descrito destes receptores, o IL-17RE, sábese que se expresa no páncreas, cerebro e próstata.

A transdución de sinais feita por estes receptores é tan diversa coma a súa distribución. Estes receptores non mostran unha semellanza significativa na secuencia de aminoácidos extracelular ou intracelular cando se comparan con outros receptores de citocinas. Os factores de transcrición como TRAF6, JNK, Erk1/2, p38, AP-1 e NF-κB foron implicados na sinalización mediada por IL-17 dun modo dependente de estimulación e específico de tecido. Propuxéronse outros mecanismos de sinalización, pero cómpre máis traballo de investigación para esclarecer completamente as verdadeiras vías de sinalización utilizadas por estes diversos receptores.

 Notas 

Categoría:Citocinas