Ácido retinoico

Ver tamén os fármacos Tretinoína (ácido todo-trans-retinoico), Alitretinoina (ácido 9-cis-retinoico), e Isotretionina (ácido 13-cis-retinoico).

O ácido retinoico é un metabolito da vitamina A (retinol) que actúa como mediador das funcións da vitamina A necesarias para o crecemento e desenvolvemento. O ácido retinoico é necesario para os animais cordados, entre os que están os animais superiores, desde peixes a humanos. Durante o desenvolvemento embrionario temperán o ácido retinoico xerado nunha rexión específica do embrión axuda a determinar a posición ao longo do eixe embrionario anteroposterior ao servir como unha molécula de sinalización intercelular, que guía o desenvolvemento da porción posterior do embrión. Actúa a través dos xenes Hox, que controlan finalmente o patrón anteroposterior nas etapas embrionarias iniciais.

As funcións claves do ácido retinoico no desenvolvemento embrionario funcionan como mediadoras da alta teratoxenicidade dos fármacos retinoides, como a Isotretinoína usada para o tratamento do cancro e a acne. Altas doses orais de vitamina A preformada (retinil palmitato), e do propio ácido retinoico, teñen tamén un potencial teratoxénico polo mesmo mecanismo.

 Mecanismo de acción biolóxica 

O ácido retinoico actúa uníndose ao receptor do ácido retinoico (RAR), que está unido ao ADN formando un heterodímero co receptor X retinoide (RXR) en rexións chamadas elementos de resposta ao ácido retinoico (RAREs). A unión do ligando ácido retinoico ao RAR altera a conformación do RAR, o cal afecta á unión doutras proteínas que inducen ou reprimen a transcrición dun xene próximo (incluíndo os xenes Hox e varios outros xenes diana). Os receptores do ácido retinoico median na transcrición de diferentes conxuntos de xenes que controlan a diferenciación de varios tipos celulares, así os xenes diana regulados dependen da célula diana de que se trate.Venkatesh K, Srikanth L, Vengamma B, Chandrasekhar C, Sanjeevkumar A, Mouleshwara Prasad BC, Sarma PV. In vitro differentiation of cultured human CD34+ cells into astrocytes. Neurol India 2013;61:383-8 Nalgunhas células un dos xenes diana é o xene para o propio receptor do ácido retinoico (RAR-beta en mamíferos), o cal amplifica a resposta. O control dos niveis de ácido retinoico realízano un conxunto de proteínas que controlan a síntese e degradación do ácido retinoico.

As bases moleculares para a interacción do ácido retinoico e os xenes Hox foi estudado utilizando análises de delecións en ratos transxénicos que levaban constructos con xenes reporteiros lacZ. Estes estudos identificaron RAREs funcionais en secuencias flanqueantes dalgúns dos xenes Hox (como Hoxa1, Hoxb1, Hoxb4, Hoxd4), o que suxire unha interacción directa entre os xenes e o ácido retinoico. Este tipo de estudos apoia fortemente o papel normal dos retinoides no establecemento dos patróns na embrioxénese de vertebrados por medio dos xenes Hox.

 Biosíntese 
O ácido retinoico pode producirse no corpo en dous pasos de oxidación secuenciais que converten o retinol a retinaldehido e este a ácido retinoico, pero unha vez producido non pode ser reducido de novo a retinol. Os encimas que xeran ácido retinoico para o control da expresión xénica inclúen as retinol deshidroxenases (é dicir, Rdh10) que metabolizan o retinol a retinaldehido, e as retinaldehido deshidroxenases: RALHD1 (ALDH1A1), RALHD2 (ALDH1A2), e RALHD3 (ALDH1A3).  que metabolizan o retinaldehido a ácido retinoico. Entre os encimas que metabolizan o exceso de retinol para impedir a toxicidade están a alcohol deshidroxenase e o citocromo P450 (cyp26).

 Función do ácido retinoico en ausencia dos precursores retinol ou retinaldehido 

O ácido retinoico é responsable da maioría da actividade da vitamina A, agás os efectos como pigmento visual que requiren retinal (retinaldehido), e os efectos no metabolismo celular que poden requirir o propio retinol. Ademais, algunhas funcións bioquímicas necesarias para a fertilidade en machos e femias de mamíferos deficientes en vitamina A parecían orixinalmente requirir retinol, pero isto débese a un requirimento da conversión local de retinol a ácido retinoico, xa que o ácido retinoico administrado non chega a tecidos fundamentais a non ser que se administre en grandes cantidades. Deste modo, se os animais se alimentan cunha dieta con só ácido retinoico pero sen vitamina A (retinol ou retinal), non sofren ningún dos efectos de atrofia do crecemento ou de danos epiteliais da falta de vitamina A (tampouco sofren xeroftalmia ou sequidade da córnea). Pero si sofren dexeneración da retina e cegueira, debido á deficiencia de retinal (retinaldehido).

Ademais, os machos de rata privados de vitamina A pero suplementados con ácido retinoico mostran hipogonadismo e infertilidade debido á falta de síntese local de ácido retinoico nos testículos; e un tratamento similar en ratas femias causa infertilidade debido á reabsorción fetal causada pola falta de síntese de ácido retinoico local no embrión.http://la.rsmjournals.com/cgi/content/abstract/5/2/239  Lab Anim 1971;5:239-250. The production of experimental vitamin A deficiency in rats and mice. T. Moore and P. D. Holmes. . A síntese de ácido retinoico nos testículos está catalizada principalmente pola RALDH2 (ALDH1A2) aldehido dedhidroxenase. A supresión deste encima foi proposta como unha vía posible para elaborar unha pílula anticonceptiva para machos, porque o ácido retinoico é necesario para a espermatoxénese en humanos igual que nas ratas.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Ligazóns externas 
 O ácido retinoico unido a proteínas en PDB

Categoría:Ácidos carboxílicos
Categoría:Terpenos
Categoría:Sinalización celular