NADPH oxidase

A NADPH oxidase (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato-oxidase) é un complexo encimático unido a membranas. Encóntrase na membrana plasmática e nas membranas dos fagosomas utilizados polos neutrófilos (uns glóbulos brancos do sangue) para fagocitar microorganismos.

 Subunidades 
Está constituída por seis subunidades, que son:
 unha Rho guanosina trifosfatase (GTPase), xeralmente Rac1 ou Rac2 (Rac significa substrato da toxina botúlica C3 relacionado con Rho).
 Cinco unidades "phox". (Phox significa oxidase fagocítica).
 gp91-PHOX (contén hemo)(Nox2)
 p22phox
 p40phox
 p47phox
 p67phox

 Función 
miniatura|dereita|150px|Configuración electrónica de Lewis do superóxido.
En circunstancias normais, o complexo está latente en neutrófilos e é activado para que se ensamble nas membranas durante a explosión respiratoria.

A NADPH oxidase xera superóxido ao transferir electróns desde o NADPH do interior da célula a través da membrana plasmática e acoplar estes co oxíxeno molecular para producir o anión superóxido, un radical libre reactivo. O superóxido pode ser producido en fagosomas, que conteñen bacterias ou fungos inxeridos, ou pode producirse fóra da célula. Nos fagosomas, o superóxido pode formar espontaneamente peróxido de hidróxeno que sofre outras reaccións para xerar especies reactivas do oxíxeno.

O superóxido mata as bacterias e fungos por mecanismos que non se comprenden totalmente, pero parece que pode inactivar encimas metabólicos fundamentais, iniciar a peroxidación de lípidos, e liberar ferro que é activo en reaccións redox, o cal permite a xeración de oxidantes indiscriminados como o radical hidroxilo. Crese que o superóxido mata directamente as bacterias, xa que a virulencia de moitos patóxenos é drasticamente atenuada cando se eliminan os xenes da superóxido dismutase (SOD). Porén, os produtos formados despois a partir do superóxido tamén inclúen o peróxido de hidróxeno e o ácido hipocloroso, que é o axente reactivo da lixivia.

 Papel en patoloxías 

A NADPH oxidase é unha causa importante da aterosclerose, e os inhibidores da NADPH oxidase poden inverter a aterosclerose. A aterosclerose é causada pola acumulación de macrófagos que conteñen colesterol (células escumosas) na parede arterial (na capa íntima). A NADPH oxidase produce especies reactivas do oxíxeno. Estas especies activan un encima que fai que os macrófagos se adhiran á parede arterial (ao polimerizárense as fibras de actina). Este proceso é contrarrestado polos inhibidores da NADPH oxidase, e por antioxidantes. Un desequilibrio en favor das especies reactivas do oxíxeno produce aterosclerose. Algúns estudos in vitro atoparon que os inhibidores da NADPH oxidase apocinina e difenileneiodonio, xunto cos antioxidantes N-acetil-cisteína e resveratrol, despolimerizaban a actina, rompían as adhesións, e deixaban que as células escumosas (macrófagos) migrasen fóra da íntima.Park YM, Febbraio M, Silverstein RL. CD36 modulates migration of mouse and human macrophages in response to oxidized LDL and may contribute to macrophage trapping in the arterial intima. J Clin Invest 2009;119:136-45Curtiss LK, Clinical Implications of Basic Research: Reversing Atherosclerosis? N Engl J Med 2009;360:1114-1116

As mutacións nos xenes das subunidades da NADPH oxidase causan varias enfermidades granulomatosas crónicas, como as seguintes: 
 enfermidade granulomatosa crónica ligada ao X
 enfermidade granulomatosa crónica citocromo b negativa autosómica recesiva
 enfermidade granulomatosa crónica citocromo b positiva autosómica recesiva de tipo I
 enfermidade granulomatosa crónica citocromo b positiva autosómica recesiva de tipo II.
Nestas doenzas, as células teñen unha baixa capacidade de fagocitose, e teñen lugar infeccións bacterianas persistentes. Son comúns as áreas de células infectadas ou granulomas. 
Un trastorno similar chamado síndrome de inmunodeficiencia de neutrófilos está ligada a unha mutación no xene de RAC2, que tamén forma parte do complexo do encima.

Un estudo indica que un papel da NADPH oxidase na perda inducida por ketamina de parvalbumina neuronal e na expresión de GAD67. Unha perda similar obsérvase na esquizofrenia, e os resultados poden apuntar á NADPH oxidase como un posible contribuidor na fisiopatoloxía da enfermidade.Tom Fagan. Does Oxidative Stress Link NMDA and GABA Hypotheses of Schizophrenia?  Schizophrenia Research Forum. December 09, 2007. Available at http://www.schizophreniaforum.org/new/detail.asp?id=1413 . Accessed December 11, 2007. Na proba de diagnóstico utilízase o tetrazolio azul nitro, en especial, na enfermidade granulomatosa crónica, unha enfermidade na cal hai un defecto na NADPH oxidase; por tanto, o fagocito non pode producir as especies reactivas do oxíxeno ou os radicais necearios para matar as bacterias, o que ten como resultado que as bacterias prosperan dentro do fagocito. Canto maior é a cuantificación do azul mellor pode a célula producir as especies reactivas do oxíxeno.

 Reacción química 

 NADPH + 2O2 ↔ NADP+ + 2O2- + H+

 Inhibición 
A NADPH oxidase pode ser inhibida pola apocinina e o DPI (difenileno iodonio). A apocinina impide a ensamblaxe das subunidades da NADPH oxidase. A utilización da apocinina para inhibir a NADPH oxidase podería ter beneficios clínicos no tratamento da gripe, xa que se demostrou que diminúe a inflamación inducida pola gripe en ratos in vivo.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 NOX1
 NOX3
 NOX4
 NADP
 Oxidase

 Ligazóns externas 



Categoría:Proteínas de membrana
Categoría:Oxidorredutases