Interleucina 6

A interleucina 6 (IL-6 ou IL6) é unha proteína interleucina que actúa como citocina proinflamatoria e como miocina antiinflamatoria. Nos humanos, está codificada no xene IL6 do cromosoma 7.

Segregan IL-6 as células T e os macrófagos para estimular as respostas inmunitarias, por exemplo durante unha infección e despois dun trauma, especialmente en casos de queimaduras ou outras lesións nos tecidos que orixinen inflamación. A IL-6 tamén desempeña un papel na loita contra a infección, xa que a IL-6 en ratos é necesaria para a resistencia contra a bacteria Streptococcus pneumoniae.

Ademais, os osteoblastos segregan IL-6 para estimular a formación de osteoclastos. As células do músculo liso da túnica media da parede de moitos vasos sanguíneos producen tamén IL-6 como citocina proinflamatoria. O papel da IL-6 como citocina antiinflamatoria é mediado polos seus efectos inhibidores sobre o TNF-alfa e IL1A, e a activación do IL-1ra e a IL-10.

 Función 

A IL-6 é un importante mediador da febre e da resposta de fase aguda. Ten a capacidade de cruzar a barreira hematoencefálica e iniciar a síntese de PGE2 no hipotálamo, cambiando dese xeito o punto de control da temperatura corporal. No músculo e tecido adiposo, a IL-6 estimula a mobilización de enerxía que leva a un incremento da temperatura do corpo. A IL-6 poden segregala os macrófagos en resposta a moléculas microbianas específicas, denominadas padróns moleculares asociados a patóxenos (PAMPs). Estes PAMPs únense a un importante grupo de moléculas de detección do sistema inmunitario innato, chamadas receptores de recoñecemento de padrón (PRRs), entre os que están os receptores de tipo Toll (TLRs). Estes están presentes na superficie celular e en compartimentos intracelulares e inducen fervenzas de sinalización intracelular que dan lugar á produción de citocinas inflamatorias.

A IL-6 é tamén esencial para o crecemento de hibridomas e encóntrase en moitos medios de clonación suplementarios como briclone. Os inhibidores da IL-6 (incluíndo os estróxenos) utilízanse para tratar a osteoporose posmenopáusica. A IL-6 prodúcena tamén os adipocitos e crese que é a razón de que os individuos obesos teñan niveis endóxenos máis altos de CRP. A IL-6 administrada por vía intranasal mellora a consolidación da memoria emocional asociada ao sono.

A IL-6 é a responsable de estimular a síntese de proteínas de fase aguda, e a produción de neutrófilos na medula ósea. Axuda a manter o crecemento das células B e é antagonista das células T reguladoras.

 Papel como miocina 

A IL-6 considérase tamén unha miocina, é dicir, unha citocina producida polo músculo, que aumenta en cantidade en resposta á contracción muscular. Elévase significativamente co exercicio, e aparece antes que outras citocinas na circulación. Durante o exercicio, crese que actúa de modo similar ao das hormonas para mobilizar os substratos extracelulares e/ou aumentar a entrega do substrato.

A IL-6 ten amplas funcións antiinflamatorias no seu papel como miocina. A IL-6 foi a primeira miocina que se descubriu que se segregaba ao torrente circulatorio en resposta ás contraccións musculares. O exercicio aeróbico provoca unha resposta de citocinas sistémica, entre as que están, por exemplo, a IL-6, o antagonista do receptor de IL-1 (IL-1ra), e a IL-10. O papel como miocina da IL-6 descubriuse por casualidade ao observarse que se incrementaba de modo exponencial de xeito proporcional á duración do exercicio e á cantidade de masa muscular implicada. Demostrouse consistentemente que a concentración no plasma de IL-6 aumenta durante o exercicio muscular e este incremento vai seguido da aparición de IL-1ra e da citocina antiinflamatoria IL-10. En xeral, a resposta de citocinas ao exercicio e a sepse é distinta á do TNF-α. Así, a resposta de citocinas ao exercicio non vai precedida dun incremento no plasma de TNF-α. Despois do exercicio, a concentración basal en plasma de IL-6 pode multiplicarse por 100, pero son máis frecuentes incrementos menos drásticos. O incremento inducido polo exercicio de IL-6 no plasma ocorre de maneira exponencial e o pico do nivel de IL-6 alcánzase cando finaliza o exercicio ou pouco despois. A magnitude do incremento de IL-6 plasmática inducida polo exercicio está determinada por unha combinación do modo, intensidade e duración do exercicio.Pedersen BK (July 2013). "Muscle as a secretory organ". Compr Physiol 3 (3): 1337–62. doi:10.1002/cphy.c120033. PMID 23897689

A IL-6 fora clasificada previamente como citocina proinflamatoria. Por tanto, pensouse primeiramente que a resposta de IL-6 inducida polo exercicio estaba relacionada con danos musculares. Porén, despois fíxose evidente que o exercicio excéntrico non está asociado cun maior incremento no plasma de IL-6 en comparación con cando se realiza un exercicio concéntrico que implica contraccións musculares que non danan o músculo. Este descubrimento demostra claramente que non é necesario un dano muscular para provocar un incremento en plasma de IL-6 durante o exercicio. De feito, o exercicio excéntrico pode orixinar un pico retardado e unha diminución moito máis lenta da IL-6 plasmática durante a recuperación.

Traballos recentes demostraron que tanto as vías de sinalización de augas arriba coma as de augas abaixo para a IL-6 de miocitos e macrófagos difiren claramente. Parece que a diferenza do que ocorre na sinalización IL-6 en macrófagos, a cal é dependente da activación da vía de sinalización NF-κB, a expresión intramuscular de IL-6 é regulada por unha rede de fervenzas de sinalización, como as vías Ca2+/NFAT e glicóxeno/p38 MAPK. Así, cando a IL-6 está sinalizando en monocitos ou macrófagos, crea unha resposta proinflamatoria, mentres que a activación de IL-6 e a súa sinalización no músculo é totalmente independente dunha resposta previa de TNF ou da activación de NF-κB, e é de tipo antiinflamatorio.The Role of Exercise-InducedMyokines in Muscle Homeostasis and the Defense against Chronic Diseases. Claus Brandt and Bente K. Pedersen. Journal of Biomedicine and Biotechnology. Volume 2010, Article ID 520258, 6 pages. doi:10.1155/2010/520258

A IL-6, entre un crecente número doutras miocinas recentemente identificadas, segue sendo un importante asunto na investigación sobre miocinas. Crese que ten un impacto beneficioso sobre a saúde e o funcionamento do corpo cando aumenta en resposta ao exercicio físico.Pedersen BK, Febbraio MA. Muscle as an endocrine organ: Focus on muscle-derived interleukin-6. Physiol Rev 88: 1379-1406, 2008.

 Receptor 

A IL-6 sinaliza por medio dun complexo receptor de citocinas de tipo I da superficie celular, que consta dunha cadea IL-6Rα para a unión ao ligando (CD126), e o compoñente transdutor do sinal gp130 (tamén chamado CD130). O CD130 é o transdutor de sinais común de varias citodinas como o factor inhibidor da leucemia (LIF), factor neurotrópico ciliar, oncostatina M, IL-11 e cardiotrofina-1, e exprésase case ubicuamente na maioría dos tecidos. Ao contrario, a expresión de CD126 está restrinxida a certos tecidos. A medida que IL-6 interacciona co seu receptor, desencadéase a unión das proteínas gp130 e IL-6R para formar un complexo, o que activa o receptor. Estes complexos xuntan as rexións intracelulares da gp130 para iniciar unha fervenza de transdución de sinais por medio de certos factores de transcrición, as quinases Janus (JAKs) e Transdutores de Sinais e Activadores de Transcrición (Signal Transducers and Activators of Transcription ou STATs).

A IL-6 é probablemente a mellor estudada das citocinas que utiliza nos seus complexos de sinalización a gp130, que tamén se chama transdutor de sinais de IL-6 (IL6ST). Outras citocinas que sinalizan a través de receptores que conteñen gp130 son a interleucina 11 (IL-11), a interleucina 27 (IL-27), o factor neurotrófico ciliar (CNTF), a cardiotrofina-1 (CT-1), a citocina similar á cardiotrofina (CLC), o factor inhibidor da leucemia (LIF), a oncostatina M (OSM), e a proteína similar á interleucina 6 do herpesvirus asociado ao sarcoma de Kaposi (KSHV-IL6). Estas citocinas denomínanse comunmente citocinas similares a IL-6 ou que utilizan gp130.

Ademais do receptor unido a membranas, foi purificada unha forma soluble do IL-6R (chamado sIL-6R) do soro sanguíneo humano e da urina. Moitas células neuronais non responden á estimulación pola IL-6 soa, pero a diferenciación e supervivencia de células neuronais pode estar mediada pola acción do sIL-6R. O complexo sIL-6R/IL-6 pode estimular o crecemento das neuritas e promover a supervivencia das neuronas e, deste modo, pode ser importante na rexeneración dos nervios por remielinación.

 Interaccións 

A interleucina 6 presenta interaccións co receptor da interleucina 6. e coa glicoproteína 130.

 Papel en enfermidades 

A IL-6 estimula os procesos inflamatorios e autoinmunes en moitas doenzas, como por exemplo a diabetes, aterosclerose, depresión, enfermidade de Alzheimer, lupus eritematoso sistémico, mieloma múltiple, cancro de próstata, enfermidade de Behçet, e artrite reumatoide.

 Cancro 

Recentemente, Anestakis et al. delinearon os mecanismos utilizados polas interleucinas na progresión do cancro e as súas posibilidades de aplicación para a inmunoterapia do cancro. A IL-6 desempeña algúns papeis na regulación do microambiente do tumor, na produción no cancro de mama de células similares ás células nai, nas metástases por medio da regulación á baixa da E-cadherina, e a alteración da metilación do ADN no cancro oral.

Os pacientes con cancro metastático/avanzado teñen altos niveis de IL-6 no sangue. Un exemplo disto é o cancro pancreático, no que a elevación de IL-6 nos pacientes está correlacionada con malas taxas de supervivencia.
Por todo isto, hai un interese en desenvolver axentes anti-IL-6 como terapia contra moitas destas doenzas. O primeiro destes axentes é o tocilizumab, que xa se está a utilizar para tratar a artrite reumatoide, a enfermidade de Castleman e a artrite idiopática xuvenil sistémica. Outros axentes están na fase de probas clínicas.First IL-6–blocking drug nears approval for rare blood disorder, Nature Medicine, October 7, 2013

 Doenzas infecciosas 

 Enterovirus 71 
Uns altos niveis de IL-6 están asociados co desenvolvemento de encefalite en nenos e modelos de ratos inmunodeficientes infectados polo Enterovirus 71 (EV71). Este virus altamente contaxioso causa normalmente unha enfermidade máis suave chamada enfermidade de boca, pés e mans, pero pode causar unha encefalite mortal nalgúns casos. Os pacientes con infección por EV71 que teñen un certo polimorfismo xenético na IL-6 tamén parecen ser máis susceptibles de desenvolver encefalite.

 Modificacións epixenéticas 

A IL-6 pode orixinar varias doenzas neurolóxicas debido ao seu impacto sobre as modificacións epixenéticas no cerebro. A IL-6 activa a vía da fosfoinosítido 3-quinase (PI3K), e unha diana situada augas abaixo é a proteína quinase B (PKB) (Hodge et al., 2007). A PKB activada pola IL-6 pode fosforilar o sinal de localización nuclear da ADN metiltransferase-1(DNMT1). Esta fosforilación causa o desprazamento da DNMT1 ao núcleo. A DNMT1 recruta outras DNMTs, como a DNMT3A e DNMT3B, as cales, formando un complexo, recrutan HDAC1. Este complexo engade grupos metilo a illas CpG situadas nos promotores xénicos, afectando á estrutura da cromatina que rodea a secuencia de DNA e inhibindo o acceso ao xene da maquinaria transcricional, polo que non hai transcrición. O incremento da IL-6, por tanto, pode hipermetilar as secuencias de ADN e seguidamente diminuír a expresión xénica por medio dos seus efectos sobre a expresión de DNMT1.

 Esquizofrenia 

A indución da modificación epixenética feita pola IL-6 propúxose como un mecanismo que intervén na patoloxía da esquizofrenia por medio da hipermetilación e represión do promotor da GAD67. Esta hipermietilación pode levar potencialmente á diminución dos niveis de GAD67 que se observa nos cerebros das persoas que teñen esquizofrenia. A GAD67 pode estar implicada na patoloxía da esquizofrenia por medio dos seus efectos sobre os niveis de GABA e nas oscilacións neurais. As oscilacións neurais ocorren cando as neuronas GABAérxicas inhibidoras envías impulsos sincronicamente e causan a inhibición de moitas neuronas excitativas diana ao mesmo tempo, o que produce un ciclo de inhibición e desinhibición. Estas oscilacións neurais están implicadas na esquizofrenia, e estas alteracións poden ser as responsables dos síntomas tanto negativos coma positivos da esquizofrenia.

 Depresión 

Os efectos epixenéticos de IL-6 tamén foron implicados na patoloxía da depresión. Os efectos da IL-6 sobre a depresión son mediados por medio da represión da expresión do factor neurotrófico derivado do cerebro (BDNF) no cerebro; a DNMT1 hipermetila o promotor do BDNF e reduce os niveis de BDNF. A función do BDNF alterada foi implicada na depresión, a cal é probablemente debida a unha modificación epixenética despois da regulación á alza da IL-6. O BDNF é un factor neurotrófico implicado na formación nas neuronas de espiñas neuronais, e na súa densidade e morfoloxía. A regulación á baixa de BDNF pode, por tanto, causar a diminución da conectividade do cerebro. A depresión caracterízase por unha conectividade alterada, en especial entre o córtex cingulado anterior e outras áreas límbicas, como o hipocampo. O córtex cingulado anterior é responsable da detección de incongruencias entre a experiencia esperada e a percibida. A alteración da conectividade do córtex cingulado anterior na depresión pode, por tanto, causar alteracións das emocións despois de certas experiencias, o que leva a reaccións depresivas. Esta alteración da conectividade é mediada pola IL-6 e os seus efectos epixenéticos sobre a regulación do BDNF.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Bibliografía 












 Ligazóns externas 
 Expresión de IL-6 en varios casos de cancro

Categoría:Citocinas