Calicreína

As calicreínas son un subgrupo de encimas serina proteases capaces de clivar os enlaces peptídicos nas proteínas. Nos humanos, a calicreína do plasma (KLKB1) non ten un homólogo coñecido, mentres que as peptidases relacionadas con calicreína dos tecidos (KLKs) codifican unha familia de quince serina proteases moi relacionadas. Estes xenes están localizados no cromosoma 19q13, formando o maior grupo contiguo de proteases do xenoma humano. O outro xene da calicreína plasmática está no cromosoma 4. As calicreínas son responsables da coordinación de varias funcións fisiolóxicas, como a presión sanguínea, licuefacción do seme e descamación da pel. Liberan cininas actuando sobre os cininóxenos.

As calicreínas circulan no plasma en forma inactiva e deben ser activadas por outras proteases. Igual ocorre coas dos tecidos. Sobre os cininóxenos actúan a calicreína plasmática e as dos tecidos. A procalicreína plasmática é unha proteína inactiva de 88 kDa aproximadamente, que está unida nun complexo a partes iguais co seu substrato, o cininóxeno de alto peso molecular. Despois da súa síntese polo fígado, a procalicreína plasmática é desdobrada e activada polo factor XII (factor de Hageman).

 Distribución 

Eugen Werle informou en 1934 do descubrimento dunha substancia presente no páncreas humano e doutros animais en tan grandes cantidades, que se pensou que o páncreas era o seu lugar de orixe. Denominouna calicreína, voz que deriva do grego kalli, ~doce e krein, kreos, carne, referíndose ás secrecións extraídas do páncreas. Desde entón atopáronse outros encimas similares nos fluídos biolóxicos humanos e doutros mamíferos, e tamén no veleno dalgunhas serpes e no das espiñas hipodérmicas da eiruga Lagoa crispata.Lamdin, J.M. et al., “The venomous hair structure, venom and life cycle of Logoa crispata, a puss caterpillar of Oklahoma” Toxicon 38:1163-1189, 2000.

 Calicreína do plasma 
O xene KLKB1 que codifica a calicreína do plasma está localizado no cromosoma 4q34-35. Sintetízase na forma dun precursor inactivo chamado precalicreína, que debe sufrir un procesamento proteolítico para ser activado. Isto está facilitado polo factor XII, PRCP ou outros estímulos.

A calicreína plasmática (36 Kd), tamén chamada cininoxenina ou quininoxenina, libera cininas (bradicinina e calidina) a partir de cininóxenos por hidrólise,Bhoola, K.D., Figueroa, C.D., Worthy, K. "Bioregulation of kinins: kallikreins, kininogens, and kininases" Pharmacological Reviews 44: 1-80, 1992. que son péptidos responsables da regulación da presión sanguínea e da activación da inflamación. A calicreína plasmática actúa soamente sobre o cininóxeno de alto peso molecular para producir o nonapéptido bradicinina. Tamén pode xerar plasmina a partir do plasminóxeno.

Prodúcese a partir da procalicreína plasmática (factor de Fletcher) por acción do factor XIIa. Activa os factores de coagulación XII, VII e o plasminóxeno e pertence á familia S1 das peptidases. Constitúe un importante mediador da inflamación e da coagulación do sangue e considérase o encima clave do sistema de contacto de fases. (o simple contacto cunha superficie cargada negativamente como vidro ou caolín fai que o sangue coagule. Os compoñentes deste “sistema de contacto” que participan ao haber un tecido danado son os cimóxenos factor XII e a procalicreína (PK), e o factor auxiliar H-quininóxeno (HK). O factor XIIa transforma a PK, a cal por medio de HK se acopla á superficie, en calicreína (PKa), que á súa vez activa en gran cantidade o factor XII a factor XIIa. Este último activa despois o factor XI, iniciando así a vía intrínseca da coagulación sanguínea.)

A protease que activa a procalicreína plasmática é o factor de Hageman (ou factor XII). Á súa vez, este factor actívase por contacto con superficies moleculares cargadas negativamente. Tamén a calicreína pode activar ao factor de Hageman, pechando un mecanismo de retroalimentación.


 Calicreínas dos tecidos 

As calicreínas dos tecidos (KLKs) son diferentes da calicreína do plasma e exprésanse por todo o corpo humano e desempeñan varios papeis fisiolóxicos. Como algunhas calicreínas poden catalizar a activación doutras calicreínas, foron implicadas varias fervenzas que implican estas proteases na regulación de funcións homeostáticas.

A calicreína dos tecidos de 29 Kd pode actuar sobre o cininóxeno de alto e de baixo peso molecular, dando lugar ao decapéptido lisil bradicinina (calidina) en ambos os casos. Fórmase a partir da procalicreína dos tecidos por acción da tripsina. Sintetízase en moitos tecidos como glándulas salivares, sistema nervioso central e aparato cardiovascular. Encóntrase en riles, glándulas sudoríparas, páncreas, glándulas salivares e intestinos.

 Función 

De xeito similar á KLKB1 (plasmática), tres calicreínas dos tecidos, KLK1, KLK2 e KLK12, participan na regulación da presión sanguínea por medio da activación da bradicinina. KLK2, KLK3, KLK4, KLK5 e KLK14 exprésanse na próstata e pénsase que son responsables da regulación da licuefacción do seme por medio da hidrólise da seminoxelina. A descamación da pel está probablemente controlada por KLK5, KLK7 e KLK14, que se expresan na capa máis externa da epiderme e clivan as proteínas de adhesión celular. Adicionalmente, a KLK6 e a KLK8 están asociadas coa plasticidade neuronal no sistema nervioso central.

 Xenes 
Coñécense 15 xenes humanos de calicreínas dos tecidos, que son: KLK1, KLK2, KLK3, KLK4, KLK5, KLK6, KLK7, KLK8, KLK9, KLK10, KLK11, KLK12, KLK13, KLK14, KLK15

 Importancia clínica 
As peptidases relacionadas coa calicreína son obxecto dunha activa investigación como posibles biomarcadores para o cancro.Borgono, C.A., and Diamandis, E.P. "The emerging roles of human tissue kallikreins in cancer" Nature Reviews Cancer 4: 876-90, 2004.

O antíxeno prostático específico (PSA; hk3, xene da calicreína humana 3) e a calicreína humana glandular (hK2) utilízanse como marcadores de tumores para o cancro de próstata.

 Sistema calicreína-cinina 

É un sistema hormonal pouco coñecido que funciona no interior do ril, regulando a función renal, no que a calicreína do córtex renal intervén como mediadora da produción de bradicinina a partir do bradicinóxeno. Hai datos que indican que as irregularidades neste sistema poden ter importancia na patoxenia da hipertensión arterial. As calicreínas actúan sobre os quininóxenos para liberar uns péptidos bioloxicamente activos denominados cininas.

A precalicreína renal, por acción dun activador, dá orixe á calicreína activa, que actúa sobre o quininóxeno converténdoo en calidina e, por acción dunha aminopeptidase, transforma a calidina en bradicinina. As cininas son rapidamente inactivadas polos encimas quininases I e II (ou encima convertedor de anxiotensina ou ECA).

O ECA actúa igualmente sobre a bradicinina degradándoa en péptidos vascularmente inactivos, inhibindo, por tanto, a acción vasodilatadora da bradicinina. Como as cininas renais son vasodilatadoras e natriuréticas, a posibilidade dunha deficiencia neste sistema estaría implicada na aparición de hipertensión arterial.

Finalmente, demostrouse a existencia dunha interacción entre o sistema renina-anxiotensina-aldosterona coas prostaglandinas e co sistema calicreína-cininas. Existe unha dependencia da fervenza renina-anxiotensina-aldosterona co sistema calicreína-cinina co mesmo encima (convertedor) chamado tamén quininase II. A bradicinina estimula á pro-renina inactiva para transformala en renina; pola súa parte, as prostaglandinas actúan sobre a calicreína activa para formar quininóxeno, o cal tamén estimula a liberación de renina.

Os sistemas vasoactivos calicreína-cinina e renina-anxiotensina cumpren funcións antagónicas na regulación da presión arterial. As interaccións existentes son moi complexas e afectan tamén o nivel cardiovascular. Ambos os sistemas interveñen na arquitectura e remodelación non só do sistema renal, senón tamén do cardiovascular, cun efecto final antitrófico, natriurético (aumenta a excreción urinaria de sodio) e depresor.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Bibliografía 
 Müller-Esterl, W. Bioquímica, Fundamentos para Medicina y Ciencias de la Vida. Editorial Reverté. Barcelona, 2008.
 Devlin, T. Bioquímica, libro de texto con aplicacións clínicas. Editorial Reverté. 4ª edición. Barcelona, 2006.
 Mathews CK, van Holde KE e Ahern KG. Bioquímica. Editorial Pearson Education. 3ª Edición. Madrid, 2002.
 Stryer, L., Berg J. e Tymoczko, J. Bioquímica. Editorial Reverté. 5ª edición. Barcelona, 2004.

 Outros artigos 
 Precalicreína
 Cinina

 Ligazóns externas 
 A base de datos en liña MEROPS para as peptidases e os seus inhibidores: S01.212 


Categoría:Hidrolases
Categoría:Coagulación do sangue
Categoría:Sistema cinina-calicreína