Inositol trisfosfato

O inositol trisfosfato ou inositol trifosfato ou inositol 1,4,5-trisfosfato (tamén chamado trifosfoinositol e abreviado como InsP3, Ins3P, IP3 ou IP3), é unha molécula que funciona (xunto co diacilglicerol ou DAG), como segundo mensaxeiro, que se utiliza nas células para a transdución de sinais e sinalización lipídica. Mentres que o DAG permanece nas membranas, o IP3 é soluble e difunde pola célula. Prodúcese por hidrólise do fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2), que é un fosfolípido que está localizado na membrana plasmática, en reacción catalizada pola fosfolipase C (PLC).

 Propiedades 

 Fórmula química e peso molecular 
O IP3 é un ión poliatómico cunha masa molecular de 420,10 g/mol. A súa fórmula empírica é C6H15O15P3. Está composto por un anel de inositol esterificado con tres grupos fosfato unidos aos carbonos situados nas posicións 1, 4, e 5, mentres que nas posicións 2, 3 e 6 conserva os grupos hidroxilo típicos do inositol.Pubmed. (2011). Inostiol 1,4,5-Trisphosphate Compound Summary. Retrieved from http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=439456&loc=ec_rcs

 Propiedades químicas 
Ao pH fisiolóxico medio de 7,4, os fosfatos unidos ao inositol están principalmente na forma PO42-, é dicir, ionizados con carga negativa. Isto dálle ao IP3 unha carga neta negativa, que é importante para permitir que a molécula se ligue ao seu receptor, ao unírense os grupos fosfato con residuos cargados positivamente do receptor. O IP3 ten tamén tres doantes de enlaces de hidróxeno en forma dos seus tres grupos hidroxilo. O grupo hidroxilo no carbono 6 do inositol está tamén implicado na ligazón do IP3 co seu receptor.

 Unión ao seu receptor 
miniatura|O anión IP3 cos seus átomos de oxíxeno (en vermello) e os de hidróxeno (azul escuro) que están implicados na unión co receptor InsP3R.
A unión do IP3 ao seu receptor, chamado receptor do inositol trisfosfato (InsP3R), foi estudado primeiramente utilizando mutaxénese de deleción na década de 1990s. Os estudos centráronse no extremo N-terminal do receptor do IP3. En 1997 localizouse a rexión do receptor envolvida na unión co IP3 entre os residuos de aminoácidos 226 e 578. Atopouse que dous residuos de arxinina nas posicións 265 e 511 e unha lisina na posición 508 eran fundamentais para unirse coas cargas negaivas do IP3. Usando unha forma modificada do IP3 descubriuse que os tres grupos fosfato interaccionan co receptor, pero non de forma igual. Os fosfatos nas posicións 4 e 5 interaccionan máis amplamente ca o fosfato na posición 1 e o grupo hidroxilo na posición 6 do anel de inositol.

 Dscubrimento 
O descubrimento de que unha molécula sinalizadora pode influenciar o metabolismo dos fosfoinosítidos fixérono Mabel R. Hokin (1924–2003) e o seu marido Lowell E. Hokin en 1953, cando observaron que o fosfato con 32P radioactivo era incorporado ao fosfatidilinositol de cortes do páncreas cando eran estimulados con acetilcolina. Ata entón pensábase que os fosfolípidos eran estruturas que as células usaban só como maerial de construción das súas membranas.

Nos seguintes 20 anos descubriuse a importancia do metabolismo do PIP2 na sinalización celular. A mediados da década de 1970 Robert H. Michell propuxo que había unha conexión entre o catabolismo do PIP2 e o incremento do Ca2+ intracelular. Propuxo que a a hidrólise activada polo receptor do PIP2 producía unha molécula que causaba o incremento da mobilización do calcio intracelular. En 1981 o seu grupo demostrou que o PIP2 é hidrolizado por unha fosfodiesterase orixinando DAG e IP3. En 1984 descubriuse que o IP3 actúa como un segundo mensaxeiro que é capaz de ir desde o citosol ao retículo endoplasmático (RE), onde estimula a liberación de calcio ao citosol.

As seguintes investigacións estudaron a vía de sinalización do IP3, e descubriuse en 1986 que un dos moitos papeis do calcio liberado polo IP3 é colaborar co DAG para activar a proteína quinase C (PKC). En 1989 descubriuse que a fosfolipase C (PLC) era a fosfodiesterase responsable de hidrolizar o PIP2 en DAG e IP3. Hoxe a vía de sinalización do IP3 é ben coñecida, e sábese que é moi importante na regulación de varias vías de sinalización celulares dependentes do calcio.

 Vía de sinalización 
miniatura|A clivaxe feita pola PLC do PIP2 para dar IP3 e DAG inicia a liberación de calcio intracelular e a activación da PKC.
O incremento nas concentracións intracelulares de Ca2+ é a miúdo o resultado da activación da vía do IP3. Cando un ligando se une a un receptor acoplado á proteína G (GPCR), que está acoplado a unha proteína G heterotrimérica Gq, a subunidade α da Gq pode unirse ao isocima do PLC chamado PLC-β e activalo, o que causa a clivaxe do PIP2 producindo IP3 e DAG.Biaggioni I., Robertson D. (2011). Chapter 9. Adrenoceptor Agonists & Sympathomimetic Drugs. In: B.G. Katzung, S.B. Masters, A.J. Trevor (Eds), Basic & Clinical Pharmacology, 11e. Retrieved October 11, 2011 from http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=4520412 .

Se unha receptor tirosina quinase (RTK) está implicada na activación da vía, esta pode afectar ao isocima PLC-γ, xa que este ten residuos de tirosina que poden ser fosforilados por unha RTK activada; esta fosforilación activa a PLC-γ de maneira que pode clivar o PIP2 orixinando DAG e IP3. Isto ocorre en células que poden responder a factores de crecemento ou hormonas como a insulina, porque os factores de crecemento son os ligandos responsables da activación da RTK.Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H. Chapter 2. Overview of Cellular Physiology in Medical Physiology. In: K.E. Barrett, S.M. Barman, S. Boitano, H. Brooks (Eds), Ganong's Review of Medical Physiology, 23e. http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=5243085 .

O IP3 producido pola acción da PLC é unha molécula soluble e pode difundir polo citoplasma e chegar ao retículo endoplasmático (ou ao retículo sarcoplásmico nas células do músculo). Unha vez que chega ao retículo endoplasmático, o IP3 pode unirse ao receptor de IP3 nunha canle de Ca2+ de apertura regulada por ligando. A unión do IP3 (que é o ligando neste caso) ao seu receptor desencadea a apertura do canal de Ca2+, e desa maneira o Ca2+ libérase ao citosol. Nas células musculares cardíacas este incremento do Ca2+ activa a canle operada polo receptor de rianodina do retículo sarcoplásmico, o que ten como resultado un maior incremento do Ca2+ por medio dun proceso coñecido como liberación inducida polo calcio. O IP3 pode tamén activar canles de Ca2+ na membrana plasmática indirectamente, ao incrementar a concentración intracelular de Ca2+.

 Función 

 Humanos 
As principais funcións do IP3 son mobilizar o Ca2+ dos seus orgánulos de almacenamento e regular a proliferación celular e outras reaccións celulares que requiren calcio libre. Por exemplo, nas células musculares lisas un incremento na concentración do Ca2+ citoplasmático orixina a contracción da célula muscular.

No sistema nervioso, o IP3 serve como un segundo mensaxeiro, e a maior concentración de receptores de IP3 están no cerebelo. Hai probas de que os receptores de IP3 xogan un importante papel na indución da plasticidade nas células de Purkinje cerebelares.

 Ovos de ourizo de mar 
O bloqueo lento da polispermia no ourizo de mar está mediado polo sistema de segundo mensaxeiro do PIP2. A activación dos receptores de unión activa a PLC, a cal cliva o PIP2 na membrana plasmática do ovo, liberando o IP3 no citoplasma da célula ovo. O IP3 difunde ao retículo endoplasmático, onde abre as canles de Ca2+.

 Relación con enfermidades 

 Enfermidade de Huntington 
A enfermidade de Huntington é un trastorno xenético incurable que se produce cando dexeneran as neuronas do cerebro. A enfermidade de Huntington afecta principalmente ás neuronas espiñais medias (MSN) do corpo estriado.Bezprozvanny. I. & Hayden, M.R. (2004). Deranged neuronal calcium signaling and Huntington disease. Biochemical and Biophysical Research Communications. 322, 1310–1317. As MSNs GABAérxicas constitúen máis do 95% de todas as neuronas do corpo estriado. A enfermidade de Huntington ocorre cando a proteína citosólica huntingtina (Htt) ten un residuo adicional de poliglutamina engadido á súa rexión amino terminal. Esta forma modificada da Htt chámase Httexp. A Httexp fai aos receptores de IP3 de tipo 1 máis sensibles ao IP3, o cal leva á liberación de demasiado Ca2+ desde o retículo endoplasmático. A liberación do Ca2+ do retículo endoplasmático causa un incremento das concentracións mitocondriais e citosólicas de Ca2+. Este incremento en Ca2+ crese que é a causa da degradación das MSNs GABAérxicas.

 Enfermidade de Alzheimer 
A enfermidade de Alzheimer implica a dexeneración progresiva do cerebro, o que ten un grave impacto nas facultades mentais.Alzheimer's Society of Canada. (2009). Alzheimer's Disease:What is Alzheimer's? Retrieved from: http://www.alzheimer.ca/english/disease/whatisit-intro.htm  Des que se se propuxo a hipótese do Ca2+ para o alzhéimer en 1994, varios estudos mostraron que as alteracións na sinalización por Ca2+ son as principais causas desta doenza. A enfermidade de Alzheimer familiar (ou alzhéimer de comezo temperán) está fortemente ligada a mutacións nos xenes da presenilina 1 (PS1), presenilina 2 (PS2), e proteína precursora amiloide (APP). Todas as formas mutadas destes xenes coñecidas causan unha sinalización por Ca2+ anormal no retículo endoplasmático. As funcións da PS1 aínda non se coñecen, pero as mutacións na PS1 incrementan a liberación de Ca2+ mediada polo IP3 desde o retículo endoplasmático en varios modelos animais. Utilizáronse bloqueadores de canles de calcio para tratar a enfermidade de Alzheimer con certo éxito, e tamén se suxeriu o uso de litio para diminuír o recambio de IP3 como un posible método de tratamento.Stutzmann, G. E. (2005). Calcium Dysregulation, IP3 Signaling, and Alzheimer's Disease. Neuroscientist, 11 ( 2), 110-115

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Inositol
 Inositol fosfato
 Fosfoinosítido
 mio-Inositol
 Receptor do inositol trisfosfato
 ITPR1
 ITPKC

 Ligazóns externas 


Categoría:Transdución de sinais
Categoría:Organofosfatos