Interleucina 12

A interleucina 12 (IL-12 ou IL12) é unha proteína interleucina reguladora que producen as células dendríticas, macrófagos e células linfoblastoides B humanas (NC-37) en resposta á estimulación antixénica.

 Xene e estrutura 
A IL-12 está formada por un feixe de catro hélices alfa. É unha citocina heterodimérica formada por dúas subunidades, codificada en dous xenes separados e situados en distintos cromosomas, un para cada subunidade, que son o IL-12A (p35) e o IL-12B (p40). Despois da síntese fórmanse o heterodímero activo (denominado 'p70'), e un homodímero do p40.

 Funcións 
A IL-12 está implicada na diferenciación das células T virxes en células Th1. É un factor estimulante da célula T, que pode estimular o crecemento e función das células T. Estimula a produción de interferón-gamma (IFN-γ) e o factor de necrose tumoral alfa (TNF-α) nas células T e nas células asasinas naturais (NK), e reduce a supresión do IFN-γ mediada pola IL-4. As células T que producen IL-12 teñen un correceptor chamada CD30, que está asociado coa actividade da IL-12.

A IL-12 exerce un importante papel nas actividades das células asasinas naturais e linfocitos T. A IL-12 media na potenciación da actividade citotóxica das células NK e dos linfocitos T citotóxicos (CD8+). Parece haber unha ligazón entre a IL-2 e a transdución de sinais da propia IL-12 nas células NK. A IL-2 estimula a expresión de dous receptores de IL-12, o IL-12R-β1 e o IL-12R-β2, mantendo a expresión dunha proteína fundamental implicada na sinalización de IL-12 nas células NK. A potenciación da resposta funcional demóstrase pola produción de IFN-γ e a morte das células diana afectadas.

A IL-12 tamén ten actividade anti-anxioxénica, o que significa que pode bloquear a formación de novos vasos sanguíneos. Isto faino ao incrementar a produción de interferón-gamma, o cal á súa vez aumenta a produción dunha quimiocina chamada proteína-10 inducible (IP-10 ou CXCL10). Despois, a IP-10 media este efecto anti-anxioxénico. Debido a esta capacidade de inducir respostas inmunitarias e á súa actividade anti-anxioxénica, houbo interese en probar a IL-12 como unha posible droga anticancro, pero non se atopou que tivera unha actividdade substancial sobre os tumores probados ata agora. Hai unha ligazón entre a IL-12 e a psoríase e a enfermidade inflamatoria intestinal, que pode ser útil para certos tratamentos.

 Transdución de sinais 
A IL-12 únese ao receptor de IL-12, que é un receptor heterodimérico formado por IL-12R-β1 e IL-12R-β2. O IL-12R-β2 consdérase que desempeña un papel clave na función da IL-12, xa que se encontra en células T activadas e é estimulado por citocinas que promoven o desenvolvemento de células Th1 e inhibido polos que promoven o desenvolvemento das células Th2. Despois da unión, o IL-12R-β2 é fosforilado nunha tirosina e proporciona sitios de unión para as quinases Tyk2 e Jak2. Estas son importantes na activación de factores de transcrición proteicos fundamentais como STAT4, que están implicados na sinalización de IL-12 nas células T e NK. Esta vía denomínase vía JAK-STAT.

 A IL-12 e a autoinmunidade 

A IL-12 está ligada coa autoinmunidade. A administración de IL-12 a persoas que padecen enfermidades autoinmunes empeora o proceso autoinmune. Crese que isto se debe ao seu papel clave na indución das respostas inmunes Th1. En contraste, os knockout de xenes para IL-12 en ratos ou o tratamento dos ratos con anticorpos específicos contra IL-12 causan unha mellora da doenza.

Nun estudo con ratos alérxicos aos cacahuetes, comprobouse que carecían de IL-12, o que suxire que a molécula detén normalmente as alerxias alimentarias. Estase agora a investigar se os resultados atopados en ratos son comparables en humanos.

 A IL-12 e as mutacións no receptor de IL-12 β1 

A IL-12 prodúcena as células presentadoras de antíxeo activadas (células dendríticas, macrófagos). Promove o desenvolvemento de respostas Th1 e é un indutor poderoso da produción de IFNγ polas células T e NK.

Atopouse nun neno que tiña infeccións polo bacilo de Calmette–Guérin e Salmonella enteritidis unha gran deleción homocigótica no xene da subunidade p40 da IL-12, que impedía a expresión da citocina IL-12 p70 funcional polas células dendríticas activadas e os fagocitos. Como resultado, a produción de IFNγ polos linfocitos do rapaz estaba moi alterada.
Isto suxire que a IL-12 é esencial para ter unha inmunidade protectora contra bacterias intracelulares como as micobacterias e Salmonella.

Un apoio a esta idea foi a observación de que é importante un receptor para a IL-12 para a produción de IFNγ polos linfocitos. As células T e NK de sete pacientes non relacionados que padecían graves infeccións por micobacterias e Salmonella non podían producir IFNγ cando eran estimulados con IL-12. Con todo, os pacientes mantíñanse saudables. Descubriuse que tiñan mutacións na cadea β1 do receptor de IL-12, que dan lugar a codóns de parada prematuros no dominio extracelular, que orixinan a falta de resposta a esta citocina, o que de novo demostra o papel esencial da IL-12 na defensa do hóspede.

As respostas Th1 e Th17 inmunitarias defectivas producen unha candidiase mucocutánea crónica como resultado dunha mutación máis augas abaixo da vía de sinalización de IL-12. Este trazo xenético foi mapado en mutacións no xene STAT1, que estaban asociados cunha produción máis baixa de interferón-γ, IL-17, e IL-22 en resposta a IL-12 ou a actividade de Tyk2 e Jak2 asociado ao receptor de IL-23.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Bibliografía 


Categoría:Citocinas