Claudina

miniatura|dereita|Estrutura dunha claudina típica. A membrana plasmática está representada en amarelo, a parte intracelular en vermello e a extracelular en azul.
As claudinas son unha familia de proteínas que son os compoñentes máis importantes das unións herméticas, onde establecen a barreira paracelular que controla o fluxo de moléculas no espazo intercelular que hai entre as células pertencentes a un epitelio. Caracterízanse por ter catro dominios transmembrana, cos extremos N-terminal e C-terminal no citoplasma. Encóntranse en moitos organismos, desde nematodos a humanos.

 Estrutura 
As claudinas son proteínas transmembrana pequenas de (20–27 kDa presentes en moitas especies, que son moi similares en estrutura, aínda que non están moi conservadas a nivel xenético. As claudinas atravesan a membrana plasmática 4 veces, de tal modo que os seus extremos N-terminal e C-terminal se encontren localizados no citoplasma, e presentan dous bucles extracelular que mostran un alto grao de conservación. O primeiro bucle extracelular consta dunha media de 53 aminoácidos e o segundo, que é algo menor, de 24 aminoácidos. O extremo N-terminal é xeralmente moi curto (4–10 aminoácidos), o extremo C-terminal varía en lonxitude desde 21 a 63 aminoácidos e é necesario para a localización destas proteínas nas unións herméticas. O primeiro bucle extracelular ten un motivo de aminoácidos presente en todas as claudinas, que consta dos aminoácidos Trp…Gly-Leu-Trp…Cys…Cys (ou W…GLW…C…C). Pénsase que as cisteínas de distintas moléculas de claudinas forman entre si pontes disulfuro. Todas as claudinas humanas (coa excepción da claudina 12) teñen dominios que lles permiten unirse aos dominios PDZ das proteínas de armazón.

 Historia 
As claudinas foron nomeadas así en 1998 polos investigadores xaponeses Mikio Furuse e Shoichiro Tsukita da Universidade de Kyoto, que estudaron as ocludinas e as claudinas ao investigaren as unións herméticas. Descubriron que estas últimas eras as responsables da unión entre as células nas unións herméticas. O nome claudina procede da palabra latina claudere ("pechar"), facendo referencia á función de barreira destas proteínas.

Atopáronse 24 claudinas no xenoma do rato e no humano, e tamén noutros mamíferos, en peixes e anfibios. Ademais, atopáronse nas unións septadas de Drosophila melanogaster e do nematodo Caenorhabditis elegans.

Desde entón, lévanse publicado máis de 500 estudos sobre as claudinas, a súa expresión, función e regulación. Dado que son os compoñentes básicos das unións herméticas, dominar a súa manipulación sería un grande paso adiante para, por exemplo, facer que os medicamentos superen a barreira hematoencefálica, o que permitiría o tratamento farmacolóxico dos tumores cerebrais.

 Expresión 
A actividade dos xenes das claudinas foi estudada en diversos tecidos e animais modelo como o rato, C. elegans , o peixe cebra (Danio rerio), D. melanogaster e en parte tamén nos seres humanos. Cada unha das 24 claudinas coñecidas ten un patrón específico de expresión. Os estudos feitos en cultivos celulares atoparon que cada claudina ten características distintas e crean unha diferente selectividade de carga e tamaño na barreira. Estas propiedades están determinadas polos residuos de aminoácidos cargados no primeiro bucle extracelular e son independentes do calcio. A combinación das diferentes claudinas, que se expresan nun epitelio, determina as propiedades da barreira.M. Furuse, S. Tsukita: Claudins in occluding junctions of humans and flies. In: Trends in Cell Biology. 2006; 16: 181-188. PMID 16537104 Algunhas claudinas son moi ubicuas, e aparecen en case todos os epitelios como a claudina 1, e outras exprésanse máis especificamente, como a claudina 16, que é exclusiva da parte ascendente das asas de Henle dos nefróns renais. Outras teñen unha especificidade de expresión temporal, como a claudina 6 de rato, que só se expresa durante a embrioxénese.

 Superfamilia das claudinas 
Coñécense unhas 450 proteínas de diferentes especies con semellanzas no aliñamento de secuencias coas claudinas, que constitúen a superfamilia das claudinas (ver PMP22_claudina (pfam00822))Pfam, aínda que non todas teñen as mesmas funcións que as claudinas.

 Xenes 
Nos humanos describíronse os seguintes membros da familia das claudinas:

 CLDN1, CLDN2, CLDN3, CLDN4, CLDN5, CLDN6, CLDN7, CLDN8, CLDN9, CLDN10, CLDN11, CLDN12, CLDN13, CLDN14, CLDN15, CLDN16, CLDN17, CLDN18, CLDN19, CLDN20, CLDN21, CLDN22, CLDN23

Os xenes non están todos agrupados senón situados en distintos cromosomas.

 Enfermidades asociadas 
Algunhas doenzas están asociadas con cambios nas claudinas. As claudinas 3 e 4, por exemplo, son receptores para a enterotoxina de Clostridium perfringens (CPE). Inicialmente estas proteínas non se describiron como claudinas, senón como Rvp.1 (hoxe chamada caudina 3) e CPE-R (hoxe claudina 4). Ao unirse a toxina a estas claudinas prodúcese unha lise das células intestinais que as expresan e un dano epitelial e diarrea.

Varias enfermidades humanas son causadas por mutacións en xenes de claudinas. Por exemplo, unha mutación na claudina 16, produce hipercalciúria (aumento de calcio na urina) e hipomagnesemia (diminución de magnesio).

En familias de Paquistán detectouse unha mutación na claudina 14 que produce xordeira. Tamén se identificaron danos auditivos en ratos con esta mutación.T. Ben-Yosef, I.A. Belyantseva, T.L. Saunders, E.D. Hughes, K. Kawamoto, C.M. Van Itallie, L.A. Beyer, K. Halsey, D.J. Gardner, E.R. Wilcox, J. Rasmussen, J.M. Anderson, D.F. Dolan, A. Forge, Y. Raphael, S.A. Camper, T.B. Friedman: Claudin 14 knockout mice, a model for autosomal recessive deafness DFNB29, are deaf due to cochlear hair cell degeneration. In: Human Molecular Genetics. 2003;12:2049–2061. PMID 12913076

A claudina 11 chamouse inicialmente OSP (proteína específica de oligodendrocitos), que se expresa principalmente na mielina do sistema nervioso central e no testículo (na barreira hemato-testicular). Os ratos con mutacións nesta claudina teñen atraso na condución do impulso nervioso e patas traseiras débiles e os machos son estériles.A. Gow, C.M. Southwood, J.S. Li, M. Pariali, G.P. Riordan, S.E. Brodie, J. Danias, J.M. Bronstein, B. Kachar, R.A. Lazzarini: CNS myelin and sertoli cell tight junction strands are absent in Osp/claudin-11 null mice. In: Cell. 1999;99:649-659. PMID 10612400

A claudina 19 exprésase no sistema nervioso periférico nas células de Schwann. Os ratos con mutacións nela teñen deteriorada a condución do impulso nervioso, e o seu sistema musculoesquelético está afectado.

Os ratos que carecen de claudina 1 morren poucas horas despois do nacemento. Unha mutación humana no xene da claudina 1 produce lesións graves na pel. Nos ratos con defectos na claudina 5 a barreira hematoencefálica é permeable ás moléculas pequenas. A sobreexpresión da claudina 6 orixina un mal funcionamento da epiderme.

En todos estes exemplos vese como as claudinas son esenciais na formación dunha barreira paracelular funcional en diversos epitelios.

 Galería de imaxes 

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Ocludina

Categoría:Proteínas

fr:Jonction serrée#Claudines