Catenina

As cateninas son unha familia de proteínas que se encontran nas células animais formando complexos coas moléculas de adhesión celular cadherinas. As dúas primeiras cateninas que se identificaron recibiron o nome de α-catenina e β-catenina. Unha α-catenina pode unirse a unha β-catenina e tamén á actina. A β-catenina únese ao dominio citoplasmático dalgunhas cadherinas. Outras cateninas identificadas son a γ-catenina e a δ-catenina. O nome "catenina", procedente do latín catenam, cadea, déuselles orixinalmente porque se sospeitaba que as cateninas poderían unir as cadherinas ao citoesqueleto.

 Tipos 
miniatura|dereita|Figura 1. β-catenina en contactos célula-célula entre células de carcinoma embrional P19.
 α-catenina
 β-catenina
 δ-catenina
 γ-catenina

Todas elas, agás a α-catenina, conteñen repeticións armadillo.

 Funcións 

Varios tipos de proteínas cateninas funcionan coas N-cadherinas xogando un importante papel na aprendizaxe e memoria.

Os complexos de adhesión celular son necesarios para que os epitelios simples dos organismos superiores manteñan a súa estrutura, función e polaridade. Estes complexos, que axudan a regular o crecemento celular ademais de crear e manter as capas epiteliais, denomínanse unións adherentes e entre os seus compoñentes están polo menos a cadherina, β-catenina, e α-catenina. Na cadea evolutiva, as cateninas tiñan funcións na organización celular e polaridade moito antes do desenvolvemento e incorporación da vía de sinalización Wnt e das cadherinas.

O papel mecánico primario das cateninas é conectar as cadherinas aos filamentos de actina, especificamente nas unións adherentes dos epitelios. A maioría dos estudos que investigaron as accións das cateninas estiveron centrados na α-catenina e β-catenina. A β-catenina é especialmente interesante, xa que xoga un dobre papel na célula. Primeiro, ao unirse aos dominios de cola intracelulares citoplasmáticos do receptor das cadherinas, pode actuar como un compoñente integral dun complexo proteico nas unións adherentes que axuda a que as células se manteñan formando as capas epiteliais. A β-catenina actúa ancorando a actina do citoesqueleto ás unións, e probablemente pode colaborar na sinalización da inhibición de contacto dentro da célula. Por exemplo, cando unha capa epitelial está completa e as unións adherentes indican que a célula está rodeada por outras, a β-catenina pode xogar un papel en indicar á célula que deixe de proliferar, xa que non hai máis espazo nesa área. En segundo lugar, a β-catenina participa na vía de sinalización Wnt como unha diana situada augas abaixo. Aínda que esta vía é moi complexa e non se coñecen todos os seus detalles, en xeral, cando non está presente Wnt, un membro desta vía chamado GSK-3B pode fosforilar a β-catenina como resultado da formación dun complexo que inclúe a β-catenina, AXIN1, AXIN2, APC (Adenomatous polyposis coli un produto xénico supresor de tumores), CSNK1A1, e GSK3B. Despois da fosforilación dos residuos do extremo N-terminal Ser e Thr da β-catenina, o BTRC promove a súa ubiquitinación, o que causa a súa degradación polo complexo TrCP/SKP. Por outra parte, cando está presente Wnt, entón GSK-3B é desprazado desde o complexo previamente mencionado, causando que a β-catenina non sexa fosforilada, e deste modo non sexa ubiquitinada. Como resultado, os seus niveis na célula están estabilizados a medida que se acumula no citoplasma. Finalmente, parte destas β-cateninas acumuladas móvense ao núcleo coa axuda de Rac1. Neste punto, unha β-catenina convértese nun coactivador do TCF e LEF para activar os xenes Wnt ao desprazar os represores de transcrición Groucho e HDAC. Estes produtos xénicos son importantes para determinar o destino da célula durante o desenvolvemento normal e para manter a homeostase, ou poden causar un crecemento desregulado en trastornos como o cancro ao responder a mutacións na β-catenina, APC ou Axin, cada un dos cales pode orixinar esta estabilización do nivel de β-catenina desregulada nas células.

Aínda que se está a prestar menos atención ás α-cateninas nos estudos sobre a adhesión celular, esta proteína desempeña tamén papeis moi importantes na organización celular, función e crecemento. A α-catenina participa na formación e estabilización de unións adherentes ao unirse a complexos β-catenina-cadherina na célula. Os mecanismos exactos polas cales actúa a α-catenina nas unións adherentes aínda non están moi claros; porén, é probable que a α-catenina actúe en concerto coa vinculina para unirse á actina e colaborar na estabilización das unións.

 Interacción coas cadherinas 
As células do carcinoma embrional F9 son similares ás células P19 do carcinoma mencionado antes e normalmente teñen unhas adhesións célula-célula mediadas por E-cadherina con β-catenina unida no dominio citoplasmático da E-cadherina. As células F9 foron modificacadas por enxeñaría xenética para que carecesen de β-catenina, o que tivo como resultado un aumento da asociación da placoglobina coa E-cadherina. Nas células F9 que carecen tanto de β-catenina coma de placoglobina, acumúlase moi pouca E-cadherina e α-catenina na superficie celular. Os ratos que carecen de β-catenina teñen embrións defectuosos. Os ratos modificados xeneticamente para que especificamente teñan células do endotelio vascular deficientes en β-catenina mostraban unha alteración da adhesión entre as células endoteliais vasculares. Os ratos que caraecen de placoglobina teñen defectos na adhesión celular en moitos tecidos, aínda que a β-catenina substitúe á placoglobina en moitas unións celulares. Os queratinocitos modificados por enxeñaría xenética que non expresan a α-catenina teñen alterada a súa adhesión celular e activada a vía NF-κB. A unha liña celular tumoral defectiva en δ-catenina e baixos niveis de E-cadherina e mala adhesión célula-célula pode restaurárselle unha morfoloxía epitelial normal e aumentar os seus niveis de E-cadherina ao expresarse a niveis normais a δ-catenina funcional.

 Importancia clínica 

Como xa se mencionou, as mesmas propiedades das cateninas que fan que teñan un importante papel na determinación do destino normal dunha célula, homeostase e crecemento, tamén fan que sexan susceptibles a alteracións que poden levar a un crecemento e comportamento celular anormal. Calquera cambio na organización do citoesqueleto e adhesión poden levar a unha alteración da sinalización, da migración e a unha perda da inhibición de contacto que pode favorecer o desenvolvemento dun cancro e a formación de tumores. En particular, as alteracións nas cateninas identificáronse como uns dos principais factores no crecemento anormal de capas celulares epiteliais asociado con varios tipos de cancro. As mutacións nos xenes que codifican estas proteínas poden levar á inactivación das adhesións celulares de cadherina e a eliminación da inhibición de contacto, permitindo que as células proliferen e migren, o que promove a xénese de tumores e o desenvolvemento de cancros. As cateninas están asociadas ao cancro colorrectal e de ovario, e foron identificadas no pilomatrixoma, meduloblastoma, adenomas pleomórficos, e mesotelioma maligno.

Aínda que se sabe menos do mecanismo exacto utilizado pola α-catenina, sospéitase que ten un papel no cancro. A actina e a E-cadherina líganse por medio da interacción da β-catenina e α-catenina, o que proporciona á célula un medio para a adhesión estable. Porén, a diminución nesta capacidade de adhesión da célula foi ligada á metástase e progresión de tumores. En células normais, a α-catenina pode actuar como un supresor de tumores e pode axudar a previr os defectos de adhesión asociados co cancro. Por outra parte, unha falta de α-catenina pode promover a transcrición anormal, que pode levar ao cancro. Como resultado, pode concluírse  que os cancros están asociados máis a miúdo con niveis diminuídos de α-catenina.

A β-catenina tamén xoga un papel significativo en varias formas de desenvolvemento de cancro. Porén, en contraste coa α-catenina, os niveis elevados de β-catenina poden asociarse coa carcinoxénese. En concreto, as interaccións anormais entre células epiteliais e a matriz extracelular están asociadas coa sobreexpresión destas β-cateninas e as súas relacións coas cadherinas nalgúns cancros. A estimulación da vía Wnt/β-catenina, e o seu papel na promoción de tumores malignos e matástases, tamén foi implicada en cancros.

O papel das cateninas na transición epitelial-mesenquimal (ou EMT) tamén recibiu moita atención recentemente pola súa contribución ao desenvolvemento do cancro. Viuse que HIF-1α pode inducir a transición epitelial-mesenquimal, e tamén a vía de sinalización Wnt/β-catenina, o que aumenta o potencial invasivo das células LNCaP (células do cancro de próstata humano). Como resultado, é posible que a transición epitelial-mesenquimal asociada cunha HIF-1α regulada á alza sexa controlada por sinais procedentes desta vía Wnt/β-catenina. A catenina e as interaccións transición epitelial-mesenquimal poden tamén xogar un papel no carcinoma hepatocelular. O tratamento con VEGF-B de células de hepatoma carcinoma poden causar que a α-catenina se mova desde a súa localización normal na membrana ao núcleo celular e a expresión de E-cadherina diminúa, promovendo a transición epitelial-mesenquimal e a invasividade do tumor.

Hai outros factores fisiolóxicos que están asociados co desenvolvemento do cancro por medio das interaccións das cateninas. Por exemplo, os maiores niveis de coláxeno XXIII foron asociados con niveis máis altos de cateninas nas células. Estes niveis incrementados de coláxeno facilitan as adhesións e a proliferación das células independente da ancoraxe e proporcionan probas do papel do coláxeno XXIII na mediación da metástase. Noutro exemplo, na sinalización Wnt/β-catenina identificouse un incremento paralelo de varios microARN-181 no carcinoma hepatocelular, polo que os autores suxiren que os microARN-181s son activados transcricionalmente pola vía de sinalización Wnt/β-catenina no carcinoma hepatocelular.

 Estudos clínicos recentes 

Recentemente, varios estudos de laboratorio e clínicos investigaron sobre novas posibles terapias para os cancros asociados coas cateninas. Os antagonistas da integrina e a inmonoquimioterapia con 5-fluorouracil e mais o polisacárido K deron resultados prometedores. O polisacárido K pode promover a apoptose ao inhibir a activación da vía NF-κB, a cal está normalmente regulada á alza, e inhibir a apoptose, cando os niveis de β-catenina están incrementados no cancro. Por tanto, utilizando o polisacárido K para inhibir a activación de NF-κB poderían tratarse pacientes con altos niveis de β-catenina.

A curto prazo, podería ser máis efectivo no tratamento da enfermidade combinar técnicas de tratamento correntes con terapias que teñan como obxectivo elementos asociados ás cateninas do cancro. Ao alterar as vías de sinalización Wnt/β-catenina, unha radioterapia neoadxuvante a curto prazo (STNR) pode axudar a previr a recorrencia clínica desta doenza despois dunha cirurxía, pero cómpre aínda moito máis traballo de investigación antes de que se poida determinar un tratamento adecuado baseado neste concepto.

Estudos de laboratorio tamén estudaron dianas terapéuticas potenciais para aplicalas en estudos clínicos futuros. Os mediadores VEGFR-1 e EMT poden ser dianas ideais para previr o desenvolvemento de cancros e metástases. O 5-aminosalicilato (ASA) reduce as β-cateninas e a súa localización no núcleo en células de cancro de colon. Como resultado, pode ser útil como axente quimiopreventivo contra o cancro colorrectal. Adicionalmente, as acil hidrazonas inhiben a sinalización Wnt característica de moitos cancros ao desentabilizaren a β-catenina, o que altera a sinalización Wnt e prevén o crecemento celular anormal asociado co cancro. Por outra parte, algúns conceptos de tratamento implican a regulación á alza do sistema de adhesión E-cadherina/catenina para impedir alteracións nas adhesións e na inhibición de contacto que promovan a metástase do cancro. Unha posible vía para coseguir isto, que foi exitosa en modelos de ratos, é o uso de inhibidores da activación de Ras para potenciar a funcionalidade destes sistemas de adhesión. Outras cateninas, cadherinas ou reguladores do ciclo celular poden tamén ser útiles no tratamento de varios cancros.

Aínda que recentes estudos de laboratorio e clínicos tiveron resultados prometedores no tratamento de varios cancros asociados a cateninas, a natureza da vía Wnt/β-catenina pode facer que atopar unha diana terapéutica correcta sexa difícil, xa que a vía realiza diversas accións e funcións, algunhas das cales poden posiblemente mesmo ser antioncoxénicas.

 As cateninas no cancro 

Resumo:
 Cancros asociados: cancro colorrectal e cancro ovárico; pilomatrixoma; meduloblastoma; adenoma pleomórfico; mesotelioma maligno; glioblastomas.Yang C, Iyer RR, Yu AC, Yong RL, Park DM, Weil RJ, Ikejiri B, Brady RO, Lonser RR, Zhuang Z. β-Catenin signaling initiates the activation of astrocytes and its dysregulation contributes to the pathogenesis of astrocytomas. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 May 1;109(18):6963-8. doi: 10.1073/pnas.1118754109. Epub 2012 Apr 13. PubMed PMID 22505738; PubMed Central PMCID: PMC3344971.
 As mutacións nos xenes da catenina poden causar a perda de inhibición de contacto que pode favorecer o desenvolvemento do cancro e formación de tumores.
 Hai mutacións asociadas co crecemento de capas de células epiteliais aberrantes por falta de adhesións e inhibición de contacto.
 Regulación á baixa de niveis de α-catenina en cancros.
 Regulación á alza dos niveis de β-catenina.
 Estimulación da vía Wnt/β-catenina.
 A alteración da catenina (e a regulación á alza da vía Wnt/β-catenina) poden axudar a estimular a transición epitelial-mesenquimal (ou EMT)
 As mutacións ou regulacións anormais das cateninas poden tamén asociarse con outros factores que promoven a metástase e a tumoroxénese.
 Hai tratamentos que están enfocados a corrixir os niveis anormais de cateninas ou regular as vías das cateninas que están asociadas co desenvolvemento e progresión do cancro.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Ligazóns externas 


Categoría:Proteínas
Categoría:Proteínas estruturais