Transcitose

A transcitose é o proceso celular consistente no transporte de macromoléculas atravesando o interior da célula dun extremo a outro. As macromoléculas son capturadas nun lado da célula e introducidas en vesículas, arrastradas a través da célula, e exectadas no outro lado da célula. A propia membrana da vesícula pode transportar macromoléculas. A transcitose require unha combinación de endocitose e exocitose en distintos lados da célula. O proceso depende do citoesqueleto, como en xeral todos os procesos de tráfico vesicular intracelular, e os microfilamentos de actina teñen un papel motor e os microtúbulos indican simplemente a dirección que debe seguir a vesícula. Exemplos de macromoléculas transportadas así son a IgA,Perez, J. H.; Branch, W. J.; Smith, L.; Mullock, B. M.; Luzio, J. P. (1988). "Investigation of endosomal compartments involved in endocytosis and transcytosis of polymeric immunoglobulin a by subcellular fractionation of perfused isolated rat liver". The Biochemical journal 251 (3): 763–770. PMC 1149069. PMID 3415644. a transferrina,Fishman, J. B.; Rubin, J. B.; Handrahan, J. V.; Connor, J. R.; Fine, R. E. (1987). "Receptor-mediated transcytosis of transferrin across the blood-brain barrier". Journal of Neuroscience Research 18 (2): 299–304. doi:10.1002/jnr.490180206. PMID 3694713. e a insulina.{ Duffy, K. R.; Pardridge, W. M. (1987). "Blood-brain barrier transcytosis of insulin in developing rabbits". Brain Research 420 (1): 32–38. doi:10.1016/0006-8993(87)90236-8. PMID 3315116. Aínda que a transcitose se dá principalmente nas células de epitelios, o proceso tamén se produce noutros tipos celulares. Os capilares sanguíneos son un sitio con activa transcitose,Williams, S. K.; Greener, D. A.; Solenski, N. J. (1984). "Endocytosis and exocytosis of protein in capillary endothelium". Journal of Cellular Physiology 120 (2): 157–162. doi:10.1002/jcp.1041200208. PMID 6430919. que tamén se observa, por exemplo, en neuronas,Fabian, R. H. (1991). "Retrograde axonal transport and transcytosis of immunoglobulins: Implications for the pathogenesis of autoimmune motor neuron disease". Advances in neurology 56: 433–444. PMID 1853776. osteoclastosSalo, J.; Lehenkari, P.; Mulari, M.; Metsikkö, K.; Väänänen, H. K. (1997). "Removal of osteoclast bone resorption products by transcytosis". Science 276 (5310): 270–273. doi:10.1126/science.276.5310.270. PMID 9092479. e células M intestinais.Landsverk, T. (1987). "The follicle-associated epithelium of the ileal Peyer's patch in ruminants is distinguished by its shedding of 50 nm particles". Immunology and Cell Biology 65 (3): 251–261. doi:10.1038/icb.1987.28. PMID 3623609.

Vesículas na transcitose
A formación de vesículas para a transcitose pode darse pola intervención de dous tipos de moléculas: a clatrina, proteína moi importante no tráfico vesicular intracelular, e a caveolina, proteína presente nas caveolas (invaxinacións da membrana plasmática). En ocasión as caveolas teñen a capacidade de formar tubos intracelulares ou canais que atravesan toda a célula e así facilitan o transporte transcelular dun extremo a outro.

 Regulación 
A regulación da transcitose é un complexo proceso que varía moito debido a que se observa en moi diferentes tecidos. Identificáronse varios mecanismos de transcitose específicos de tecidos. A brefeldina A, un inhibidor moi usado do transporte desde o retículo endoplasmático ao aparato de Golgi, inhibe a transcitose en células renais de can, o cal proporcionou as primeiras pistas da natureza da regulación da transcitose.Taub, M. E.; Shen, W. C. (1993). "Regulation of pathways within cultured epithelial cells for the transcytosis of a basal membrane-bound peroxidase-polylysine conjugate". Journal of Cell Science 106 (4): 1313–1321. PMID 8126110. A transcitose en células renais de can tamén está regulada na membrana apical da célula por Rab17,Hunziker, W.; Peters, P. J. (1998). "Rab17 localizes to recycling endosomes and regulates receptor-mediated transcytosis in epithelial cells". The Journal of Biological Chemistry 273 (25): 15734–15741. doi:10.1074/jbc.273.25.15734. PMID 9624171. Rab11a e Rab25.Casanova, J. E.; Wang, X.; Kumar, R.; Bhartur, S. G.; Navarre, J.; Woodrum, J. E.; Altschuler, Y.; Ray, G. S.; Goldenring, J. R. (1999). "Association of Rab25 and Rab11a with the Apical Recycling System of Polarized Madin–Darby Canine Kidney Cells". Molecular Biology of the Cell 10 (1): 47–61. doi:10.1091/mbc.10.1.47. PMC 25153. PMID 9880326. Ulteriores traballos en células de ril canino demostraron que hai unha fervenza de sinalización que implica a fosforilación do EGFR por Yes, que leva á activación de Rab11FIP5 pola MAPK1, que regula á alza a transcitose.Su, T.; Bryant, D. M.; Luton, F. D. R.; Vergés, M.; Ulrich, S. M.; Hansen, K. C.; Datta, A.; Eastburn, D. J.; Burlingame, A. L.; Shokat, K. M.; Mostov, K. E. (2010). "A kinase cascade leading to Rab11-FIP5 controls transcytosis of the polymeric immunoglobulin receptor". Nature Cell Biology 12 (12): 1143–1153. doi:10.1038/ncb2118. PMC 3072784. PMID 21037565. A transcitose é inhibida pola combinación de proxesterona e estradiol seguida da activación mediada por prolactina na glándula mamaria de coello durante o embarazo.Rosato, R.; Jammes, H.; Belair, L.; Puissant, C.; Kraehenbuhl, J. P.; Djiane, J. (1995). "Polymeric-Ig receptor gene expression in rabbit mammary gland during pregnancy and lactation: Evolution and hormonal regulation". Molecular and cellular endocrinology 110 (1–2): 81–87. PMID 7672455. Na glándula tiroide, a transcitose na célula folicular está regulada positivamente pola hormona estimulante da tiroide (TSH). A fosforilación da caveolina 1 inducida polo peróxido de hidróxeno é fundamental para a activación da transcitose no tecido vascular pulmonar.Sun, Y.; Hu, G.; Zhang, X.; Minshall, R. D. (2009). "Phosphorylation of caveolin-1 regulates oxidant-induced pulmonary vascular permeability via paracellular and transcellular pathways". Circulation Research 105 (7): 676–685, 15 685 following 685. doi:10.1161/CIRCRESAHA.109.201673. PMC 2776728. PMID 19713536.

Papel na patoxénese
Debido a que a función de transcitose é un proceso que transporta macromoléculas a través do interior das células, pode ser un mecanismo conveniente que poden aproveitar os patóxenos para invadir os tecidos. A transcitose é esencial para a entrada da bacteria Cronobacter sakazakii a través do epitelio intestinal e a barreira hematoencefálica;Giri, C. P.; Shima, K.; Tall, B. D.; Curtis, S.; Sathyamoorthy, V.; Hanisch, B.; Kim, K. S.; Kopecko, D. J. (2011). "Cronobacter spp. (previously Enterobacter sakazakii) invade and translocate across both cultured human intestinal epithelial cells and human brain microvascular endothelial cells". Microbial Pathogenesis 52 (2): 140–7. doi:10.1016/j.micpath.2011.10.003. PMID 22023990. esta especie do xénero Cronobacter pode producir diversas bacteremias e meninxite. A bacteria Listeria monocytogenes entra no lume intestinal por medio de transcitose a través das células caliciformes.Nikitas, G.; Deschamps, C.; Disson, O.; Niault, T.; Cossart, P.; Lecuit, M. (2011). "Transcytosis of Listeria monocytogenes across the intestinal barrier upon specific targeting of goblet cell accessible E-cadherin". Journal of Experimental Medicine 208 (11): 2263–2277. doi:10.1084/jem.20110560. PMC 3201198. PMID 21967767. A toxina de tipo Shiga segregada por Escherichia coli enterohemorráxica é transportada por transcitose ao lume intestinal.Lukyanenko, V.; Malyukova, I.; Hubbard, A.; Delannoy, M.; Boedeker, E.; Zhu, C.; Cebotaru, L.; Kovbasnjuk, O. (2011). "Enterohemorrhagic Escherichia coli infection stimulates Shiga toxin 1 macropinocytosis and transcytosis across intestinal epithelial cells". AJP: Cell Physiology 301 (5): C1140–C1149. doi:10.1152/ajpcell.00036.2011. PMC 3213915. PMID 21832249. Estes exemplos indican que a transcitose é vital no proceso de patoxénese de varios axentes infecciosos.

Aplicacións clínicas da transcitose
Algunhas compañías farmacéuticas están explorando actualmente o uso da transcitose como un mecanismo para o transporte de drogas terapéuticas a través da barreira hematoencefálica humana. O aproveitamento deste mecanismo de transporte do corpo pode axudar a superar a alta selectividade da barreira hematoencefálica, que normalmente bloquea a captación da maioría dos anticorpos terapéuticos polo cerebro e sistema nervioso central en xeral. Nunha das posibles aplicacións, a compañía Genetech sintetizou un anticorpo terapéutico que inhibía efectivamente a función encimática de BACE1, pero que experimentou problemas á hora de transferir niveis eficientes adecuados de anticorpos no cerebro. BACE1 é o encima que procesa as proteínas precursoras amiloides dando péptidos β-amiloides, incluíndo as especies que se agregan para formar placas amiloides asociadas coa enfermidade de Alzheimer. Os investigadores de Genentech propuxeron a creación dun anticorpo biespecífico que podería unirse á membrana da barreira hematoencefálica, inducir unha transcitose mediada por receptor e liberarse no outro lado dentro do cerebro e sistema nervioso central en xeral. Utilizaron un anticorpo biespecífico de rato con dous sitios activos que realizaban diferentes funcións. Un brazo tiña un sitio de unión cunha afinidade baixa anti-receptor da transferrina que inducía a transcitose. Un sitio con afinidade alta faría que o anticorpo non fose capaz de liberarse da membrana da barreira hematoencefálica despois da transcitose. Deste modo a cantidade de anticorpo transportado está baseado na concentración de anticorpo en cada lado da barreira. O outro brazo tiña un sitio de unión previamente desenvolvido de alta afinidade anti-BACE1, que inhibiría a función de BACE1 e impediría a formación de placas amiloides. En modelos de rato demostrouse que este novo anticorpo biespecífico podía chegar a acadar niveis terapéuticos no cerebro.Y. Joy Yu, et al. (2001). “Boosting Brain Uptake of a Therapeutic Antibody by Reducing Its Affinity for a Transcytosis Target”. Science Translational Medicine 3 (84). doi:10.1126/scitranslmed.3002230 . PMID 21613623 Este método de Genentech de disfrazar e transportar o anticorpo terapéutico uníndoo a un activador da transcitose mediada por receptor denominouse método do “cabalo de Troia”.

 Notas 

Véxase tamén
Ligazóns externas
Transcitose de macromoléculas a través de células epiteliais
Transcitose de IgA
Transcitose de bacterias

Categoría:Procesos celulares