Hexoquinase

A hexoquinase é un encima que fosforila hexosas (azucres de seis carbonos), formando hexosas fosfato. Na maioría dos organismos a glicosa é o substrato máis importante para as hexoquinases, e a glicosa 6-fosfato é o seu produto máis importante.

As hexoquinases normais non deberían confundirse coa glicoquinase, a cal é unha isoforma específica da hexoquinase presente en certos tecidos (principalmente no fígado). As outras hexoquinases poden fosforilar varias hexosas, pero a glicoquinase actúa cunha afinidade de substrato 50 veces menor e nas células só ten como substrato a glicosa.

 Variación 
Descubríronse xenes que codifican a hexoquinase en todos os dominios da vida, en seres vivos tan variados como as bacterias, lévedos, plantas e humanos e outros vertebrados. Clasifícanse como proteínas con pregamento de actina, que comparten un núcleo do sitio de unión para o ATP común que está rodeado de secuencias máis variables que determinan as afinidades de substrato e outras propiedades.

Nunha mesma especie poden aparecer varias isoformas ou isoencimas da hexoquinase que teñen diferentes funcións.

 Reacción 
As reaccións intracelulares mediadas polas hexoquinases poden ser tipificadas como:
Hexosa-CH2OH + MgATP → Hexosa-CH2O-PO + MgADP + H+
onde hexosa-CH2OH representa calquera hexosa (como a glicosa) que conteña un resto accesible -CH2OH.
Acción da hexoquinase sobre a glicosa.

 Consecuencias da fosforilación da hexosa 
A fosforilación dunha hexosa como a glicosa xeralmente fai que a hexosa quede limitada a realizar diversos procesos metabólicos intracelulares, como a glicólise ou síntese de glicóxeno. Isto débese a que as hexosas fosforiladas están cargadas (carga negativa do fosfato) e isto fai que sexa moi difícil que as transporten fóra da célula.

 Tamaño das distintas isoformas 
A maioría das hexoquinases bacterianas teñen aproximadamente 50 kD. Os organismos pluricelulares como plantas e animais adoitan ter máis dunha isoforma de hexoquinase. A maioría son de aproximadamente 100 kD de tamaño e constan de dúas metades (N e C terminal), que comparten moita homoloxía de secuencias. Isto suxire que tiveron unha orixe evolutiva por duplicación e fusión dunha hexoquinase ancestral de 50kD similar á das bacterias.

 Tipos de hexoquinase de mamíferos 
Hai catro isoencimas hexoquinases de mamíferos importantes (Número EC 2.7.1.1) que varían en localizacións subcelulares e cinética con respecto a diferentes substratos e condicións, e funcións fisiolóxicas. Desígnanse como hexoquinases I, II, III, e IV ou hexoquinases A, B, C, e D.

 Hexoquinases I, II, e III 
As hexoquinases I, II, e III denomínanse isoencimas de "baixa Km" porque teñen unha alta afinidade pola glicosa mesmo a baixas concentracións (por debaixo de 1 mM). As hexoquinases I e II seguen a cinética de Michaelis-Menten a concentracións fisiolóxicas dos substratos. As tres son fortemente inhibidas polo seu produto, a glicosa 6-fosfato. As súas masas moleculares son de arredor de 100 kD. Cada unha consta de dúas metades similares de 50kD, pero só na hexoquinase II ambas as metades teñen sitios activos funcionais.

 A hexoquinase I/A encóntrase en todos os tecidos de mamífero, e considérase un "encima de mantemento" (housekeeping enzyme) que non se ve afectado pola maioría dos cambios metabólicos, hormonais e fisiolóxicos.
 A hexoquinase II/B constitúe a principal isoforma regulada en moitos tipos celulares e increméntase en moitos cancros.
 A hexoquinase III/C é inhibida polo seu substrato a glicosa a concentracións fisiolóxicas. Sábese pouco sobre as características reguladoras desta isoforma.

 Hexoquinase IV ("glicoquinase") 
A hexoquinase IV de mamífero, tamén chamada glicoquinase, difire doutras hexoquinases en cinética e funcións.

A fosforilación a nivel subcelular ten lugar cando a glicoquinase se traslada do núcleo celular ao citoplasma nas células hepáticas. A glicoquinase só pode fosforilar a glicosa se a concentración deste substrato é alta dabondo; a súa Km pola glicosa é 100 veces máis alta do que a das hexoquinases I, II, e III.

A hexoquinase IV é monomérica e duns 50kD, mostra cooperatividade positiva coa glicosa, e non é inhibida alostericamente polo seu produto, a glicosa 6-fosfato.

A hexoquinase IV está presente no fígado, páncreas, hipotálamo, intestino delgado, e quizais nalgunhas outras células neuroendócrinas, e xoga un importante papel regulador no metabolismo de carbohidratos. Nas células beta dos illotes pancreáticos, serve de sensor da glicosa para controlar a liberación de insulina, e de xeito similar controla a liberación de glicagón nas células alfa. Nos hepatocitos do fígado, a glicoquinase responde aos cambios nos niveis de glicosa no ambiente celular incrementando ou reducindo a síntese de glicóxeno.

 A hexoquinase na glicólise 
A glicosa ten a característica de que pode utilizarse para producir ATP en todas as células, tanto en presenza coma en ausencia de osíxeno (O2). A primeira reacción da glicólise é a fosforilación da glicosa pola hexoquinase.

Ao catalizaren a fosforilación da glicosa para formar glicosa 6-fosfato, as hexoquinases manteñen o gradiente de concentración que favorece o transporte facilitado de glicosa ás células. Esta reacción tamén inicia todas as vías fisioloxicamente relevantes de utilización da glicosa, como a glicólise e a vía da pentosa fosfato. A adición dun grupo fosfato cargado na posición 6 da hexosa asegura que a glicosa e os análogos 2-desoxihexosa da glicosa (por exemplo a 2-desoxiglicosa e a 2-fluoro-2-desoxiglicosa) van quedar "atrapados" dentro das células, xa que a hexosa cargada non pode atravesar facilmente a membrana plasmática e saír da célula.

 Asociación coas mitocondrias 
As hexoquinases I e II poden asociarse fisicamente á superficie externa da membrana mitocondrial externa ao unirse especificamente a unha porina, ou a unha canle aniónica dependente de voltaxe. Esta asociación dálle á hexoquinase un acceso directo ao ATP xerado pola mitocondria, o cal é un dos dous substratos da hexoquinase (ATP e glicosa). A hexoquinase mitocondrial aumenta moito os seus niveis nas células de tumores malignos de rápido crecemento, chegando a niveis de ata 200 veces maiores dos que hai nos tecidos normais. A hexoquinase unida ás mitocondrias é a forza impulsora das taxas glicolíticas extremadamente altas que se observan en aerobiose nas células tumorais (o chamado efecto Warburg descrito por Otto Heinrich Warburg en 1930).

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 glicoquinase
 glicólise
 glicóxeno
 insulina
 glicosa-6-fosfatase

Categoría:Transferases
Categoría:Glicólise