Aminoácido non proteinoxénico

Os aminoácidos non proteinoxénicos ou non codificados (ou, ás veces, non estándar) son aminoácidos que non están codificados no código xenético.
Ademais dos 23 aminoácidos codificados no código xenético (2 deles codificados dun modo especial e a N-formilmetionina que é un derivado de aminoácido), que se incorporan ás proteínas durante a tradución de proteínas nos ribosomas, e que se chaman aminoácidos proteinoxénicos, existen uns 140 aminoácidos naturais máis e coñécense miles de combinacións posibles máis, algúns dos cales poden aparecer formando parte das proteínas e outros non.Ambrogelly, A.; Palioura, S.; Söll, D. (2007). "Natural expansion of the genetic code". Nature Chemical Biology 3 (1): 29–35. doi:10.1038/nchembio847. PMID 17173027.
Algúns aminoácidos non proteinoxénicos son importantes porque:
 son intermediatos nas biosínteses
 incorpóranse postraducionalmente ás proteínas
 teñen unha función fisiolóxica (por exemplo, os compoñentes dos peptidoglicanos das paredes celulares bacterianas, neurotransmisores e toxinas)
 son compostos farmacolóxicos naturais ou producidos polo ser humano
 poden ser incorporados aos péptidos non ribosómicos, que non se sintetizan nos ribosomas
 detéctase a súa presenza en meteoritos e en experimentos prebióticos como o experimento de Miller e Urey.

 Tipos de aminoácidos 
miniatura|260px|dereita|Lisina.
Todos os compostos orgánicos que levan un grupo funcional amino (-NH2) e un grupo carboxilo (-COOH) son aminoácidos. Os aminoácidos proteinoxénicos son un pequeno grupo de aminoácidos que teñen un átomo de carbono, que é o carbono 2 ou α, ao que están unidos o grupo amino, o grupo carboxilo, unha cadea lateral variable e un átomo de hidróxeno α, e que teñen unha conformación levo (L), coa excepción da glicina, que é aquiral (a prolina é considerada pola IUPAC un aminoácido, aínda que ás veces nalgúns libros aínda o consideren iminoácido).

O código xenético codifica 20 aminoácidos estándar. Porén, hai outros tres aminoácidos proteinoxénicos adicionais: selenocisteína, e pirrolisina e N-formilmetionina (un derivado de aminoácido polo que nas bacterias se inicia a síntese proteica). Os dous primeiros non teñen un codón específico, pero engádense en lugar do codón de finalización cando está presente unha secuencia específica, o codón UGA e o elemento SECIS para a selenocisteína, e o codón UAG e a secuencia PYLIS para a pirrolisina.Böck, A.; Forchhammer, K.; Heider, J.; Baron, C. (1991). "Selenoprotein synthesis: An expansion of the genetic code". Trends in biochemical sciences 16 (12): 463–467. doi:10.1016/0968-0004(91)90180-4. PMID 1838215.Théobald-Dietrich, A.; Giegé, R.; Rudinger-Thirion, J. L. (2005). "Evidence for the existence in mRNAs of a hairpin element responsible for ribosome dependent pyrrolysine insertion into proteins". Biochimie 87 (9–10): 813–817. doi:10.1016/j.biochi.2005.03.006. PMID 16164991. A formilmetionina está codificada nas bacterias polo codón AUG, que é á vez o codón de iniciación e o codón da metionina nas arqueas e eucariotas (pero en mitocondrias e cloroplastos é a N-formilmetionina). Un ARNt especial leva a N-formilmetionina ao codón AUG. Normalmente, a N-formilmetionina é eliminada posteriormente por modificación postraducional, pero non sempre. Tecnicamente a N-formilmetionina é un derivado de aminoácido (xa que o formilo está unido precisamente ao grupo amino) máis que un aminoácido normal e as máis das veces é eliminada despois da tradución, polo que ás veces non se conta como aminoácido proteinoxénico, pero a súa codificación é, basicamente, coma a doutro aminoácido calquera.

Os aminoácidos poden clasificarse en varios grupos:Lu, Y.; Freeland, S. (2006). "On the evolution of the standard amino-acid alphabet". Genome Biology 7 (1): 102. doi:10.1186/gb-2006-7-1-102. PMC 1431706. PMID 16515719.
 Os 20 aminoácidos estándar normais. Codificados de forma normal no código xenético.
 Os 23 aminoácidos proteinoxénicos (22 se non contamos a N-formilmetionina). Son os 20 estándar normais máis 3 que están codificados dun modo especial.
 uns 80 aminoácidos creados abioticamente en altas concentracións.
 uns 900 que son producidos en vías biosintéticas naturais.
 uns 118 aminoácidos engadidos artificialmente ás proteínas.
Estes grupos solápanse pero non son idénticos. Os aminoácidos proteinoxénicos son biosintetizados polos organismos vivos, pero non todos son abióticos (non se encontran ademais en experimentos prebióticos e meteoritos), como a histidina. Moitos aminoácidos, como a ornitina, son intermediatos metabólicos que son bióticos, pero non están codificados. Outros son só intermediatos metabólicos, como a citrulina. Outros só aparecen en mesturas abióticas, como a α-metilnorvalina. Artificialmente, foron inseridos traducionalmente en proteínas uns 30 aminoácidos non naturais en sistemas de enxeñaría de proteínas, que non son biosintéticos.

 Nomenclatura 
Ademais do sistema de numeración da nomenclatura da IUPAC para diferenciar os carbonos das moléculas orgánicas asignándolles un número, os carbonos tamén se nomean con letras gregas. No sistema de letras gregas o carbono α é o carbono central quiral que leva o grupo carboxilo (ao carbono do grupo carboxilo non se lle asigna letra grega), e os seguintes carbonos noméanse con letras gregas pola orde do alfabeto grego. Un α-aminoácido, ten o seu grupo amino unido ao carbono α (carbono 2), un β-aminoácido teno unido ao carbono β (C3) etc.Voet, D. and Voet, J. G., Biochemistry (3rd ed.), John Wiley & Sons (2004)

 Naturais, pero non L-α-aminoácidos 
A maioría dos aminoácidos naturais son α-aminoácidos coa conformación L, pero existen algunhas excepcións.

 Non alfa 
miniatura|150px|dereita|Comparación das alaninas α e β.
Existen algúns aminoácidos non α importantes, como a β-alanina (un β-aminoácido) e o GABA (un γ-aminoácido).

A β-alanina prodúcea a aspartato descarboxilase e é unida ao pantoato por medio dun enlace amida, formando ácido pantoténico, un precursor do coencima A.

O GABA (ácido γ-aminobutírico) é un neurotransmisor co grupo amino no extremo da cadea lateral e un carbono máis comparado coa β-alanina.

Outros son: o ácido δ-aminolevulínico, que é un intermediato na biosíntese de tetrapirrois (hemo, clorofila, cobalamina etc.), e o ácido 4-aminobenzoico (PABA), que é un intermediato na biosíntese do folato.

A razón pola que son os α-aminoácidos os que se utilizan nas proteínas atribúese á súa grande frecuencia nos meteoritos e experimentos prebióticos, polo que se supón que eran abundantes no momento da orixe da vida.Weber, A. L.; Miller, S. L. (1981). "Reasons for the occurrence of the twenty coded protein amino acids". Journal of molecular evolution 17 (5): 273–284. doi:10.1007/BF01795749. PMID 7277510. Unha especulación inicial que se formulou sobre as propiedades deletéreas dos β-aminoácidos na estrutura secundaria das proteínas, comprobouse que era incorrecta.Koyak MJ, Cheng RP. Design and synthesis of biologically active β-peptides. Meth Mol Biol.
Ademais existen varios inhibidores producidos artificialmente que non son α-aminoácidos, como a isoserina.

 D-aminoácidos 
A maioría das paredes das células bacterianas están formadas por peptidoglicano, un polímero composto por cadeas dun polisacárido enlazadas transversalmente con curtas pontes de oligopéptidos. Os oligopéptidos non se sintetizan nos ribosomas e conteñen varias peculiaridades, como a presenza de D-aminoácidos, xeralmente D-alanina e D-glutamato. Outra singularidade é que o primeiro é recemizado por encimas de unión ao piridoxal fosfato ou PLP (codificadas polos xenes alr ou o homólogo dadX), mentres que o segundo é racemizado por un encima independente de cofactores (murI). Preséntanse algunhas variantes en bacterias Thermotoga spp, nas cales está presente a A D-lisina, e en certas cepas resistentes á vancomicina aparece a D-serina.Boniface, A.; Parquet, C.; Arthur, M.; Mengin-Lecreulx, D.; Blanot, D. (2009). "The Elucidation of the Structure of Thermotoga maritima Peptidoglycan Reveals Two Novel Types of Cross-link". Journal of Biological Chemistry 284 (33): 21856–21862. doi:10.1074/jbc.M109.034363. PMC 2755910. PMID 19542229.Arias, C. A.; Martín-Martinez, M.; Blundell, T. L.; Arthur, M.; Courvalin, P.; Reynolds, P. E. (1999). "Characterization and modelling of VanT: A novel, membrane-bound, serine racemase from vancomycin-resistant Enterococcus gallinarum BM4174". Molecular microbiology 31 (6): 1653–1664. doi:10.1046/j.1365-2958.1999.01294.x. PMID 10209740.

En animais, algúns D-aminoácidos son neurotransmisores.

 Sen hidróxeno no carbono α 
Todos os aminoácidos proteinoxénicos teñen polo menos un hidróxeno no seu carbono α: isto débese á especificidade da actividade transferase ribosómica e aos problemas biosintéticos do carbono cuaternario, que bloquearían a catálise dependente de PLP.

Porén, hai algunhas excepcións. Nalgúns fungos o ácido α-amino isobutírico prodúcese como monómero para a síntese de certos antibióticos.Gao, X.; Chooi, Y. H.; Ames, B. D.; Wang, P.; Walsh, C. T.; Tang, Y. (2011). "Fungal Indole Alkaloid Biosynthesis: Genetic and Biochemical Investigation of the Tryptoquialanine Pathway in Penicillium aethiopicum". Journal of the American Chemical Society 133 (8): 2729–2741. doi:10.1021/ja1101085. PMC 3045477. PMID 21299212. Este composto é similar á alanina, pero posúe un grupo metilo en lugar do hidróxeno do carbono α, polo que posúe dous grupos metilo no carbono α (un deles o da cadea lateral), polo que o carbono α non é un estereocentro. Outro composto similar á alanina é a deshidroalanina, que presenta unha cadea lateral meteno.

 Estereocentros de aminoácidos xemelgos 
Un grupo de L-α-aminoácidos posúe dous extremos que poden considerarse α-aminoácidos (aínda que só un deles se considerará extremo α). Nas proteínas os residuos de cisteína forman entre eles unha unión por ponte disulfuro formando enlaces entre partes dunha proteína ou de distintas cadeas proteicas. Estes dímeros de cisteína denomínanse cistinas.
A cisteína e a metionina prodúcense normalmente por sulfurilación directa, pero en certas especies poden producirse por transfurilación, na cal unha homoserina ou serina activadas se fusiona cunha cisteína ou homocisteína formando cistationina, unha molécula composta por un resto serina/cisteína unido por unha ponte tioéter cunha homoserina/homocisteína.
Un composto natural similar é a lantionina, a cal pode considerarse como dúas alaninas unidas por un tióeter (ou dúas cisteínas monosulfuro, en vez de disulfuro como na cistina).
De xeito similar, o ácido djenkólico, unha toxina da planta fabácea jengkol (Archidendron pauciflorum), está composta por dúas cisteínas unidas por dous tioéteres separados por un grupo metileno.
O ácido diaminopimélico utilízase como ponte nos peptidoglicanos ou como precursor da lisina (por medio da súa descarboxilación).

 Funcións 
Nas células, especialmente as autótrofas, varios aminoácidos non proteinoxénicos son intermediatos metabólicos. Porén, a pesar da flexibilidade catalítica dos encimas que se unen ao PLP, moitos aminoácidos sintetízanse como cetoácidos (por exemplo, de 4-metil-2-oxopentanoato a leucina) e son aminados no último paso, o que mantén a cantidade de aminoácidos non proteinoxénicos intermediatos bastante baixa.

A ornitina e citrulina interveñen no ciclo da urea, que é parte do catabolismo de aminoácidos.

Ademais de interviren no metaboismo primario, varios aminoácidos non proteinoxénicos son precursores para a produción final no metabolismo secundario de compostos como certas toxinas.

 Aminoácidos prebióticos e do espazo 
En meteoritos caídos na Terra e en experimentos prebióticos (por exemplo, o experimento de Miller e Urey) atopáronse moitos máis aminoácidos ca os 20 aminoácidos estándar, varios dos cales en maiores concentracións ca os estándar, o que permitiu conxecturar que se a vida baseada nos aminoácidos se orixinou paralelamente tamén noutras partes do Universo, esta non tería en común coa vida terrestre máis do 75% dos aminoácidos. A anomalía máis notable é a falta de ácido aminobutírico.

 Proporción de aminoácidos en relación á glicina (%) Molécula  Descarga eléctrica  meteorito de Murchison Glicina  100  100 Alanina  180  36 Ácido α-amino-n-butírico  61  19 Norvalina  14  14 Valina  4.4   Norleucina  1.4  Leucina  2.6  Isoleucina  1.1   Aloisoleucina  1.2  t-Leucina  < 0.005   Ácido α-amino-n-heptanoico  0.3  Prolina  0.3  22 Ácido pipecólico  0.01  11 Ácido α,β-diaminopropiónico  1.5  Ácido α,γ-diaminobutírico  7.6  Ornitina  < 0.01  Lisina  < 0.01  Ácido aspártico  7.7  13 Ácido glutámico  1.7  20 Serina  1.1  Treonina  0.2  Alotreonina  0.2  Metionina  0.1  Homocisteína  0.5  Homoserina  0.5  β-Alanina  4.3  10 Ácido β-amino-n-butírico  0.1  5 Ácido β-aminoisobutírico  0.5  7 Ácido γ-aminobutírico  0.5  7 Ácido α-aminoisobutírico  7  33 Isovalina  1  11 Sarcosina  12.5  7 N-etil glicina  6.8  6 N-propil glicina  0.5  N-isopropil glicina  0.5  N-metil alanina  3.4  3 N-etil alanina  < 0.05  N-metil β-alanina  1.0  N-etil β-alanina  < 0.05  Isoserina  1.2  Ácido α-hidroxi-γ-aminobutírico  17 

 Cadea lateral recta 
O código xenético foi descrito como un accidente conxelado durante a evolución inicial da vida e as razóns polas que hai só un aminoácido estándar cunha cadea lateral recta (a alanina) podería ser simplemente unha redundancia coa valina, leucina e isoleucina. Porén, os aminoácidos de cadea lateral recta poden formar hélices alfa moito máis estables, polo que non terían nigún impedimento para formar parte das proteínas.Padmanabhan, S.; Baldwin, R. L. (1991). "Straight-chain non-polar amino acids are good helix-formers in water". Journal of molecular biology 219 (2): 135–137. doi:10.1016/0022-2836(91)90553-I. PMID 2038048.

 Calcóxenos 
Os calcóxenos son os elementos da táboa periódica da columna do oxíxeno (como oxíxeno, xofre, selenio, e telurio), que poden formar parte tamén das cadeas laterais de aminoácidos non proteinoxénicos e proteinoxénicos.

A serina, homoserina, O-metil-homoserina e O-etil-homoserina posúen cadeas laterais que son, respectivamente, un hidroximetil, hidroxietil, O-metil-hidroximetil e O-metil-hidroxietil. Mentres que a cisteína, homocisteína, metionina e etilonina posúen os equivalentes tiol. Os equivalentes selenol son a selenocisteína, selenohomocisteína, selenometionina e selenoetionina.
Os aminoácidos co seguinte calcóxeno tamén se atopan na natureza: varias especies de fungos como Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, e Penicillium chrysogenum en ausencia de xofre poden producir e incorporar ás proteínas telurocisteína e telurometionina.Ramadan, S. E.; Razak, A. A.; Ragab, A. M.; El-Meleigy, M. (1989). "Incorporation of tellurium into amino acids and proteins in a tellurium-tolerant fungi". Biological trace element research 20 (3): 225–232. doi:10.1007/BF02917437. PMID 2484755.

A hidroxiglicina, un aminoácido cunha cadea lateral hidroxilo, é moi inestable.

 Código xenético expandido 
Desde o ano 2001, foron engadidos uns 40 aminoácidos non naturais a proteínas creando para iso un codón especial (recodificación) e o correspondente par ARNt-aminoacil-ARNt-sintetase para codificalo. Utilízanse como ferramentas para estudar a estrutura das proteínas e o seu funcionmento ou para crear proteínas novas ou melloradas. Un código xenético con este tipo de modificacións chámase código xenético expandido.

 Incorporados ás proteínas postraducionalmente 

Malia non estar codificados no código xenético, algúns aminoácidos non proteinoxenéticos aparecen incorporados ás proteínas. Orixínanse por modificación postraducional das cadeas laterais de aminoácidos estándar presentes na proteína. Estas modificacións son a miúdo esenciais para o funcionamento e regulación da proteína. Por exemplo, no gamma-carboxiglutamato a carboxilación do glutamato permite que se produza unha unión máis doada de catións calcio, e na hidroxiprolina a hidroxilación da prolina é fundamental para a estabilidade do coláxeno e o mantemento do tecido conectivo. Outro exemplo é a formación de hipusina no factor de iniciación eucariótico da tradución EIF5A, por modificación dun residuo de lisina. Tales modificacións poden tamén determinar a localización da proteína, por exemplo, a adición de longos grupos hidrofóbicos pode causar que unha proteína se una aos fosfolípidos das membranas.

 Análogos tóxicos 
Varios aminoácidos non proteinoxénicos son tóxicos debido á súa capacidade de imitar certas propiedades dos aminoácidos proteinoxénicos, como a tialisina. Algúns aminoácidos non proteinoxénicos son neurotóxicos ao imitaren a aminoácidos que funcionan como neurotransmisores (é dicir, non para a biosíntese de proteínas), por exemplo, o ácido quiscuálico, a canavanina ou o ácido azetidina-2-carboxílico.Dasuri, K.; Ebenezer, P. J.; Uranga, R. M.; Gavilán, E.; Zhang, L.; Fernandez-Kim, S. O. K.; Bruce-Keller, A. J.; Keller, J. N. (2011). "Amino acid analog toxicity in primary rat neuronal and astrocyte cultures: Implications for protein misfolding and TDP-43 regulation". Journal of Neuroscience Research 89 (9): 1471–1477. doi:10.1002/jnr.22677. PMC 3175609. PMID 21608013.
A cefalosporina C ten un esqueleto de ácido α-aminoadípico (homoglutamato) que está amidado cun resto de cefalosporina.Trown, P. W.; Smith, B.; Abraham, E. P. (1963). "Biosynthesis of cephalosporin C from amino acids". The Biochemical journal 86 (2): 284–291. PMC 1201751. PMID 13994319. A penicilamina é un aminoácido terapéutico, cuxo modo de acción non se coñece. As cianotoxinas son compostos naturais que poden tamén incluír aminoácidos non proteinoxénicos. A microcistina e a nodularina, por exemplo, derivan ambas do β-aminoácido ADDA.

 Os que non son aminoácidos 
A taurina, que ás veces se require en cantidades relativamente grandes na dieta de certos animais, como os gatos (auxotrofia), non é un aminoácido senón un ácido aminosulfónico. Os osmólitos sarcosina e glicina betaína derivan de certos aminoácidos, pero teñen unha amina secundaria e cuaternaria, respectivamente.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Código xenético expandido

Categoría:Aminoácidos