Fibronectina

miniatura|dereita|400px|Estrutura modular da fibronectina e os seus dominios de unión.
A fibronectina é unha glicoproteína da matriz extracelular que se une a proteínas receptoras que abranguen todo o grosor da membrana plasmática celular denominadas integrinas. É unha proteína de elevado peso molecular (~440kDa) similar ás integrinas, que se une a compoñentes da matriz extracelular como o coláxeno, fibrina, e os proteoglicanos de heparán sulfato (como os sindecanos).

A fibronectina existen en forma de dímero, e consta de dous monómeros idénticos (é un homodímero) unidos por un par de pontes disulfuro. A proteína fibronectina prodúcea un só xene situado no cromosoma 2 humanoOMIM, mais o splicing alternativo dos seus pre-ARNm dá lugar a que se formen varias isoformas.

Nos vertebrados hai dous tipos de fibronectinas, que son:
 Fibronectina do plasma soluble (antes chamada "globulina insoluble en frío", ou CIg), que é un compoñente proteico importante do plasma sanguíneo (300 μg/mL) e prodúcena os hepatocitos do fígado.
 Fibronectina celular insoluble, que é un importante compoñente da matriz extracelular. Segrégana varias células, principalmente os fibroblastos, en forma de dímero soluble, que despois se ensambla nunha matriz insoluble nun proceso complexo mediado por células.

A fibronectina xoga un importante papel na adhesión celular, crecemento, migración, e diferenciación celulares, e é tamén importante en procesos como a curación de feridas e o desenvolvemento embrionario. A alteración da expresión xénica da fibronectina, a súa degradación, e organización foi asociada con diversas patoloxías, como o cancro e a fibrose.

 Estrutura 
A fibronectina existe en forma de proteína dímera, que consta de dous cadeas polipeptídicas practicamente idénticas unidas por un par de pontes disulfuro C-terminais. Cada monómero de fibronectina ten un peso molecular de 230–250 kDa e contén tres tipos de módulos: tipo I, II, e III. Os tres módulos están compostos por dúas follas β antiparalelas; porén, os tipos I e II están estabilizados por pontes disulfuro intracatenarias, mentres que o tipo III non conteñen pontes disulfuro. A ausencia de pontes disulfuro nos módulos de tipo III permítelles despregarse parcialmente cando se aplica unha forza.

Hai tres rexións de splicing variable ao longo do protómero de fibronectina. Na fibronectina celular poden estar presentes un ou ambos os módulos do tipo III "extra" (EIIIA e EIIIB), pero estes nunca aparecen na fibronectina do plasma. Entre III14–15 (módulo de tipo III 14º e 15º) existe unha rexión V "variable". A estrutura da rexión V é diferente da dos módulos de tipo I, II, e III, e a súa presenza e lonxitude pode variar. A rexión V contén o sitio de unión para as integrinas α4β1. Está presente na maior parte da fibronectina celular, pero só unha das dúas subunidades do dímero de fibronectina do plasma conteñen unha rexión V.

Os módulos están dispostos en varios dominios funcionais e de unión a proteínas ao longo de toda a lonxitude do monómero de fibronectina. Hai catro dominios de unión á fibronectina, por medio dos cales a fibronectina se asocia con outras moléculas de fibronectina. Un destes dominios de unión á fibronectina, o I1–5, denomínase "dominio de ensamblaxe", e é necesario para a iniciación da ensamblaxe da matriz de fibronectina. Os módulos III9–10 corresponden ao "dominio de unión á célula" da fibronectina. A secuencia RGD (Arg–Gly–Asp) está situada en III10 e é un sitio de adhesión celular a través das integrinas α5β1 e αVβ3 da superficie celular. O "sitio de sinerxía" está en III9 e ten unha función na modulación da asociación da fibronectina coas integrinas α5β1. A fibronectina tamén contén dominios para unión á fibrina (I1–5, I10–12), ao coláxeno (I6–9), fibulina-1 (III13–14), heparina e sindecano (III12–14).

 Funcións 

A fibronectina ten numerosas funcións nos organismos vertebrados. Está implicada na adhesión, crecemento, migración, e diferenciación celulares. A fibronectina celular ensámblase na matriz extracelular, unha rede insoluble que separa e sostén os órganos e tecidos do organismo.

A fibronectina xoga un papel crucial na curación de feridas. Xunto coa fibrina, a fibronectina do plasma deposítase no lugar da lesión, formando un coágulo que para a hemorraxia e protexe o tecido subxacente. A medida que avanza a reparación do tecido danado, os fibroblastos e macrófagos empezan a remodelar a área, degradando as proteínas que forman a matriz do coágulo provisorio e substituíndoa por matriz similar á dos tecidos normais que a rodean. Os fibroblastos segregan proteases, como as metaloproteinases da matriz, que dixiren a fibronectina do plasma, e despois os fibroblastos segregan fibronectina celular e ensámblana na matriz extracelular insoluble. Suxeriuse que a fragmentación da fibronectina polas proteases promove a contracción da ferida, un paso fundamental para a curación de feridas. A fragmentación da fibronectina expón en maior medida a súa rexión V, que contén o sitio para a unión da integrina α4β1. Estes fragmentos de fibronectina crese que potencian a unión ás células das integrinas α4β1, o que lles permite adherirse e contraer enerxicamente a matriz que os rodea.

A fibronectina é necesaria para a embrioxénese. A inactivación do xene da fibronectina é letal para os embrións temperáns. A fibronectina é importante para guiar a adhesión e migración celular durante o desenvolvemento embrionario. No desenvolvemento dos mamíferos, a ausencia de fibronectina causa defectos no desenvolvemento do mesoderma, tubo neural, e sistema vascular. De xeito similar, nos anfibios en desenvolvemento a ausencia dunha matriz de fibronectina normal causa defectos no deseño do mesoderma e inhibe a gastrulación.

A fibronectina tamén se encontra na saliva humana normal, onde axuda a impedir a colonización da cavidade oral e farinxe por bacterias potencialmente patóxenas.

 Ensamblaxe da matriz 

A fibronectina celular ensámblase formando unha matriz extracelular fibrilar insoluble nun proceso complexo mediado por células. A ensamblaxe da matriz de fibronectina empeza cando as células (xeralmente fibroblastos) segregan os dímeros de fibronectina compactos solubles. Estes dímeros solubles únense a receptores de integrinas α5β1 da superficie celular e axudan na agrupación das integrinas. A concentración local de fibronectina unida a integrinas aumenta, o que permite que as moléculas de fibronectina unidas interaccionen máis doadamente con outras. Despois, fibrilas curtas de fibronectina empezan a formarse entre as células adxacentes. A medida que avanza a ensamblaxe da matriz, as fibrilas solubles convértense en fibrilas máis grandes insolubles que constitúen a matriz extracelular.

O cambio da fibronectina de fibrila soluble a insoluble progresa cando os sitios de unión á fibronectina que estaban agochados quedan expostos en toda a lonxitude das moléculas de fibronectina unidas. Crese que as células estiran a fibronectina ao tirar dos seus receptores de integrina unidos a fibronectina. Isto forza un despregamento parcial da fibronectina, expoñendo os sitios de unión á fibronectina agochados e facilitando que se asocien as moléculas de fibronectina próximas. Esta interacción fibronectina-fibronectina permite que as fibrilas celulares solubles formen ramificacións e se estabilicen na matriz de fibronectina insoluble.

 Papel no cancro 
Varios dos cambios morfolóxicos observados nos tumores e liñas celulares derivadas de tumores foron atribuídos á diminución da expresión da fibronectina, ao incremento da degradación da fibronectina, e á diminución da expresión dos receptores para a unión de fibronectina, como as integrinas α5β1.

A fibronectina foi implicada no desenvolvemento de carcinomas. No carcinoma de pulmón, increméntase a expresión da fibronectina, especialmente no carcinoma pulmonar non microcítico. A adhesión celular de células de carcinoma pulmonar á fibronectina aumenta a tumorixenicidade e confire resistencia aos axentes quimioterápicos que inducen a apoptose. A fibronectina estimula os esteroides gonadais que interaccionan cos receptores de andróxenos de vertebrados, que poden contrrolar a expresión da ciclina D e xenes relacionados implicados no control do ciclo celular. Estas observacións indican que a fibronectina pode promover o crecemento supervivencia e resistencia á terapia do tumor pulmonar, e podería representar unha nova diana para o desenvolvemento de novas drogas anticanceríxenas.

A fibronectina 1 actúa como un potencial biomarcador para a radiorresistencia no tratamento de certos cancros.

 Papel na curación de feridas 
A fibronectina ten profundos efectos na curación de feridas, como a formación do substrato axeitado para a migración celular e o crecemento das células durante o desenvolvemento e organización do tecido de granulación, e na remodelación e resíntese da matriz do tecido conectivo. A importancia biolóxica da fibronectina in vivo foi estudada durante o proceso de curación de feridas. Os niveis de fibronectina do plasma descenden na inflamación aguda ou despois dun trauma cirúrxico e en pacientes con coagulación intravascular diseminada.

A fibronectina está localizada predominantemente nas membranas basais dos tecidos adultos, pero pode estar distribuída máis amplamente nas lesións inflamatorias. Durante a coagulación do plasma a fibronectina permanece asociada ao coágulo, establecendo enlaces covalentes cruzados coa fibrina coa axuda do factor XIII (factor estabilizante da fibrina). Os fibroblastos xogan un papel importante na curación de feridas ao adherírense á fibrina. A adhesión de fibroblastos á fibrina require a presenza de fibronectina e é máxima cando a fibronectina está enlazada á fibrina. Os pacientes con deficiencia de factor XIII mostran disfuncións na curación de feridas e ademais os seus fibroblastos non crecen na fibrina cando hai deficiencia deste factor. A fibronectina promove a fagocitose das partículas non só por parte dos macrófagos senón tamén polos fibroblastos. A deposición de coláxeno no sitio da lesión polos fibroblastos ten lugar coa axuda da fibronectina. A fibronectina está moi asociada cos novos depósitos de fibrilas de coláxeno. Baseándose no tamaño e características tintoriais histolóxicas das fibrilas é probable que polo menos en parte estean compostas de coláxeno de tipo III (reticulina). O estudo in vitro co coláxeno nativo demostrou que a fibronectina se une ao coláxeno de tipo III principalmente.

 In vivo e in vitro 

A fibronectina do plasma, sintetizada polos hepatocitos, e a fibronectina sintetizada polos fibroblastos de cultivos celulares, son similares pero non idénticas; presentan diferenzas inmunolóxicas, estruturais, e funcionais. É probable que estas diferenzas se orixinen polo procesamento diferencial dun só ARNm nacente. Porén, a fibronectina do plasma pode ser insolubilizada na matriz extracelular do tecido in vitro e in vivo. Tanto a fibronectina do plasma coma a celular na matriz forman multímeros de alto peso molecular unidos por pontes disulfuro. O mecanismos de formación destes multímeros non se coñece. A fibronectina do plasma contén dous sulfhidrilos libres por subunidade (X), e a fibronectina celular contén polo menos un. Estes sulfhidrilos probablemente están agochados dentro da estrutura terciaria da molécula, porque os sulfhidrilos quedan expostos cando a fibronectina se desnaturaliza. Esta desnaturalización provoca a oxidación dos sulfhidrilos libres e a formación de multímeros de fibronectina unidos por pontes disulfuro. Isto levou a especular con que os sulfhidrilos libres poden estar implicados na formación de multímeros de fibronectina unidos por pontes disulfuro na matriz extracelular. De acordo con iso, a modificación de sulfhidrilos da fibronectina con N-etilmaleimida impide a unión ás capas de células dos cultivos celulares. Os patróns de clivaxe por tripsina de fibronectina multimérica non revelan os fragmentos unidos por pontes disulfuro que se agardarían se a multimerización implicase a un ou a ambos os sulfhidrilos libres. Os sulfhidrilos libres da fibronectina non son necesarios para a unión da fibronectina á capa de células en cultivo ou para a súa subseguinte incorporación á matriz extracelular. A multimerización por pontes disulfuro da fibronectina na capa celular ten lugar por intercambio de pontes de sulfuro no terzo da molécula N-terminal rico en disulfuros.

 Interaccións 
Ademais de coas integrinas, a fibronectina únese a moitas outras moléculas propias e alleas. Por exemplo, interacciona con proteìnas como a fibrina, tenascina, TNF-α, BMP-1, NSP-4 de rotavirus, e moitas proteínas de unión á fibronectina de bacterias (como FBP-A; FBP-B no dominio N-terminal), e o glicosaminoglicano, heparán sulfato.

A fibronectina interacciona con:
 CD44
 Coláxeno tipo VII, alfa 1 ou COL7A1,
 LPA,
 IGFBP3,
 TNC, e
 TRIB3.

 Notas 

 Véxase tamén 
 outros artigos 
 Fibronectina fetal
 Moléculas de adhesión ao substrato

 Bibliografía 









 Ligazóns externas 
 Fibronectin, an Extracellular Adhesion Molecule
 The Fibronectin Protein
 MeshName - Fibronectin 
 Fibronectin molecular interactions

Categoría:Proteínas