Ácido micólico

Os ácidos micólicos son ácidos graxos de cadea longa que se encontran nas paredes celulares dun grupo de bacterias chamadas micoladas (mycolata), entre as que está Mycobacterium tuberculosis, o axente causante da tuberculose. Son o principal compoñente da parede celular destas bacterias. Malia o seu nome (coa raíz mico), os ácidos micólicos non están bioloxicamente relacionados cos fungos; o seu nome débese á aparencia filamentosa destas bacterias a grande aumento. A presenza de ácidos micólicos na parede celular tamén lles dá unha característica morfoloxía grosa ou "cordada" (con aspecto de corda). Os ácidos micólicos foron illados inicialmente por Stodola et al. en 1938 a partir dun extracto de M. tuberculosis.

Os ácidos micólicos están compostos por dúas cadeas: unha cadea beta-hidroxi máis longa, e unha cadea lateral alfa-alquilo máis curta. Cada molécula contén entre 60 e 90 átomos de carbono. O número exacto de carbonos varía segundo a especie e pode usarse como axuda para a identificación. A maioría dos ácidos micólicos tamén conteñen varios grupos funcionais.

 Ácidos micólicos de M. tuberculosis 
miniatura|500px|Ácidos micólicos de Mycobacterium tuberculosis.

M. tuberculosis produce tres tipos principais de ácidos micólicos: alfa-, metoxi-, e ceto-. Os ácidos alfa-micólicos comprenden polo menos o 70% dos ácidos micólicos presentes no microorganismo e conteñen varios aneis de ciclopropano. Os ácidos metoxi-micólicos, que conteñen varios grupos metoxi, comprenden entre o 10% e o 15% dos ácidos micólicos do microorganismo. O restante 10% a 15% dos ácidos micólicos son ácidos ceto-micólicos, os cales conteñen varios grupos cetona.

A presenza de ácidos micólicos dálle a M. tuberculosis moitas características que a fan resistente a moitos tratamentos médicos.Langford, K. W.; Penkov, B.; Derrington, I. M.; Gundlach, J. H. (2010). "Unsupported planar lipid membranes formed from mycolic acids of Mycobacterium tuberculosis". The Journal of Lipid Research 52 (2): 272–277. doi:10.1194/jlr.M012013. PMC 3023547. PMID 21076119. Danlle á bacteria unha maior resistencia aos danos químicos e á deshidratación, e impiden a actividade efectiva dos antibióticos hidrofóbicos. Ademais, os ácidos micólicos permítenlle á bacteria crecer facilmente no interior dos macrófagos (que as fagocitaron), ao facelas indetectables polo sistema inmunitario do hóspede. A biosíntese de micolatos é crucial para a supervivencia e patoxénese de M. tuberculosis. A vía de síntese e os encimas utilizados coñécense en detalle.Takayama, K.; Wang, C.; Besra, G. S. (2005). "Pathway to Synthesis and Processing of Mycolic Acids in Mycobacterium tuberculosis". Clinical Microbiology Reviews 18 (1): 81–101. doi:10.1128/CMR.18.1.81-101.2005. PMC 544180. PMID 15653820.Raman, K.; Rajagopalan, P.; Chandra, N. (2005). "Flux Balance Analysis of Mycolic Acid Pathway: Targets for Anti-Tubercular Drugs". PLoS Computational Biology 1 (5): e46. doi:10.1371/journal.pcbi.0010046. PMC 1246807. PMID 16261191.Barry Ce, 3.; Lee, R. E.; Mdluli, K.; Sampson, A. E.; Schroeder, B. G.; Slayden, R. A.; Yuan, Y. (1998). "Mycolic acids: Structure, biosynthesis and physiological functions". Progress in lipid research 37 (2–3): 143–179. doi:10.1016/S0163-7827(98)00008-3. PMID 9829124. A vía ten cinco pasos, que se resumen como segue:Bhatt, A.; Molle, V.; Besra, G. S.; Jacobs, W. R.; Kremer, L. (2007). "The Mycobacterium tuberculosis FAS-II condensing enzymes: Their role in mycolic acid biosynthesis, acid-fastness, pathogenesis and in future drug development". Molecular Microbiology 64 (6): 1442–1454. doi:10.1111/j.1365-2958.2007.05761.x. PMID 17555433.
 Síntese de ácidos graxos de cadea recta saturados de 26 carbonos polo encima ácido graxo sintase-I (FAS-I) para proporcionar a rama α-alquilo dos ácidos micólicos.
 Síntese de ácidos graxos de 56 carbonos polo encima FAS-II para proporcionar o esqueleto de meromicolato.
 Introdución de grupos funcionais á cadea de meromicolato por parte de numerosas ciclopropano sintases.
 Reacción de condensación catalizada pola policétido sintase Pks13 entre a rama α e a cadea de meromicolato antes da redución final polo encima corynebacterineae micolato redutase A (CmrA) para xerar o ácido micólico definitivo.
 Transferencia de ácidos micólicos ao arabinogalactano e outros aceptores como a trehalosa por medio do complexo do antíxeno 85.

As vías da ácido graxo sintase-I e a ácido graxo sintase-II produtoras de ácidos micólicos están ligadas polo encima beta-cetoacil-(proteína portadora de acilos) sintase III, xeralmente designada mtFabH. Novos inhibidores deste encima poderían potencialmente usarse como axentes terapéuticos.

Os ácidos micólicos mostran interesenates propiedades de control das inflamacións. Os ácidos micólicos promoven unha clara resposta toleroxénica en asma experimental.Korf, J. E.; Pynaert, G.; Tournoy, K.; Boonefaes, T.; Van Oosterhout, A.; Ginneberge, D.; Haegeman, A.; Verschoor, J. A. et al. (2006). "Macrophage Reprogramming by Mycolic Acid Promotes a Tolerogenic Response in Experimental Asthma". American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 174 (2): 152–160. doi:10.1164/rccm.200507-1175OC. PMID 16675779. Porén, os extractos naturais son quimicamente heteroxéneos e inflamatorios. Por síntese orgánica, poderían obterse puros os diferentes homólogos das mesturas naturais e probar a súa actividade biolóxica. Unha subclase demostrou ser un supresor moi bo da asma, funcionando cun modo de acción totalmente novo. Esrtes compostos están agora baixo investigación. Unha segunda subclase desencadea a resposta inmunitaria celular (de Th1 e Th17), polo que se están a facer estudos para usar esta subclase como un adxuvante para a vacinación.

A estrutura exacta dos ácidos micólicos parece estar moi ligada á virulencia do organismo, xa que a modificación de grupos funcionais da molécula pode levar a unha atenuación do crecemento in vivo. Ademais, os individuos con mutacións nos xenes responsables da síntese de ácido micólico mostran unha alteración das estruturas con forma de corda.

 Importancia clínica 
Un estudo internacional probou que o delamanid (OPC-67683), un novo axente derivado do nitro-dihidro-imidazooxazole, que inhibe a síntese de ácido micólico, ten unha potente actividade contra as cepas resistentes ás drogas de M. tuberculosis tanto in vivo coma in vitro.Gler, M. T.; Skripconoka, V.; Sanchez-Garavito, E.; Xiao, H.; Cabrera-Rivero, J. L.; Vargas-Vasquez, D. E.; Gao, M.; Awad, M. et al. (2012). "Delamanid for Multidrug-Resistant Pulmonary Tuberculosis". New England Journal of Medicine 366 (23): 2151–2160. doi:10.1056/NEJMoa1112433. PMID 22670901.

 Ácidos micólicos de Rhodococcus sp. 
Os ácidos micólicos de membros do xénero Rhodococcus, outro membro do grupo das bacterias con ácido micólico, difiren en varios aspectos dos que presenta M. tuberculosis.Nishiuchi, Y.; Baba, T.; Yano, I. (2000). "Mycolic acids from Rhodococcus, Gordonia, and Dietzia". Journal of microbiological methods 40 (1): 1–9. doi:10.1016/S0167-7012(99)00116-5. PMID 10739337. Non conteñen grupos funcionais, pero no seu lugar poden ter varios enlaces insaturados. Existen dous perfís diferentes de ácidos micólicos de Rhodococcus. O primeiro ten entre 28 e 46 átomos de carbono con ningún ou un enlace insaturado. O segundo ten entre 34 e 54 átomos de carbono con de 0 a 4 enlaces insaturados. Sutcliffe (1998) propuxo que están ligados ao resto da parede celular por moléculas de arabinogalactano.Sutcliffe, I. C. (1998). "Cell envelope composition and organisation in the genus Rhodococcus". Antonie van Leeuwenhoek 74 (1–3): 49–58. doi:10.1023/A:1001747726820. PMID 10068788.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Ligazóns externas 
 MeshName - Mycolic+Acid 

Categoría:Ácidos graxos