Hipermutación somática

A hipermutación somática é un mecanismo celular, que lle serve ao sistema inmunitario para adaptarse a novos elementos estraños (por exemplo bacterias). A súa función é diversificar os receptores que usa o sistema inmunitario para recoñecer elementos estraños (antíxenos) e permitir ao sistema inmunitario adaptar a súa resposta ás novas ameazas que se producen ao longo da vida dun organismo.Janeway, C.A., Travers, P., Walport, M., Shlomchik, M.J. (2005). Immunobiology (6th ed.). Garland Science. ISBN 0-8153-4101-6.Oprea, Mihaela (1999) [http://www.santafe.edu/~mihaela/thesis/version_short.htmlAntibody Repertoires and Pathogen Recognition:]  The Role of Germline Diversity and Somatic Hypermutation Universidad de Leeds. A hipermutación somática consiste nun proceso de mutación programada que afecta especificamente ás rexións variables dos xenes de inmunoglobulina, que codifican os sitios de unión ao antíxeno do anticorpo. A diferenza de moitos outros tipos de mutación, a hipermutación somática afecta só a linfocitos concretos e as súas mutacións non se trasmiten de pais a fillos.

Estase a estudar a posibilidade de que unha hipermutación somática mal dirixida sexa un posible mecanismo do desenvolvemento de linfomas de linfocitos B.Odegard VH, Schatz DG. Targeting of somatic hypermutation. Nat Rev Immunol 2006; 6(8): 573-83. PMID 16868548

 Localizacións 
Cando un linfocito B recoñece un antíxeno, recibe estímulos para dividirse. Durante a proliferación, o locus do xene do receptor de células B (BCR) sofre unha taxa extremadamente elevada de mutación, que é polo menos 105-106 veces maior ca a normal no xenoma humano. 
As mutacións que se producen son principalmente substitucións dunha soa base nitroxenada, con insercións ou delecións ocasionais que se dan nos chamados "puntos quentes" localizados ao longo dos segmentos de ADN que codifican as rexións variables de inmunoglobulina.Li, Ziqiang, Caroline J. Woo1, Maria D. Iglesias-Ussel, Diana Ronai and Matthew D. Scharff. (2004) The generation of antibody diversity through somatic hypermutation and class switch recombinationTexto completo (HTML) Genes & Development 18:1-11. Os "puntos quentes" son as rexións hipervariables, que corresponden á rexión determinante de complementariedade (CDR), e son os sitios da inmunoglobulina implicados no recoñecemento do antíxeno. A natureza exacta deste fenómeno non se comprende ben, aínda que se pensa que está controlado por un equilibrio entre a tendencia ao erro e a alta fidelidade da reparación.

Esta hipermutación dirixida permite seleccionar linfocitos B que expresan receptores de inmunoglobulina que posúen unha capacidade aumentada de recoñeceren un antíxeno específico alleo.

 Mecanismo 
miniatura|75px|dereita|Estrutura química da citosina.
miniatura|75px|dereita|Estrutura química do uracilo. 
A evidencia experimental apoia o punto de vista de que o mecanismo da hipermutación somática implica a desaminación da citosina orixinando uracilo no ADN realizada por un encima denominado citidina desaminase inducida por activación ou AID, polas súas siglas en inglés.Larson, Erik D and Nancy Maizels (2004) Transcription-coupled mutagenesis by the DNA deaminase AID  Full Text (HTML) Genome Biol.; 5(3):211. Un par citosina:guanina muta deste modo directamente a uracilo:guanina desapareados (o uracilo e a guanina non forman ben pontes de hidróxeno). Os residuos de uracilo non se encontran normalmente no ADN e, por tanto, para manter a integridade do xenoma a maior parte desas mutacións deben repararse por encimas reparadores do ADN de alta fidelidade. As bases de uracilo son retiradas polo encima reparador uracilo-ADN glicosilase. Despois, son recrutadas ADN polimerases con tendencia a cometer erros para completar os ocos e crear mutacións.Teng, G. and Papavasiliou, F.N. (2007). "Immunoglobulin Somatic Hypermutation". Annu. Rev. Genet. 41: 107–120. doi:10.1146/annurev.genet.41.110306.130340. PMID 17576170. http://arjournals.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev.genet.41.110306.130340 .Bachl, J., Ertongur, I., Jungnickel, B. (2006). "Involvement of Rad18 in somatic hypermutation". Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103 (32): 12081–86. doi:10.1073/pnas.0605146103. http://www.pnas.org/content/103/32/12081.

A síntese deste novo ADN implica a actuación de ADN polimerases proclives ao erro, que frecuentemente introducen mutacións ou ben na posición da mesma citosina desaminada ou nos pares de bases adxacentes. Durante a división dos linfocitos B as rexións variables do ADN son transcritas e traducidas. A introdución de mutacións nas poboacións de linfocitos B en rápida proliferación acaba por producir miles de linfocitos B, que posúen receptores lixeiramente diferentes e varían na súa especificidade polo antíxeno, de maneira que se seleccionan aquelas coas maiores afinidades polo antíxeno para diferenciarse como células plasmáticas produtoras de anticorpos e linfocitos B con memoria, que contribuirán a intensificar a resposta inmunitaria tras unha reinfección.

O proceso de hipermutación tamén utiliza células que poden autoseleccionarse contra os antíxenos das propias células do organismo. O normal é que estas células sexan eliminadas (ver tolerancia inmunolóxica). Os fallos neste proceso de autoselección poderían ser a causa do desenvolvemento de respostas autoinmunes.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Maduración da afinidade 
 Anerxia
 Sistema inmunitario
 Recombinación V(D)J

 Ligazóns externas 
 MeSH Immunoglobulin+somatic+hypermutation 

Categoría:Inmunoloxía