Aloinmunidade

A aloinmunidade é unha resposta inmune a antíxenos alleos (aloantíxenos) da mesma especie. Nestas respostas o corpo ataca especialmente a tecidos transplantados ou mesmo en certos casos ao feto. A resposta aloinmune dá lugar ao rexeitamento de transplantes, que se menifesta pola súa detrerioración ou a perda completa da súa función.
A aloinmunidade está causada pola diferenza entre produtos de xenes moi polimórficos nunha especie, principalmente xenes do complexo maior de histocompatibilidade do doante e o receptor do transplante. Estes produtos son recoñecidos polos linfocitos T e outros leucocitos monomorfonucleares que se infiltran no enxerto e lle causan danos. Na aloinmunidade poden intervir células, anticorpos (aloanticorpos) e citocinas.

Non debe confundirse a aloinmunidade (entre individuos da mesma especie) coa xenoinmunidade (entre distintas especies).

 Tipos de rexeitamento 
Poden distinguirse os seguintes tipos de rexeitamento de aloenxertos:
 Rexeitamento de transplantes agudo causado por linfocitos Th1 específicos de antíxeno e linfocitos T citotóxicos. Estes recoñecen o tecido transplantado debido á expresión neste de aloantíxenos. Un transplante rexéitase por este mecanismo durante os primeiros días ou semanas despois do transplante.Sánchez-Fueyo A, Strom TB (2011), Immunologic basis of graft rejection and tolerance following transplantation of liver or other solid organs. Gastroenterology 140(1):51-64 
 Rexeitamento hiperagudo e rexeitamento acelerado é unha resposta inmunitaria mediada por anticorpos contra o aloenxerto. O sangue do receptor xa contén anticorpos circulantes antes do transplante, que poden ser IgM ou anticorpos orixinados por anteriores inmunizacións (por exemplo por repetidas transfusións de sangue). En caso de rexeitamento hiperagudo, os anticorpos activan o complemento; ademais a reacción pode ser potenciada polos neutrófilos. Este tipo de rexeitamento é moi rápido, e o enxerto rexéitase en poucos minutos ou horas despois do transplante. O rexeitamento acelerado produce a activación de fagocitos e células NK (non do complemento) por medio dos seus receptores Fc aos que se unen ás porcións Fc dos anticorpos. O rexeitamento de enxertos ocorre en de 3 a 5 días. Este tipo de rexeitamento é a resposta típica aos xenotransplantes. 
 Rexeitamento crónico. O seu mecanismo non se comprende de todo polo momento pero sábese que está asociado coa produción de aloanticorpos e citocinas. Dánase o endotelio dos vasos sanguíneos, polo que o enxerto non recibe sangue dabondo e é substituído por tecido fibroso (fibrose).Seetharam A, Tiriveedhi V, Mohanakumar T (2010), Alloimmunity and autoimmunity in chronic rejection. Curr Opin Organ Transplant 15(4):531-536 O rexeitamento do enxerto tarda polo menos dous meses por este mecanismo.

 Mecanismos de rexeitamento 
No rexeitamento participan as células T CD4+ e CD8+ xunto con outros leucocitos monomorfonucleares (cuxa función neste proceso non se coñece ben). Os linfocitos B, células NK e citocinas tamén interveñen. Distinguiremos entre:
 Rexeitamento celular. Feito por linfocitos T CD4+ e CD8+ e células NK.
 Rexeitamento humoral. Linfocitos B.
 Citocinas.

 Linfocitos B 
O rexeitamento de tipo humoral (mediado por anticorpos) é causado polos linfocitos B do receptor, que producen aloanticorpos contra as moléculas do MHC de clase I e II do doante.Fang Li, Mary E. Atz, Elaine F. Reed (2009), Human leukocyte antigen antibodies in chronic transplant vasculopathy-mechanisms and pathways. Curr Opin Immunol. 21(5): 557–562 Estes aloanticorpos poden activar o complemento, o que orixina a lise da célula atacada. Alternativamente, as células doantes están cubertas de aloanticorpos que inician a fagocitose por medio de receptores Fc de leucocitos mononucleares. O mecanismo do rexeitamento humoral é importante no rexeitamento hiperagudo, acelerado e crónico.
A aloinmunidade poden regulala tamén as células B do recentemente nado.

 Citocinas 
O microambiente de citocinas no que os linfocitos T CD4+ recoñecen os aloantíxenos inflúe significativamente na polarización da resposta inmune. 
 Os linfocitos T CD4+ diferéncianse en células T axudantes Th1 en presenza de IL-12 (que é xeralmente segregado polas células dendríticas maduras). As células Th1 producen a citocina proinflamatoria IFN-γ e destrúen o tecido enxertado. 
 Se hai IL-4, os linfocitos T CD4+ convértense en células Th2, que segregan IL-4 e IL-5. Despois xeralmente obsérvase tolerancia a aloenxertos.Walsh PT, Strom TB, Turka LA (2004), Routes to transplant tolerance versus rejection: the role of cytokines. Immunity (20):121-131 
 O TGF-β induce a expresión do xene Foxp3 en ausencia de citocinas proinflamatorias e a diferenciación dos linfocitos T CD4+ en células T reguladoras (Treg). As células T reguladoras producen as citocinas antiinflamatorias IL-10 e TGF-β que asegura a tolerancia ao aloenxerto. 
 Porén, en presenza de IL-6 ou IL-21 xunto con TGF-β, o linfocito T CD4+ adquire un fenotipo de célula Th17 destrutora de tecidos e segrega IL-17.Korn T, Bettelli E, Gao W, Awasthi A, Jäger A, Strom TB, Oukka M, Kuchroo VK (2007), IL-21 initiates an alternative pathway to induce proinflammatory T(H)17 cells. Nature 448(7152):484-7

 Células NK 
As células NK poden tamén atacar directamente o tecido transplantado. Depende do balance entre os receptores da célula NK activadores e inhibidores e dos seus ligandos expresados polo enxerto. Os receptores da familia KIR (Killer-cell immunoglobulin-like receptor, receptor de tipo inmunoglobulina da célula asasina) únense a moléculas concretas do MHC de clase I. Se o enxerto ten estes ligandos na súa superficie, as células NK non poden ser activadas (os receptores KIR proporcionan sinais inhibitorios). De modo que se estes ligando se perden, non haberá sinal inhibitorio e a célula NK actívase. A célula NK recoñece ás células diana pola “estratexia de falta do propio” Villard J. (2011), The role of natural killer cells in human solid organ and tissue transplantation. J Innate Immun. 3(4): 395-402 e induce a súa apoptose polos encimas perforina e grancimas liberados dos seus gránulos citotóxicos. As células NK alorreactivas tamén segregan as citocinas proinflamatorias IFN-γ e TNF-α para incrementar a expresión de moléculas do MHC e receptores coestimuladores na superficie de células presentadoras de antíxenos. Isto promove a maduración da célula presentadora,McNerney ME, Lee KM, Zhou P, Molinero L, Mashayekhi M, Guzior D, Sattar H, Kuppireddi S, Wang CR, Kumar V, Alegre ML (2006), Role of natural killer cell subsets in cardiac allograft rejection. Am J Transplant. 6(3):505-13 que orixina a amplificación da alorreactividade de células T por medio de vías directas e indirectas para o recoñecemento de aloantíxenos (como se describe máis abaixo). As células NK poden matar linfocitos T reguladores Foxp3+ e  cambiar a resposta inmune desde unha tolerancia ao enxerto ao rexeitamento. Ademais da capacidade das células NK de influíren na maduración das células presentadoras de antíxenos e no desenvolvemento das células T, probablemente poden tamén reducir ou mesmo impedir a resposta aloinmune a tecidos transplantados, porque matan as células presentadoras de antíxenos do receptor Yu G, Xu X, Vu MD, Kilpatrick ED, Li XC (2006), NK cells promote transplant tolerance by killing donor antigen-presenting cells. J Exp Med. 203(8):1851-8 ou pola secreción das citocinas antiinflamatorias IL-10 e TGF-β.De Maria A, Fogli M, Mazza S, Basso M, Picciotto A, Costa P, Congia S, Mingari MC, Moretta L (2007), Increased natural cytotoxicity receptor expression and relevant IL-10 production in NK cells from chronically infected viremic HCV patiens. Eur J Immunol. 37(2):445-55 Porén, é importante subliñar que as subpoboacións de células NK difiren no seu grao de alorreactividade e no seu potencial inmunomodulatorio.
Con respecto ás drogas inmunosupresoras, os efectos destas sobre as células NK son máis suaves en comparación co exercido sobre as células T.

 Linfocitos T 
Recoñecemento de aloantíxenos

Os aloantíxenos da superficie das células presentadoras de antíxenos poden ser recoñecidos polos linfocitos T do receptor por medio de diferentes vías:Lafferty KJ, Prowse SJ, Simeonovic CJ, Warren HS (1983), Immunobiology of tissue transplantation: a return to the passenger leukocyte concept. Annu Rev Immunol.1:143-73 – according Archbold JK, Ely LK, Kjer-Nielsen L, Burrows SR, Rossjohn J, McCluskey J, Macdonald WA (2008), T-cell allorecognition and MHC-restriction – A case of Jekyll and Hyde? Mol Immunol. 45(3):583-98
 Alorrecoñecemento directo. Ten lugar cando as células presentadoras do doante presentan os antíxenos do enxerto. Os linfocitos T do receptor poden identificar como aloantíxenos tanto as moléculas MHC soas coma os complexos de molécula MHC-péptido alleo. Os receptores de células T específicos (TCR) dos linfocitos T CD8+ recoñecen estes péptidos cando forman os complexos coas moléculas do MHC de clase I, e o TCR dos linfocitos T CD4+ recoñece os complexos coas moléculas do MHC de clase II.
 Alorecoñecemento indirecto. As células presentadoras de antíxenos do receptor infíltranse nos tecidos transplantados, despois procesan e presentan como calquera outro péptido alleo as glicoproteínas MHC do doante polas moléculas do MHC de clase II. O mecanismo de alorecoñecemento indirecto e, por tanto, a implicación de linfocitos T CD4+ é a causa principal do rexeitamento de enxertos.Fangmann J, Dalchau R, Fabre JW (1992), Rejection of skin allografts by indirect allorecognition of donor class I major histocompatibility complex peptides. J Exp Med. 175(6):1521-9Gould DS, Auchincloss H Jr (1999), Direct and indirect recognition: the role of MHC antigens in graft rejection. Immunol Today. 20(2):77-82 Por todo isto, a compatibilidade entre as moléculas do MHC de clase II do doante e o receptor é o factor máis importante nos transplantes.

Activación dos linfocitos T

Os linfocitos T actívanse completamente nas seguintes dúas condicións:
 Os linfocitos T deben recoñecer os complexos MHC-aloantíxeno presentados polas células presentadoras de antíxenos por medio de vías de alorrecoñecemento directas e indirectas. 
 Os linfocitos T deben recibir sinais coestimulatorios. Existen moléculas coestimulatorias na superficie das células T e as células presentadoras de antíxenos expresan os seus ligandos Li XC, Rothstein DM, Sayegh MH (2009), Costimulatory pathways in transplantation: challenges and new developments. Immunol Rev. 229(1):271-93 (por exemplo, a molécula CD28, que está na superficie de todas as células T CD4+ virxes e de células T CD8+, pode unirse aos ligandos CD80 e CD86). A unión receptor-ligando desencadea a sinalización na célula T que orixina a produción de IL-2, a expansión clonal e o conseguinte desenvolvemento de linfocitos T efectores e de memoria.Jenkins MK, Taylor PS, Norton SD, Urdahl KB (1991), CD28 delivers a costimulatory signal involved in antigen-specific IL-2 production by human T cells. J Immunol. 147(8):2461-6 – according Priyadharshini B, Greiner DL, Brehm MA (2012), T-cell activation and transplantation tolerance. Transplant Rev (Orlando). 26(3):212-22 Como contraste, existen tamén receptores nos linfocitos T que causan a inhibición da activación das células T (por exemplo o receptor CD152/CTLA-4, que se une tamén a CD80 e CD86).Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM, Thompson CB, Bluestone JA (1994), CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation. Immunity. ;1(5):405-13 – according Priyadharshini B, Greiner DL, Brehm MA (2012), T-cell activation and transplantation tolerance. Transplant Rev (Orlando). 26(3):212-22 Se o linfocito T non recibe sinais coestimulatorais, a súa activación falla e convértese nunha célula anérxica.Jenkins MK, Schwartz RH (1987), Antigen presentation by chemically modified splenocytes induces antigen-specific T cell unresponsiveness in vitro and in vivo. J Exp Med. 165(2):302-19 
A resposta aloinmune pode ser potenciada por citocinas porinflamatorias e polos linfocitos T CD4+,Curtsinger JM, Mescher MF (2010), Inflammatory cytokines as a third signal for T cell activation. Curr Opin Immunol. 22(3):333-40 que son responsables da maduración das células presentadoras de antíxenos e da produción de IL-2. A IL-2 é fundamental para o desenvolvemento de células T CD8+ de memoria.Williams MA, Tyznik AJ, Bevan MJ (2006), Interleukin-2 signals during priming are required for secondary expansion of CD8+ memory T cells. Nature. 441(7095):890-3 Estas células poden representar un serio problema despois dun transplante. Igual que ocorre por efecto de exposicións pasadas a varias infeccións, desenvólvense linfocitos T específicos de antíxeno no corpo do paciente. Parte deles mantense no organismo como células de memoria e estas células poderían ser a razón da chamada “reactividade cruzada” (resposta inmune contra aloantíxenos de enxerto similares pero non relacionados).Welsh RM, Selin LK (2002), No one is naive: the significance of heterologous T-cell immunity. Nat Rev Immunol. 2(6):417-26 Esta resposta inmune denomínase secundaria e é máis rápida, máis eficiente e máis robusta.

 Tolerancia aos enxertos 
Os tecidos transplantados (enxertos) son aceptados polo receptor inmunocompetente se o enxerto é funcional en ausencia de drogas inmunosupresoras e non ten signos histolóxicos de rexeitamento. Nese caso, o hóspede pode aceptar outro enxerto do mesmo doante pero rexeitará os de diferentes doantes.Ashton-Chess J, Giral M, Brouard S, Soulillou JP (2007), Spontaneous operational tolerance after immunosuppressive drug withdrawal in clinical renal allotransplantation. Transplantation. 84(10):1215-9 – according Sánchez-Fueyo A, Strom TB (2011), Immunologic basis of graft rejection and tolerance following transplantation of liver or other solid organs. Gastroenterology 140(1):51-64 
A aceptacoión de enxertos depende do balance de linfocitos Th1 proinflamatorios, linfocitos Th17 e células T reguladoras antiinflamatorias. Isto está influenciado polo microambiente de citocinas, no que son activados os linfocitos T CD4+ e tamén polo nivel de inflamación (porque os patóxenos que invaden o organismo activan o sistema inmunitario en varios graos e causan a secreción de citocinas proinflamatorias, polo que apoian o rexeitamento).Ahmed EB, Daniels M, Alegre ML, Chong AS (2011), Bacterial infections, alloimmunity, and transplantation tolerance. Transplant Rev (Orlando). 25(1):27-35 
As drogas inmunosupresoras utilízanse para suprimir a resposta inmune, pero o efecto non é específico (afecta a todo o organismo). Xa que logo, o organismo pode ser afectado por infeccións ou cancros moito máis doadamente. O obxectivo de futuras terapias é suprimir a resposta aloinmune especificamente para previr estes riscos.
A tolerancia podería conseguirse por eliminación da maioría ou de todas as células T alorreactivas e influíndo na proporción de linfocitos T reguladores/efectores alorreactivos en favor de células reguladores que poidan inhibir as células efectoras alorreactivas. Outro método estaría baseado no bloqueo do sinal coestimulatorio durante a activación de linfocitos T alorreactivos.Ford ML, Larsen CP (2009), Translating costimulation blockade to the clinic - lessons learned from three pathways. Immunol Rev. 229(1):294-306

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Alotransplante
 Enfermidade hemolítica do recentemente nado
 Autoinmunidade xestacional

 Bibliografía 
 Cellular and Molecular Immunology, 7th edition by Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai, Saunders Copyright

 Ligazóns externas 
 MeshName - Alloantigen 

Categoría:Inmunoloxía