Neprilisina

A neprilisina ou CD10 (cluster de diferenciación 10), tamén chamada metaloendopeptidase de membrana, endopeptidase neutra (NEP), e antíxeno da leucemia linfoblástica aguda común (CALLA), é un encima metaloprotease dependente de cinc que é unha proteína integral de membrana. O encima, con número EC 3.4.24.11 Uniprot, degrada diversos pequenos péptidos que foron segregados, entre os que o máis salientable é o péptido amiloide beta, cuxo pregamento anormal e agregación no tecido nervioso foi considerado unha causa da enfermidade de Alzheimer. A proteína sintetízase dentro da célula como unha proteína de membrana, e despois de ser procesada no aparato de Golgi transpórtase á membrana plasmática, onde expón o seu dominio extracelular (residuos 52-749Christian Oefnera, Allan D’Arcya, Michael Henniga, Fritz K Winklera, Glenn E Dalea. Structure of human neutral endopeptidase (neprilysin) complexed with phosphoramidon.
Journal of Molecular Biology. Volume 296, Issue 2, 19 February 2000, Pages 341–349. ). Nas neuronas, a neprilisina está regulada pola proteína nicastrina, un compoñente do complexo da gamma secretase, que realiza un dos pasos necesarios para o procesamento da proteína precursora amiloide para converterse en amiloide beta.

 Regulación do amiloide beta 
As mutacións no xene da neprilisina foron asociadas coas formas familiares da enfermidade de Alzheimer, e os ratos knockout deficientes en neprilisina presentan tanto un comportamento discapacitado de tipo alzhéimer coma deposición de beta-amiloide no cerebro, o que proporciona fortes evidencias da asociación da proteína co proceso do alzhéimer. Como se pensa que a neprilisina intervén na reacción limitante na degradación do amiloide beta, foi considerada como unha diana terapéutica potencial; identificáronse compostos como a hormona peptídica somatostatina que incrementan o nivel de actividade do encima. Unha hipótese para explicar a forte dependencia da incidencia do alzhéimer coa idade céntrase no declive da produción de somatostatina no cerebro da xente de avanzada idade, a cal deprimiría a actividade da neprilisina e promovería a agregación de amiloide beta non procesado. O declive da actividade da neprilisina coa idade pode explicarse tamén por danos oxidativos, que se sabe que son un dos factores causantes do alzhéimer; encontráronse altos niveis de neprilisina inapropiadamente oxidada en pacientes de alzhéimer en comparación con persoas maiores cognitivamente normais.

 Outras actividades 
Intervén na destrución de péptidos opioides como as Met- e Leu-encefalinas nas que corta os enlaces Gly-Phe e ten capacidade de degradar diversas anxiotensinas Rice GI, Thomas DA, Grant PJ, Turner AJ, Hooper NM. Evaluation of angiotensin-converting enzyme (ACE), its homologue ACE2 and neprilysin in angiotensin peptide metabolism. Biochem J. 2004 Oct 1;383(Pt 1):45-51. PMID 15283675. , o factor natriurético auricularYandle TG, Brennan SO, Espiner EA, Nicholls MG, Richards AM. Endopeptidase-24.11 in human plasma degrades atrial natriuretic factor (ANF) to ANF(99-105/106-126). Peptides. 1989 Jul-Aug;10(4):891-4. PMID 2531377.  e con actividade de elastase.Morisaki N, Moriwaki S, Sugiyama-Nakagiri Y, Haketa K, Takema Y, Imokawa G.
 Neprilysin is identical to skin fibroblast elastase: its role in skin aging and UV responses. J Biol Chem. 2010 Dec 17;285(51):39819-27. doi: 10.1074/jbc.M110.161547. Epub 2010 Sep 28. PMID 20876573. 

 Péptidos de sinalización 
miniatura|Tinguidura histoquímica de neprilisina no ril.
A neprilisina está tamén asociada con outros procesos bioquímicos, e a súa expresión é particularmente alta nos tecidos de riles e pulmóns. Os inhibidores foron designados co ánimo de desenvolver axentes analxésicos e antihipertensivos que actúan impedindo a actividade da neprilisina contra péptidos de sinalización como as encefalinas, substancia P, endotelina, e factor natriurético auricular.

Observáronse asociacións entre a expresión da neprilisina e varios tipos de cancro; porén, a relación entre a expresión da neprilisina e a carcinoxénese non está moi clara. Nos estudos con biomarcadores do cancro, o xene da neprilisina é xeralmente denominado CD10 ou CALLA. Nalgúns tipos de cancro, como o carcinoma metastático e algúns melanomas avanzados, a neprilisina está sobreexpresada; noutros tipos, principalmente en cancros de pulmón, a neprilisina está regulada á baixa, e así non pode modular a sinalización autócrina que favorece o crecemento de células cancerosas por medio de péptidos secretados como son os homólogos de mamíferos relacionados coa bombesina.

Algúns extractos de plantas (extractos de metanol de Ceropegia rupicola, Kniphofia sumarae,  Plectranthus cf barbatus, e un extracto acuoso de Pavetta longiflora) poden inhibir a actividade encimática da endopeptidase neutra.

 Inhibidores 
 AHU-377, un compoñente de LCZ696
 Omapatrilat
 RB-101
 UK-414,495

 Notas 

 Véxase tamén 
 Ligazóns externas 
 Base de datos MEROPS para as peptidases e os seus inhibidores: M13.001 
 MeshName - Neprilysin 

Categoría:Hidrolases
Categoría:Antíxenos CD