Factor de transcrición

En bioloxía molecular e en xenética, un factor de transcrición (ás veces chamado factor de unión ao ADN específico de secuencia) é unha proteína que se une a secuencias de ADN específicas, controlando deste modo o fluxo (ou a transcrición) de información xenética que vai do ADN ao ARN mensaxeiro. Os factores de transcrición realizan esta función sós ou xunto con outras proteínas formando un complexo, promovendo (funcionando como un activador), ou bloqueando (como represores) o recrutamento da ARN polimerase (o encima que realiza a transcrición da información xenética do ADN ao ARN) en xenes específicos.

Unha característica definitoria dos factores de transcrición é que conteñen un ou máis dominios de unión ao ADN, que se unen a secuencias específicas do ADN adxacentes aos xenes que regulan. Outras proteínas como os coactivadores, complexos remodeladores da cromatina, histona acetilases, histona desacetilases, quinases, e metilases, tamén desempeñan papeis cruciais na regulación da expresión xénica, pero carecen de dominios de unión ao ADN e, por esa razón, non se clasifican como factores de transcrición.

 Conservación en diferentes organismos 

Os factores de transcrición son esenciais para a regulación da expresión xénica e, como consecuencia, encóntranse en todos os seres vivos. O número de factores de transcrición que ten un organismo aumenta co tamaño do xenoma, e os xenomas máis grandes tenden a ter máis factores de transcrición por xene.

Hai aproximadamente 2600 proteínas no xenoma humano que conteñen dominios de unión ao ADN, e pénsase que a maioría delas funcionan como factores de transcrición. Por tanto, aproximadamente o 10% dos xenes do xenoma codifican factores de transcrición, o que fai desta familia de proteínas a máis extensa entre as proteínas humanas. Ademais, os xenes están a miúdo flanqueados por varios sitios de unión para diferentes factores de transcrición, e a expresión eficiente de cada un destes xenes require a acción cooperativa de varios factores de transcrición diferentes (por exemplo no caso dos factores nucleares do hepatocito). Por tanto, o uso combinado dun conxunto de aproximadamente 2000 factores de transcrición humanos explica facilmente a regulación particular de cada xene do xenoma humano durante o desenvolvemento do organismo.

 Mecanismo 
Os factores de transcrición únense a rexións amplificadoras (enhancers) ou a promotores do ADN adxacentes aos xenes que regulan. Dependendo dos factores de transcrición, a transcrición dos xenes adxacentes é potenciada ou reducida. Os factores de transcrición utilizan diversos mecanismos para a regulación da expresión xénica. Estes mecanismos son:
 Estabilizan ou bloquean a unión da ARN polimerase ao ADN.
 Catalizan a acetilación ou desacetilación das proteínas histonas. O factor de transcrición pode facer isto directamente ou recrutar outras proteínas grazas a esta actividade catalítica. Moitos factores de transcrición utilizan algún destes dous mecanismos opostos para regular a transcrición:
 A actividade da histona acetiltransferase (HAT) acetila as histonas, o cal debilita a asociación do ADN coas histonas, o que fai que o ADN sexa máis accesible á transcrición, e por tanto, incrementa a transcrición.
 A actividade da histona desacetilase (HDAC) desacetila as histonas, o cal fortalece a asociación do ADN coas histonas, e isto fai que o ADN sexa menos accesible á transcrición, e dese modo diminúe a transcrición.
 Recruta proteínas coactivadoras ou correpresoras no complexo do ADN do factor de transcrición.

 Función 

Os factores de transcrición son un dos grupos de proteínas que len e interpretan o proxecto ou cianotipo ("blueprint") xenético do ADN. Únense ao ADN e axudan a iniciar un programa que aumenta ou diminúe a transcrición xénica. Son vitais para moitos procesos celulares. A continuación indícanse algunhas das importantes funcións e papeis biolóxicos nos que están envolvidos os factores de transcrición:

 Regulación da transcrición basal 

Nos eucariotas, son necesarios unha importante clase de factores de transcrición chamados factores de transcrición xeral (GTFs) para que teña lugar a transcrición. Moitos destes factores de transcrición xeral non se unen realmente ao ADN senón que son parte dun complexo de preiniciación da transcrición grande que interacciona directamente coa ARN polimerase. Os factores de transcrición xeral máis comúns son: TFIIA, TFIIB, TFIID (ver tamén proteína de unión á TATA), TFIIE, TFIIF, e TFIIH. O complexo de preiniciación únese a rexións promotoras do ADN corrente arriba (en dirección 5') do xene que regulan.

 Potenciación diferencial da transcrición 
Outros factores de transcrición regulan diferencialmente a expresión de varios xenes ao unirse a rexións amplificadoras (enhancers) do ADN adxacentes aos xenes regulados. Estes factores de transcrición son fundamentais para asegurarse de que os xenes se expresan na célula correcta no momento correcto e na cantidade axeitada, dependendo dos requirimentos cambiantes do organismo.

 Desenvolvemento 

Moitos factores de transcrición nos organismos multicelulares están implicados no desenvolvemento. Respondendo a sinais (estímulos), estes factores de transcrición activan ou desactivan a transcrición dos xenes apropiados, o cal, á súa vez, permite que se produzan cambios na morfoloxía celular ou actividades necesarias para a determinación do destino da célula e a diferenciación celular. A familia de factores de transcrición Hox, por exemplo, é importante para unha adecuada formación do patrón corporal en organismos tan diversos como as moscas da froita e os humanos. Outro exemplo é o factor de transcrición codificado pola rexión determinante do sexo do cromosoma Y (xene SRY), que xoga un papel principal na determinación do sexo nos humanos.

 Resposta a sinais intercelulares 

As células poden comunicarse unhas con outras liberando moléculas que producen cascadas de sinalización noutra célula receptiva. Se o sinal require o aumento ou diminución da expresión de xenes na célula receptora, con frecuencia os factores de transcrición estarán nas partes finais da cascada de sinalización. A sinalización por medio de estróxenos é un exemplo de cascada de sinalización bastante curta que implica ao factor de transcrición receptor de estróxenos: Os estróxenos segréganos os tecidos como os ovarios e a placenta, cruzan a membrana plasmática da célula receptora, e únense ao receptor de estróxenos no citoplasma celular. O receptor de estróxenos despois vai ao núcleo celular e alí únese aos seus sitios de unión ao ADN, cambiando a regulación transcricional dos xenes asociados.

 Resposta ao ambiente 

Non só os factores de transcrición actúan na parte final das cascadas de sinalización relacionadas cos estímulos biolóxicos senón que poden tamén actuar na parte final das cascadas implicadas nos estímulos do ambiente externo. Son exemplos o factor de choque térmico (HSF), o cal aumenta a expresión de xenes necesarios para a supervivencia a temperaturas altas, o factor inducible da hipoxia (HIF), que aumenta a expresión dos xenes necesarios para a supervivencia celular en ambientes baixos en osíxeno, e a proteína de unión ao elemento regulador de esterois (SREBP), que axuda a manter os niveis axeitados de lípidos na célula.

 Control do ciclo celular 

Moitos factores de transcrición, especialmente algúns que son protooncoxenes ou supresores de tumores, axudan a regular o ciclo celular e determinan o tamaño que acadará a célula e cando pode dividirse para orixinar células fillas. Un exemplo é o oncoxene Myc, o cal ten importantes papeis no crecemento celular e a apoptose.

 Patoxénese 

Os factores de transcrición poden tamén utilizarse para alterar a expresión xénica nunha célula hóspede para promover a patoxénese. Un exemplo ben estudado disto son os efectores do tipo activadores de transcrición (efectores TAl) segregados pola bacteria Xanthomonas. Cando se inxectan en plantas, estas proteínas poden entrar no núcleo da célula da planta, unirse a secuencias promotoras da planta, e activar a transcrición de xenes da planta que axudan á infección bacteriana. Os efectores TAL conteñen unha rexión repetida central na cal hai unha relación simple entre a identidade de dous residuos críticos nas secuencias repetidas e bases da secuencia do ADN no sitio de unión do efector TAL. Esta propiedade probablemente fai máis fácil que estas proteínas evolucionen para competir mellor cos mecanismos de defensa da célula hóspede.

 Regulación 

É común en bioloxía que os procesos importantes teñan múltiples capas de regulación e control. Isto ocorre tamén cos factores de transcrición. Os factores de transcrición non só controlan o grao de transcrición para regular as cantidades de produtos xénicos (ARN e proteínas) dispoñibles para a célula, senón que tamén os propios factores de transcrición están regulados (con frecuencia por outros factores de transcrición). A continuación faise unha breve sinopse dalgunhas das vías por medio das que se regulan os factores de transcrición:

 Síntese 

Os factores de transcrición (como todas as proteínas) transcríbense a partir dun xene dun cromosoma a ARN, e despois o ARN tradúcese a proteínas. Calquera destes pasos pode ser regulado de modo que afecte á produción (e deste modo á actividade) do factor de transcrición. Unha implicación interesante disto é que os factores de transcrición poden regularse a si mesmos. Por exemplo, nun bucle de retroalimentación negativa, os factores de transcrición actúan como o seu propio represor: Se a proteína factor de transcrición se une ao ADN do seu propio xene, fará diminuír a súa propia produción. Este é un mecanismo que serve para manter un factor de transcrición en niveis baixos na célula.

 Localización nuclear 

Nos eucariotas, os factores de transcrición, igual que a maioría das proteínas (unhas poucas transcríbense nas mitocondrias e cloroplastos), transcríbense no núcleo celular, pero son despois traducidas no citoplasma. Moitas proteínas que son activas no núcleo conteñen un sinal de localización nuclear que serve para dirixilas ao núcleo. Para moitos factores de transcrición este é un punto chave na súa regulación. Importantes clases de factores de transcrición, como os receptores nucleares deben unirse primeiro a un ligando mentres están no citoplasma, para despois poder ser desprazados ao núcleo.

 Activación 

Os factores de transcrición poden ser activados (ou desactivados) por medio do seu dominio sensible ao sinal por diversos mecanismos entre os que están:
 Unión a un ligando. A unión a un ligando non só pode influír sobre en que parte da célula se debe localizar o factor de transcrición, senón que tamén pode afectar ao estado de actividade do factor, e, por tanto, á súa capacidade de unión ao ADN ou a outros cofactores (caso, por exemplo, dos receptores nucleares).
 Fosforilación. Moitos factores de transcrición, como as proteínas STAT, deben ser fosforilados para que se poidan unir ao ADN.
 Interacción con outros factores de transcrición. Por exemplo, a homo- ou heterodimerización ou as proteínas correguladoras.

 Accesibilidade ao sitio de unión ao ADN 

Nos eucariotas, o ADN está organizado xunto con proteínas histonas formando partículas compactas, chamadas nucleosomas, nas que arredor de 147 pares de bases do ADN dan dúas voltas arredor dun octámero central de histonas. O ADN dos nucleosomas é inaccesible para moitos factores de transcrición. Algúns factores de transcrición, denominados factores pioneiros poden malia todo unirse aos seus sitios de unión ao ADN no ADN nucleosómico. Para a maioría dos outros factores de transcrición, o nucleosoma debe ser activamente retirado por motores moleculares como os remodeladores da cromatina. Alternativamente, o nucleosoma pode ser parcialmente desenrolado por flutuacións térmicas que permiten un acceso temporal ao sitio de unión do factor de transcrición. En moitos casos os factores de transcrición deben competir para unirse ao seu sitio de unión ao ADN con outros factores de transcrición e proteínas cromatínicas histonas e non histonas. Pares de factores de transcrición e outras proteínas poden ter papeis antagonistas (activador contra represor) na regulación dun mesmo xene.

 Dispoñibilidade doutros cofactores/factores de transcrición 

A maioría dos factores de transcrición non funcionan sós. A miúdo, para que ocorra a transcrición dun xene deben unirse ás secuencias reguladoras do ADN varios factores de transcrición. Este conxunto de factores de transcrición, á súa vez, recrutan proteínas intermediarias como os cofactores correguladores que permiten un recrutamento eficiente do complexo de preiniciación e a ARN polimerase. Así, para que un só factor de trranscrición inicie a transcrición, todas estas outras proteínas deben estar presentes tamén, e o factor de transcrición debe estar nun estado no que poida unirse a elas se é preciso.

 Estrutura 
miniatura|400px|Diagrama esquemático da secuencia de aminoácidos (co extremo amino terminal á esquerda e o carboxilo terminal á dereita) dun factor de transcrición prototípico que contén (1) un dominio de unión ao ADN (DBD), (2) un dominio sensible ao sinal (SSD), e un dominio de transactivación (TAD). A orde en que se sitúan e o número de dominios pode diferir en varios tipos de factores de transcrición. Ademais, as funcións de transactivación e sensibilidade ao sinal están frecuentemente contidas no mesmo dominio.

Os factores de transcrición teñen unha estrutura modular e conteñen os seguintes dominios:
 Dominio de unión ao ADN (DBD), que se une a secuencias específicas do ADN, chamadas amplificadores (enhancers) ou promotores, que son adxacentes aos xenes regulados. As secuencias do ADN ás que se unen os factores de transcrición denomínanse a miúdo elementos de resposta.
 Dominio de transactivación (TAD), que contén sitios de unión para outras proteínas como os correguladores da transcrición. Estes sitios de unión denomínanse frecuentemente funcións de activación (AFs).
 Un dominio sensible ao sinal opcional (SSD) (por exemplo, un dominio de unión a un ligando), que é sensible a sinais externos e, en resposta a eles transmite estes sinais ao resto do complexo de transcrición, causando un aumento ou diminución da expresión do xene. Ademais, o dominio de unión ao ADN e os dominios sensible ao sinal poden encontrarse en proteínas separadas que se asocian ao complexo de transcrición para regular así a expresión xénica.

 Dominio de transactivación 

Os dominios de transactivación (TADs) denomínanse así pola súa composición en aminoácidos. Estes aminoácidos son esenciais para a súa actividade ou simplemente os máis abundantes no TAD. A transactivación polo sistema do factor de transcrición Gal4 está mediada por aminoácidos de carácter ácido, e no sistema Gcn4 son os residuos de carácter hidrofóbico os que xogan un papel similar. Xa que logo, os dominios de transactivación en Gal4 e Gcn4 denomínanse dominios de activación ácidos ou hidrofóbicos, respectivamente.      

Un dominio de transactivación de nove aminoácidos (9aaTAD) define un novo dominio común a unha gran superfamilia de factores de transcrición eucarióticos representados por Gal4, Oaf1, Leu3, Rtg3, Pho4, Gln3, Gcn4 nos lévedos, e por p53, NFAT, NF-κB e VP16 en mamíferos.; Martin Piskacek, Nature Precedings http://precedings.nature.com/documents/3488/version/2 (2009); Martin Piskacek, Nature Precedings http://precedings.nature.com/documents/3939/version/1 (2009); Martin Piskacek, Nature Precedings http://precedings.nature.com/documents/3984/version/1 (2009) A predición de 9aa TADs (ácidos ou hidrofóbicos) está dispoñible en rede en ExPASy  e en EMBnet Spain 

Os factores de transcrición de tipo 9aaTAD p53, VP16, MLL, E2A, HSF1, NF-IL6, NFAT1 e NF-κB interaccionan directamente cos coactivadores xerais TAF9 e CBP/p300.; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;  p53 9aaTADs interacciona con TAF9, GCN5 e con múltiples dominios de CBP/p300 (KIX, TAZ1,TAZ2 e IBiD).

O dominio KIX dos coactivadores xerais Med15(Gal11) interacciona cos factores de transcrición do tipo 9aaTAD Gal4, Pdr1, Oaf1, Gcn4, VP16, Pho4, Msn2, Ino2 e P201.T. Fukasawa, M. Fukuma, K. Yano, and H. Sakurai, DNA Res 8 (1), 23 (2001);
L. Badi and A. Barberis, Mol Genet Genomics 265 (6), 1076 (2001); 
Y. J. Kim, S. Bjorklund, Y. Li, M. H. Sayre, and R. D. Kornberg, Cell 77 (4), 599 (1994); 
Y. Suzuki, Y. Nogi, A. Abe, and T. Fukasawa, Mol Cell Biol 8 (11), 4991 (1988); 
J. S. Fassler and F. Winston, Mol Cell Biol 9 (12), 5602 (1989); 
J. M. Park, H. S. Kim, S. J. Han, M. S. Hwang, Y. C. Lee, and Y. J. Kim, Mol Cell Biol 20 (23), 8709 (2000); 
Z. Lu, A. Z. Ansari, X. Lu, A. Ogirala, and M. Ptashne, Proc Natl Acad Sci U S A 99 (13), 8591 (2002); M. J. Swanson, H. Qiu, L. Sumibcay et al., Mol Cell Biol 23 (8), 2800 (2003); G. O. Bryant and M. Ptashne, Mol Cell 11 (5), 1301 (2003); 
J. Fishburn, N. Mohibullah, and S. Hahn, Mol Cell 18 (3), 369 (2005); M. K. Lim, V. Tang, A. Le Saux, J. Schuller, C. Bongards, and N. Lehming, J Mol Biol 374 (1), 9 (2007); 
S. Lallet, H. Garreau, C. Garmendia-Torres, D. Szestakowska, E. Boy-Marcotte, S. Quevillon-Cheruel, and M. Jacquet, Molecular microbiology 62 (2), 438 (2006); 
M. Dietz, W. T. Heyken, J. Hoppen, S. Geburtig, and H. J. Schuller, Molecular microbiology 48 (4), 1119 (2003); 
T. Mizuno and S. Harashima, Mol Genet Genomics 269 (1), 68 (2003); J. K. Thakur, H. Arthanari, F. Yang et al., Nature 452 (7187), 604 (2008); 
J. K. Thakur, H. Arthanari, F. Yang, K. H. Chau, G. Wagner, and A. M. Naar, J Biol Chem 284 (7), 4422 (2009). Atopáronse interaccións de Gal4, Pdr1 e Gcn4 con Taf9.J. Klein, M. Nolden, S. L. Sanders, J. Kirchner, P. A. Weil, and K. Melcher, J Biol Chem 278 (9), 6779 (2003).C. M. Drysdale, E. Duenas, B. M. Jackson, U. Reusser, G. H. Braus, and A. G. Hinnebusch, Mol Cell Biol 15 (3), 1220 (1995);
E. Milgrom, R. W. West, Jr., C. Gao, and W. C. Shen, Genetics 171 (3), 959 (2005). 9aaTAD é un dominio de transactivación común que recruta múltiples coactivadores xerais como TAF9, MED15, CBP/p300 e GCN5.Martin Piskacek, Nature Precedings http://precedings.nature.com/documents/3488/version/2 (2009);
Martin Piskacek, Nature Precedings  (2009);
S. Piskacek, M. Gregor, M. Nemethova, M. Grabner, P. Kovarik, and M. Piskacek, Genomics 89 (6), 756 (2007).

650px|

 Dominio de unión ao ADN 
miniatura|300px|dereita|Exemplo da arquitectura dun dominio: Represor da lactosa (LacI). O dominio de unión ao ADN N-terminal (indicado na figura) do represor lac únese á súa secuencia diana no ADN (dourado) no suco maior utilizando un motivo estrutural hélice-xiro-hélice. A unión da molécula efectora (en verde) ocorre no dominio central (indicado), que é un dominio sensible ao sinal. Isto desencadea unha resposta alostérica mediada pola rexión de enlace (linker) (tamén indicada).

A porción (dominio) do factor de transcrición que se une ao ADN denomínase dominio de unión ao ADN. Debaixo hai unha lista parcial dalgunhas das maiores familias de dominios de unión ao ADN/factores de transcrición:

 Familia InterPro Pfam SCOP hélice-bucle-hélice básica IPR001092 PF00010 47460 cremalleira de leucina básica (bZIP) IPR004827 PF00170 57959 dominio efector C-terminal dos reguladores da resposta bipartitos IPR001789 PF00072 46894 GCC box   54175 hélice-xiro-hélice    proteínas homeodominio. Unidas ás secuencias homeobox do ADN, as cales á súa vez codifican outros factores de transcrición. As proteínas homeodominio xogan papeis críticos na regulación do desenvolvemento do organismo. IPR009057 PF00046 46689 do tipo do represor lambda IPR010982  47413 do tipo srf (factor de resposta sérico) IPR002100 PF00319 55455 caixa apareada (paired box)     hélice alada IPR013196 PF08279 46785 dedos de cinc     * dedos de cinc Cys2His2 multidominio  IPR007087 PF00096 57667 * Zn2/Cys6   57701 * dedo de cinc do receptor nuclear Zn2/Cys8 IPR001628 PF00105 57716

 Elementos de resposta 

A secuencia do ADN á que se une un factor de transcrición chámase sitio de unión do factor de transcrición ou elemento de resposta.

Os factores de transcrición interaccionan cos seus sitios de unión utilizando unha combinación de atracción electrostática (como as pontes de hidróxeno) e forzas de Van der Waals. Debido á natureza destas interaccións químicas, a maioría dos factores de transcrición únense ao ADN dun modo específico de secuencia. Porén, non todas as bases do sitio de unión do factor de transcrición poden realmente interaccionar co factor de transcrición. Ademais, algunhas destas interaccións poden ser máis febles ca outras. Así, os factores de transcrición non se unen só a unha secuencia, senón que poden unirse a un conxunto de secuencias moi similares, a cada unha das cales cunha diferente forza de interacción.

Por exemplo, aínda que o sitio de unión de consenso para a proteína de unión á TATA (TBP) é TATAAAA, o factor de transcrición da proteína de unión á TATA pode tamén unirse a secuencias similares como TATATAT ou TATATAA.

Dado que os factores de transcrición poden unirse a un conxunto de secuencias similares e estas secuencias son xeralmente curtas, poden aparecer por casualidade sitios de unión de factores de transcrición potenciais se a secuencia do ADN é longa dabondo. Porén, é improbable que un factor de transcrición se una a todas as secuencias compatibles do xenoma da célula. Outras restricións, como a accesibilidade ao ADN da célula ou a dispoñibilidade de cofactores pode tamén axudar a determinar o lugar onde se unirá un factor de transcrición. Así, dada a secuencia xenómica é aínda difícil de predicir onde se unirá un factor de transcrición nunha célula.

Pode obterse unha especificidade de recoñecemento adicional utilizando máis dun dominio de unión ao ADN (por exemplo sitios de unión ao ADN en tándem no mesmo factor de transcrición ou por medio da dimerización de dous factores de transcrición) que se unen a dúas ou máis secuencias do ADN adxacentes.

 Importancia clínica 

Os factores de transcrición son importantes en medicina por dúas razóns: (1) as mutacións nestes factores poden ser asociados con determinadas enfermidades, e (2) os factores poden ser a diana de certos medicamentos.

 Trastornos 

Algunhas doenzas humanas están asociadas a mutacións nos factores de transcrición, debido aos seus importantes papeis no desenvolvemento, sinalización intercelular, e ciclo celular.

Moitos factores de transcrición son supresores de tumores ou oncoxenes, e, as mutacións ou a regulación anormal neles está asociada co cancro. Coñécense tres grupos de factores de transcrición que son importantes no cancro humano: (1) as familias NF-kappaB e AP-1, (2) a familia STAT e (3) os receptores de hormonas esteroides.

Na táboa indícanse algúns exemplos que foron ben estudados:

 Condición Descrición Locus Síndrome de Rett  As mutacións no factor de transcrición MECP2 están asociadas coa síndrome de Rett, un trastorno do desenvolvemento neural. Xq28 Diabetes Unha forma rara de diabetes chamada MODY (Maturity onset diabetes of the young) pode estar causada por mutacións nos factores nucleares do hepatocito (HNFs)  ou no factor-1 promotor da insulina (IPF1/Pdx1). múltiple Dispraxia verbal do desenvolvemento As mutacións no factor de transcrición FOXP2 están asociadas coa dispraxia verbal do desenvolvemento, unha doenza na cal os afectados non poden coordinar con precisión os movementos requiridos para falar. 7q31 Enfermidades autoinmunes As mutacións no factor de transcrición FOXP3 causan unha rara forma de enfermidade autoinmune chamada IPEX. Xp11.23-q13.3 Síndrome de Li-Fraumeni Causado por mutacións no supresor de tumores p53.  17p13.1 Cancro de mama A familia de proteínas STAT é relevante no cancro de mama.http://ajp.amjpathol.org/cgi/content/full/165/5/1449  "Roles and Regulation of Stat Family Transcription Factors in Human Breast Cancer" 2004  múltiple Cancros múltiples A familia HOX está implicada en varios tipos de cancro.http://www.ias.surrey.ac.uk/reports/hox-report.html  "Transcription factors as targets and markers in cancer" Workshop 2007 múltiple

 Dianas potenciais de medicamentos 

Aproximadamente o 10% dos fármacos prescritos actualmente teñen como dianas directas os factores de transcrición da clase dos receptores nucleares. Exemplos son o tamoxifen e bicalutamide para o tratamento do cancro de mama e o de próstata, respectivamente, e varios tipos de antiinflamatorios e esteroides anabólicos. Ademais, os factores de transcrición están a miúdo modulados indirectamente por fármacos por medio de cascadas de sinalización. Nos tratamentos sería posible tomar como obxectivo outros factores de transcrición menos explorados como NF-κB con novos fármacos. Os factores de transcrición que non pertencen á familia dos receptores nucleares crese que son máis difíciles de alcanzar con pequenas moléculas terapéuticas, pero estanse a facer progresos na vía de sinalización notch.

 Análise 

Hai diferentes tecnoloxías aplicables para a análise de factores de transcrición. No nivel xenómico, utilízanse comunmente a secuenciación do ADN EntrezGene database e a investigación de bases de datos. A versión proteica concreta do factor de transcrición pode detectarse utilizando anticorpos específicos. A mostra detéctase coa técnica da western blot. Utilizando o ensaio de retardo na mobilidade electroforética (EMSA), pode detectarse o perfil de activación do factor de transcrición. Unha aproximación múltiplex para o estudo do perfil de activación é o sistema de chip TF no que poden detectarse varios factores de transcrición en paralelo. Esta tecnoloxía está baseada nas micromatrices de ADN (microarrays), que proporcionan a secuencia específica de unión ao ADN para o factor de transcrición na superficie da matriz.

 Clases 

Como se describe con máis detalle máis abaixo, os factores de transcrición poden clasificarse polo seu (1) mecanismo de acción, (2) función reguladora, ou (3) homoloxía de secuencias (e, por tanto, semellanza estrutural) nos seus dominios de unión ao ADN.

 Clasificación polo mecanismo de acción 

Hai tres clases de factores de transcrición segundo o seu mecanismo de acción:

 Factores de transcrición xeral. Están implicados na formación dun complexo de preiniciación. Os máis comúns son: TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF, e TFIIH. Son ubicuos e interaccionan coa rexión núcleo (core) do promotor que rodea o sitio de inicio da transcrición de todos os xenes de clase II.
 Factores de transcrición que actúan augas arriba (upstream). Son proteínas que se unen augas arriba (en dirección 5') do sitio de iniciación e estimulan ou reprimen a transcrición. Son máis ou menos o mesmo ca os factores de transcrición específicos, porque varían considerablemente segundo en que secuencia de recoñecemento están presentes na proximidade do xene.

 Exemplos de factores de transcrición específicos Factor  Tipo estrutural  Secuencia de recoñecemento  Únese como SP1  Dedo de cinc  5'-GGGCGG-3'  Monómero AP-1  Cremalleira básica  5'-TGA(G/C)TCA-3'  Dímero C/EBP  Cremalleira básica  5'-ATTGCGCAAT-3'  Dímero Factor de choque térmico  Cremalleira básica  5'-XGAAX-3'  Trímero ATF/CREB  Cremalleira básica  5'-TGACGTCA-3'  Dímero c-Myc  Hélice-bucle-hélice básica  5'-CACGTG-3'  Dímero Oct-1  Hélice-xiro-hélice  5'-ATGCAAAT-3'  Monómero NF-1  Novo  5'-TTGGCXXXXXGCCAA-3'  Dímero(G/C) = G ou C  X = A, T, G ou C

 Clasificación funcional 

Os factores de transcrición clasifícanse de acordo coa súa función reguladora en:
 I. Constitutivamente activos. Presentes en todas as células en todo momento. Por exemplo: factores de transcrición xeral, Sp1, NF1, CCAAT.
 II. Condicionalmente activos. Requiren activación.
 II.A Do desenvolvemento (específicos de células). A súa expresión está estreitamente controlada, pero, unha vez expresados, non requiren unha activación adicional. Por exemplo: GATA, HNF, PIT-1, MyoD, Myf5, Hox, Hélice alada.
 II.B Dependentes de sinal. Requiren un sinal externo para a súa activación.
 II.B.1 Dependentes dun ligando extracelular (endócrino ou parácrino). Por exemplo, os receptores nucleares.
 II.B.2 Dependentes dun ligando intracelular (autócrino). Activados por pequenas moléculas intracelulares. Por exemplo: SREBP, p53, receptores nucleares orfos.
 II.B.3 Dependentes de receptores da membrana plasmática. Activados por cascadas de sinalización de segundos mensaxeiros que orixinan a fosforilación do factor de transcrición.
 II.B.3.a Factores nucleares residentes. Residen no núcleo sen ter en conta o estado de activación no que se encontren. Por exemplo: CREB, AP-1, Mef2.
 II.B.3.b Factores citoplasmáticos latentes. As formas inactivas residen no citoplasma, pero cando se activan diríxense ao núcleo. Por exemplo: STAT, R-SMAD, NF-κB, Notch, TUBBY, NFAT.

 Clasificación estrutural 

Os factores de transcrición clasifícanse con frecuencia baseándose na semellanza das súas secuencias e, por tanto, na estrutura terciaria dos seus dominios de unión ao ADN. Distínguense os seguintes grupos:

 1 Superclase: Dominios básicos
 1.1 Clase: Factores cremalleira de leucina (bZIP)
 1.1.1 Familia: compoñentes do tipo AP-1; como (c-Fos/c-Jun)
 1.1.2 Familia: CREB
 1.1.3 Familia: factores do tipo C/EBP
 1.1.4 Familia: bZIP / PAR
 1.1.5 Familia: Factores de unión á caixa G de plantas
 1.1.6 Familía: ZIP só
 1.2 Clase: Factores hélice-bucle-hélice (bHLH)
 1.2.1 Familia: Factores ubicuos (clase A)
 1.2.2 Familia: Factores de transcrición mioxénica (MyoD)
 1.2.3 Familia: Achaete-Scute
 1.2.4 Familia: Tal/Twist/Atonal/Hen
 1.3 Clase: factores hélice-bucle-hélice / cremalleira de leucina (bHLH-ZIP)
 1.3.1 Familia: Factores ubicuos bHLH-ZIP, como USF (USF1, USF2); SREBP (SREBP)
 1.3.2 Familia: Factores que controlan o ciclo celular, como c-Myc
 1.4 Clase: NF-1
 1.4.1 Familia: NF-1 (A, B, C, X)
 1.5 Clase: RF-X
 1.5.1 Familia: RF-X (1, 2, 3, 4, 5, ANK)
 1.6 Clase: bHSH
 2 Superclase: dominios de unión ao ADN coordinadores de cinc
 2.1 Clase: tipo dedo de cinc Cys4 do receptor nuclear
 2.1.1 Familia: receptores de hormonas esteroides
 2.1.2 Familia: Factores de tipo receptor de hormonas tiroides
 2.2 Clase: diversos dedos de cinc Cys4
 2.2.1 Familia: Factores GATA
 2.3 Clase: Dominio dedo de cinc Cys2His2
 2.3.1 Familia: factores ubicuos, como TFIIIA, Sp1
 2.3.2 Familia: Reguladores do ciclo celular / desenvolvemento, como Krüppel
 2.3.4 Familia: Factores grandes con propiedades de unión similares a NF-6B
 2.4 Clase: clúster Cys6 cisteína-cinc
 2.5 Clase: Dedos de cinc de composición alterna
 3 Superclase: Hélice-xiro-hélice
 3.1 Clase: Dominio homeo
 3.1.1 Familia: Dominio homeo só, como Ubx
 3.1.2 Familia: Factores con dominio POU, como Oct
 3.1.3 Familia: Dominio homeo con rexión LIM
 3.1.4 Familia: Dominio homeo e motivos dedo de cinc
 3.2 Clase: Caixa apareada (paired box)
 3.2.1 Familia: Apareada (paired) e dominio homeo
 3.2.2 Familia: Dominio apareado só
 3.3 Clase: Fork head / hélice alada
 3.3.1 Familia: Reguladores de desenvolvemento, como forkhead
 3.3.2 Familia: Reguladores específicos de tecidos
 3.3.3 Familia: Factores que controlan o ciclo celular
 3.3.0 Familia: Outros reguladores
 3.4 Clase: Factores de choque térmico
 3.4.1 Familia: HSF
 3.5 Clase: Cústeres de triptófano
 3.5.1 Familia: Myb
 3.5.2 Familia: Ets-type
 3.5.3 Familia: factores reguladores do interferón
 3.6 Clase: Dominio TEA (factor de amplificador transcricional)
 3.6.1 Familia: TEA (TEAD1, TEAD2, TEAD3, TEAD4)
 4 Superclase: Factores de armazón beta con contactos no suco menor
 4.1 Clase: RHR (rexión de homoloxía Rel)
 4.1.1 Familia: Rel/anquirina; NF-kappaB
 4.1.2 Familia: anquirina só
 4.1.3 Familía: NFAT (Nuclear Factor of Activated T-cells, ou factores nucleares de células T activadas), como NFATC1, NFATC2, NFATC3)
 4.2 Clase: STAT
 4.2.1 Familia: STAT
 4.3 Clase: p53
 4.3.1 Familia: p53
 4.4 Clase: caixa MADS
 4.4.1 Familia: Reguladores de diferenciación, como (Mef2)
 4.4.2 Familia: Respondedores de sinais externos, SRF (factor de resposta sérico) 
 4.4.3 Familia: Reguladores metabólicos (ARG80)
 4.5 Clase: Factores de transcrición barril beta hélice alfa
 4.6 Class: proteínas de unión á TATA
 4.6.1 Familia: proteínas de unión á tata (TBP)
 4.7 Clase: HMG-box
 4.7.1 Familia: xenes SOX, SRY
 4.7.2 Familia: TCF-1 (TCF1)
 4.7.3 Familia: relacionados con HMG2, SSRP1
 4.7.5 Familia: MATA
 4.8 Clase: Factores heteroméricos CCAAT
 4.8.1 Familia: Factores heteroméricos CCAAT
 4.9 Clase: Grainyhead
 4.9.1 Familia: Grainyhead
 4.10 Clase: Factores con dominio choque frío (Cold-shock domain)
 4.10.1 Familia: csd
 4.11 Clase: Runt
 4.11.1 Familia: Runt
 0 Superclase: Outros factores de transcrición
 0.1 Clase: Proteínas puño de cobre
 0.2 Clase: HMGI(Y) (HMGA1)
 0.2.1 Familia: HMGI(Y)
 0.3 Clase: Dominio peto (pocket)
 0.4 Clase: factores tipo E1A
 0.5 Clase: Factores AP2/relacionados con EREBP
 0.5.1 Familia: AP2
 0.5.2 Familia: EREBP
 0.5.3 Superfamilia: AP2/B3
 0.5.3.1 Familia: ARF
 0.5.3.2 Familia: ABI
 0.5.3.3 Familia: RAV

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Proteína de unión ao ADN
 Inhibidor das proteínas de unión ao ADN
 Receptor nuclear, un tipo de ligando que que activa factores de transcrición

 Ligazóns externas 
 MeshName - Transcription+Factors 
 Protein-DNA binding: data, tools & models  
 <ref name="pmid18073188">
 <ref name="isbn0-87893-250-X">



Categoría:Xenética
Categoría:Factores de transcrición
Categoría:Bioloxía celular
Categoría:Expresión xenética