Caspase

As caspases (cisteína-aspártico proteases) son unha familia de proteases do grupo das cisteína proteases que xogan papeis esenciais na apoptose (morte celular programada), necrose, e inflamación. As caspases presentan un residuo de cisteína que media o corte proteolítico doutras proteínas, o cal se produce nun residuo de aspartato.

As caspases son esenciais nas células para a apoptose, ou morte celular programada, no desenvolvemento e na maioría dos outros estados da vida adulta, e foron denominadas proteínas "executoras" ("verdugo") pola súa función. Algunhas caspases requírense tamén no sistema inmunitario para a maduración dos linfocitos. Os fallos na apoptose son un dos feitos principais que contribúen ao desenvolvemento dun tumor e ás enfermidades autoinmunes. Isto, xunto coas apoptoses non desexadas que ocorren coa isquemia ou a enfermidade de Alzheimer, estimularon o interese nas caspases como dianas terapéuticas potenciais desde que se descubriron a mediados da década de 1990.

 Tipos de proteínas caspases 
En 2009 identificáranse doce caspases nos humanos.HUGO Gene Nomenclature Committee Hai dous tipos de caspases apoptóticas: caspases iniciadoras (apicais) e caspases efectoras (executoras). As caspases iniciadoras (por exemplo, CASP2, CASP8, CASP9, e CASP10) clivan (cortan) proformas inactivas de caspases efectoras, o que causa a súa activación. As caspases efectoras (por exemplo, CASP3, CASP6, CASP7) á súa vez clivan outros substratos proteicos na célula, para desencadear o proceso apoptótico. A iniciación desta reacción en cadoira está regulada por inhibidores das caspases.

A CASP4 e a CASP5, que se sobreexpresan nalgúns casos de vitilixe e enfermidades autoinmunes asociadas causadas por variantes NALP1,[PMID 17377166] non se clasifican actualmente como iniciadoras ou efectoras no MeSH,NIH Medical Subject Headings porque son encimas inflamatorios que, en concerto con CASP1, están implicadas na maduración de células T. A CASP14 non está implicada na apoptose ou inflamación, pero si no desenvolvemento das células da pel.

 Cadoiro das caspases 
As caspases son reguladas a nivel postraducional, asegurando que poden ser rapidamente activadas. Son sintetizadas primeiro como procaspases inactivas, que constan dun prodominio, unha pequena subunidade e unha subunidade grande. As caspases iniciadoras posúen un prodominio máis longo ca as caspases efectoras, que teñen prodominios moi pequenos. O prodominio das caspases iniciadoras contén dominios como o dominio CARD (por exemplo, as caspases 2 e 9) ou un dominio efector de morte (DED) (nas caspases 8 e 10) que permite que as caspases interaccionen con outras moléculas que regulan a súa activación. Estas moléculas responden aos estímulos que causan o agrupamento das caspases iniciadoras. Este agrupamento permítelles activarse automaticamente, para que poidan proceder á activación das caspases efectoras.

O cadoiro das caspases pode ser activado por:

480px|miniatura|dereita|Esquema das vías de transdución de sinais implicadas na apoptose.

 Grancima B (liberado por linfocitos T citotóxicos e células NK), que activa as caspases 3 e 7.
 Receptores de morte (como os receptores Fas, TRAIL e o receptor do factor de necrose tumoral), que poden activar as caspases 8 e 10.
 O apoptosoma (regulado polo citocromo c e a familia Bcl-2), que activa a caspase 9.

Algunhas das dianas finais das caspases inclúen: 
 Proteínas laminas do núcleo celular.
 ICAD/DFF45 (inhibidor da DNase activada por caspases ou factor de fragmentación do ADN 45).
 PARP (poli-ADP ribosa polimerase).
 PAK2 (quinase 2 activada por P 21).

O papel da clivaxe do substrato polas caspases na apoptose non está claro. Porén, o ICAD/DFF45 actúa restrinxindo a CAD (DNase activada por caspase). A clivaxe e inactivación do ICAD/DFF45 por unha caspase permite á CAD entrar no núcleo e fragmentar o ADN, causando a característica escada de ADN das células apoptóticas.

En 2009, anunciouse que a caspase 1 e a 3 dos macrófagos están reguladas por p202 (unha proteína de unión ao ADN de dobre cadea) reducindo a resposta das caspases, e que a AIM2 (outra proteína de unión ao ADN de dobre cadea) incrementaba a activación das caspases.

 Descubrimento das caspases e das súas funcións 
Robert Horvitz estableceu inicialmente a importancia das caspases na apoptose e encontrou que se requiría o xene ced-3 para a morte celular que ten lugar durante o desenvolvemento do nematodo C. elegans. Horvitz e o seu colega Junying Yuan descubriron en 1993 que a proteína codificada polo xene ced-3 é unha cisteína protease con propiedades similares ás do encima convertidor de interleucina-1 beta de mamífero (ICE, hoxe coñecido como caspase 1), que naquel tempo era a única caspase coñecida. Despois identificáronse outras caspases de mamífero, ademais das caspases de organismos como a mosca da froita Drosophila melanogaster.

Os investigadores tomaron decisións sobre a nomenclatura aplicable ás caspases en 1996. En moitos casos, unha determinada caspase fora identificada simultaneamente por máis dun laboratorio, o que deu lugar a que se lle pouxesen diferentes nomes. Por exemplo, a caspase 3 foi coñecida como CPP32, apopaína e Yama. Por esa razón, as caspases foron numeradas na orde na cal foron identificadas. Así, o ICE foi renomeado como caspase 1. O ICE foi a primeira caspase de mamífero que foi caracterizada debido á súa semellanza co produto do xene de morte ced-3 de nematodo, pero parece ser que o papel principal deste encima é mediar na inflamación máis que na morte celular.

Para o descubrimento das caspases e outros aspectos da apoptose poden consultarse os artigos de Danial e Korsmeyer,. Yuan e Horvitz, e Li et al. do número do 23 de xaneiro de 2004 da revista Cell.

Estudos recentes demostraron que as caspase proteases son tamén reguladoras de funcións non relacionadas coa morte celular, a máis notable das cales é a implicada na maduración dunha ampla variedade de células como os glóbulos vermellos do sangue e os mioblastos do músculo esquelético.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Apoptose
 Apoptosoma

 Ligazóns externas 
 Mecanismo da apoptose  Kimball's Biology Pages. Explicación simple do mecanismo da apoptose desencadeado por sinais internos (bcl-2), ao longo da vía da caspase 9, caspase 3 e caspase 7; e por sinais externos (FAS e TNF), ao longo da vía da caspase 8. Acceso 7 de novembro de 2012.
 Apoptose & Caspase 7, animación PMAP
 Tumores (Blog)

Categoría:Hidrolases
Categoría:Apoptose
Categoría:Peptidases