Acetilcolina

A acetilcolina PubChem compound Acetylcholine (ás veces abreviada como ACh) é un ión poliatómico orgánico formado por unha molécula de colina unida a un grupo acetilo por enlace éster CHEBI Acetylcholine, que actúa como neurotransmisor dos sistemas nerviosos central e periférico do home e moitos organismos. A acetilcolina é un dos moitos neurotransmisores do sistema nervioso autónomo e o único neurotransmisor que se usa na división motora do sistema nervioso somático (as neuronas sensoriais utilizan o glutamato e varios péptidos nas súas sinapses). A acetilcolina é tamén o principal neurotransmisor en todos os ganglios autónomos.

No tecido cardíaco a neurotransmisión con acetilcolina ten efecto inhibitorio, polo que baixa a frecuencia cardíaca. Porén, a acetilcolina tamén se comporta como un neurotransmisor excitativo nas unións neuromusculares do músculo esquelético.

 Historia 
A acetilcolina foi identificada en 1914 por Henry Hallett Dale polas súas accións sobre o tecido cardíaco. Foi confirmada como neurotransmisor por Otto Loewi, que inicialmente lle dera a esta substancia o nome de Vagusstoff porque a liberaba o nervio vago. Ambos os dous recibiron o premio Nobel de Medicina de 1936 polo seu traballo. A acetilcolina foi o primeiro neurotransmisor que foi identificado.

 Química 
A acetilcolina pode describirse quimicamente como un éster do ácido acético e a colina coa fórmula CH3COOCH2CH2N+(CH3)3. Esta estrutura reflíctese no seu nome sistemático, 2-acetoxi-N,N,N-trimetiletanaminio. Os seus receptores teñen unhas constantes elevadas de unión.

 Función 
A acetilcolina ten funcións como neuromodulador tanto no sistema nervioso periférico coma no central.

No sistema nervioso periférico, a acetilocolina activa os músculos, e é un neurotransmisor importante no sistema nervioso autónomo.

No sistema nervioso central, a acetilcolina e as neuronas asociadas forman o sistema neurotransmisor, chamado sistema colinérxico, que tende a causar accións antiexcitativas.

 No sistema nervioso periférico 
No sistema nervioso periférico, a acetilcolina activa os músculos, e é un neurotransmisor importante do sistema nervioso autónomo.
Cando a acetilcolina se une aos receptores de acetilcolina nas fibras do músculo esquelético, abre as canles de sodio reguladas por ligando na membrana celular. Os ións sodio entran despois na célula muscular, iniciando unha secuencia de pasos que finalmente producen a contracción muscular. Aínda que a acetilcolina induce a contracción do músculo esquelético, actúa por medio de varios tipos de receptores (muscarínicos) para inhibir a contracción das fibras do músculo cardíaco.

No sistema nervioso autónomo, a acetilcolina libérase nos seguintes lugares:
 en todas as neuronas pre- e postganglionares do sistema nervioso parasimpático,
 en todas as neuronas preganglionares do sistema nervioso simpático,
 fibras simpáticas preganglionares da medula suprarrenal, que se considera un ganglio simpático modificado; coa estimulación da acetilcolina, a medula suprarrenal libera adrenalina (epinefrina) e noradrenalina (norepinefrina),
 nalgunhas fibras simpáticas postganglionares,
 neuronas pseudomotoras das glándulas sudoríparas.

 No sistema nervioso central 
miniatura|dereita|Micrografía do núcleo basal (de Meynert), que produce acetilcolina no sistema nerviosos central. Tinguidura LFB-HE (luxol azul rápido-hematoxilina-eosina).
No sistema nervioso central, a acetilcolina ten varios efectos como neuromodulador sobre a plasticidade, excitación e sistema de recompensa. A acetilocolina ten un importante papel no reforzamento das percepcións sensoriais cando se desperta  e para manter a atención.

Danos no sistema colinérxico (produtor de acetilcolina) do cerebro foron asociados con déficits de memoria asociados coa enfermidade de Alzheimer.http://www.biopsychiatry.com/alzheim.htm A acetilcolina promove os movementos oculares rápidos no sono.

 Estrutura 
A acetilcolina e as neuronas asociadas forman un sistema neurotransmisor, o sistema colinérxico do tronco cerebral e prosencéfalo basal que proxecta axóns a moitas áreas do cerebro. No tronco cerebral orixínase no núcleo pedunculopontino e núcleos tegmentais dorsolaterais coñecidos conxuntamente como a área do tegmento mesopontino ou complexo pontomesencefalotegmental. No prosencéfalo basal, orixínase no núcleo óptico basal de Meynert e núcleo septal medial:
 O complexo pontomesencefalotegmental actúa principalmente sobre os receptoreds M1 do tronco cerebral, núcleos cerebelares profundos, núcleos pontinos, locus ceruleus, núcleo do rafe, núcleo reticular lateral e oliva inferior. Tamén envía proxeccións ao tálamo, tectum, ganglios basais e prosencéfalo basal.
 Núcleo óptico basal de Meynert actúa principalmente sobre os receptores M1 no neocórtex.
 Núcleo septal medial actúa principalmente sobre os receptores M1 do hipocampo e neocórtex.

Además, a acetilcolina actúa como un importante transmisor "interno" no corpo estriado, que é parte dos ganglios basais. Está relacionado por un gran conxunto de interneuronas con dendritas lisas coñecidas como neuronas activas tónicas ou TANs.

 Plasticidade 
A acetilcolina está implicada na plasticidade sináptica, especificamente na aprendizaxe e memoria a curto prazo.

A acetilcolina potencia a amplitude dos potenciais sinápticos seguindo a potenciación a longo prazo en moitas rexións, como a circunvolución dentada, CA1, córtex piriforme, e neocórtex. Este efecto ocorre moi probablemente por correntes potenciadores a través dos receptores de NMDA ou indirectamente suprimindo a adaptación neural.

 Excitabilidade e inhibición 
A acetilcolina tamén ten o efecto sobre as neuronas de causar unha lenta despolarización  ao bloquear as correntes tonicamente activas de K+, que incrementan a excitabilidade neuronal. Alternativamente, a acetilcolina pode activar condutancias non específicas de catións para excitar directamente ás neuronas. Un efecto sobre os receptores muscarínicos de acetilcolina M4 postsinápticos é abrir unha canle de potasio rectificante entrante (inward-rectifier potassium ion channel ou Kir) e causar inhibición. A influencia da acetilcolina sobre tipos específicos de neuronas pode depender da duración da estimulación colinérxica. Por exemplo, a exposición transitoria á acetilcolina (ata de varios segundos) pode inhibir as neuronas piramidais corticais por medio dos receptores muscarínicos M1 que están ligados ás subunidades alfa da proteína G do tipo Gq. A activación do receptor M1 pode inducir a liberación de calcio dos seus depósitos intracelulares, o cal despois activa unha condutancia de potasio activada por calcio, que inhibe o disparo de impulsos nerviosos nas neuronas piramidais. Por outra parte, a activación dos receptores M1 tónicos é fortemente excitativa. Así, a acetilcolina que actúa nun tipo de receptor pode ter múltiples efectos sobre a mesma neurona postsináptica, dependendo da duración da activación do receptor. Experimentos recentes en comportamento animal demostraron que as neuronas corticais experimentan cambios tanto transitorios coma permanentes nos niveis locais de acetilcolina durante o comportamento por detección de sinal (cue-detection).

No córtex cerebral, a cetilcolina tónica inhibe a capa 4 de neuronas espiñosas medias, as principais dianas dos impulsos talamocorticais mentres se excitan as células piramidais nas capas 2/3 e 5. Isto elimina os impulsos sensoriais febles na capa 4 e amplifica os impulsos que chegan ás capas 2/3 e L5 dos microcircuítos excitativos. Como resultado, estes efectos específicos de capa da acetilcolina poderían funcionar mellorando a proporción de sinal de ruído do procesamento cortical. Ao mesmo tempo, a acetilcolina actúa a través dos receptores nicotínicos excitando certos grupos de interneuronas inhibitorias no córtex, que posteriormente moderan a actividade cortical.

 Papel na toma de decisións 
Unha función ben coñecida da acetilcolina no córtex é incrementar a sensibilidade aos estímulos sensoriais, unha forma de aumentar a atención. Os incrementos fásicos de acetilcolina durante a estimulación visual, auditivos  e somatosensoriais  incrementan a frecuencia de "disparo" das neuronas nos correspondentes córtex sensoriais primarios. Cando as neuronas colinérxicas no prosencéfalo basal se lesionan, a capacidade dos animais de detectaren os sinais visuais vese afectada de forma intensa e persistente. Nese mesmo estudo, a capacidade dos animais de rexeitaren correctamente ensaios sen obxectivo (non-target) non era afectada, o que apoia a interpretación de que a acetilcolina fásica facilita a sensibilidade aos estímulos. Observando os efectos da acetilcoina nas conexións talamocorticais, que son unha vía coñecida de información sensorial, comprobouse que a aplicación in vitro do agonista colinérxico carbacol no córtex auditivo dos ratos aumentaba a actividade talamocortical. Ademais, Gil et al. (1997) aplicaron un agonista colinérxico diferente, a nicotina, e encontraron que a actividade aumentaba nas sinapses talamocorticais. Este descubrimento proporciona máis evidencias do papel facilitador da acetilcolina na transmisión de información sensorial desde o tálamo a rexións selectivas do córtex.

Unha función adicional suxerida para a acetilcolina no córtex é a supresión da transmisión da información intracortical. Gil et al. (1997) aplicaron o agonista colinérxico muscarina a capas neocorticais e encontraron que se deprimían os potenciais possinápticos excitativos entre as sinapses intracorticais. A aplicación in vitro do agonista colinérxico carbacol ao córtex auditivo do rato suprimía tamén a actividade intracortical. O rexistro óptico cunha tinguidura sensible á voltaxe en preparacións de córtex visual de ratas demostraron unha supresión significativa na extensión intracortical da excitación en presenza de acetilcolina.

Algunhas formas de aprendizaxe e plasticidade no córtex parecen depender da presenza da acetilcolina. Bear et al. (1986) encontraron que o típico remapeo sináptico no córtex estriado (visual) que ocorre durante a deprivación monocular reducíase cando hai unha diminución das proxeccións colinérxicas a esa rexión do córtex. Kilgard et al. (1998) encontraron que a estimulación repetida do prosencéfalo basal, que é unha fonte primaria de neuronas de acetilcolina, acompañado coa presentación dun ton a unha frecuencia específica, orixinaba o remapeo do córtex auditivo para axeitarse mellor ao procesamento dese ton. Baskerville et al. (1996) investigaron o papel da acetilcolina na plasticidade dependente da experiencia ao deprimir os impulsos colinérxicos en certas zonas da capa catro do córtex somatosensorial das ratas. Os animais con diminución colinérxica tiñan unha cantidade significativamente reducida de plasticidade de emparellar as sensacións dos seus bigotes. Ademais das áreas corticais, Crespo et al. (2006) encontraron que a activación de receptores nicotínicos e muscarínicos no núcleo accumbens é necesario para a adquisición de determinadas tarefas.

A acetilcolina tamén inflúe nos resultados de ensaios sobre inseguridade esperada no ambiente (expected uncertainty in the environment) realizados en primates con niveis alterados farmacoloxicamente (por exemplo en Witte et al., 1997) e cirurxicamente (por exemplo en Voytko et al., 1994) de acetilcolina.Yu, AJ; Dayan, P (May 2005). "Uncertainty, neuromodulation, and attention". Neuron 46 (4): 681–92. doi:10.1016/j.neuron.2005.04.026. PMID 15944135. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0896-6273(05)00362-4. as PDF O resultado foi atopado tamén na enfermidade de Alzheimer (Parasuraman et al., 1992) e en fumadores despois do consumo de nicotina (un agonista da acetilcolina)..

 Síntese e degradación 
A acetilcolina sintetízase en certas neuronas polos encimas colina acetiltransferase a partir dos compostos colina e acetil-CoA. As neuronas colinérxicas poden producir acetilcolina e almacenala en vesículas.Acetylcholine as a neurotransmitter. University of Washington - School of Medicine  Un exemplo de área central colinérxica é o núcleo basal de Meynert no prosencéfalo.

O encima acetilcolinesterase converte a acetilcolina nos metabolitos inactivos colina e acetato. Este encima é abundante na fenda sináptica, e o seu papel na rapidez da eliminación (aclaramento) da acetilcolina libre na sinapse é esencial para a correcta función muscular. Certas neurotoxinas funcionan inhibindo a acetilcolinesterase, orixinando un exceso de acetilcolina na unión neuromuscular, causando a parálise dos músculos necesarios para a respiración e parando o latexo cardíaco.

 Receptores 

Hai dúas clases de receptores de acetilcolina, os receptores nicotínicos da acetilcolina (nAChR) e os receptores muscarínicos da acetilcoina (mAChR). Foron nomeados polo ligando usado para activar os receptores.

 Nicotínicos 
Os receptores nicotínicos da acetilcolina son receptores ionotrópicos permeables ao ións sodio, potasio, e calcio. Son estimulados pola nicotina e a acetilcolina. Hai dous grandes tipos, o de tipo muscular e o de tipo neuronal. O primeiro pode ser bloqueado selectivamente polo curare e o último polo hexametonio. A principal localización dos receptores nicotínicos son as placas motoras terminais do músculo, ganglios autónomos simpáticos e parasimpáticos, e no sistema nervioso central.

 Miastenia gravis 
A doenza miastenia gravis, caracterizada por debilidade muscular e fatiga, ocorre cando o corpo produce de forma inapropiada anticorpos contra os receptores nicotínicos da acetilcolina, e deste modo inhibe a correcta transmisión de sinais por acetilcolina. Co tempo, a placa motora terminal queda destruída. As drogas que inhiben competitivamente a acetilcolinesterase (como neostigmina, fisostigmina, ou a piridostigmina) son efectivas no tratamento deste trastorno, xa que permiten que a acetilcolina liberada endoxenamente teña máis tempo para interaccionar cos seus respectivos receptores antes de ser inactivada pola acetilcolinesterase na unión comunicante.

 Muscarínicos 
Os receptores muscarínicos son metabotrópicos, e afectan ás neuronas durante un longo lapso de tempo. Están estimulados por muscarina e acetilcolina, e bloqueados por atropina. Os receptores muscarínicos encóntranse no sistema nervioso central e no periférico, no corazón, pulmóns, tracto xenitourinario superior e glándulas sudoríparas. Os extractos da planta Atropa belladonna conteñen atropina, e este bloqueante dos receptores muscarínicos da acetilcolina dilata as pupilas. Agora, a acetilcolina utilízase ás veces na cirurxía das cataratas para producir unha rápida constrición da pupila. Debe ser administrada intraocularmente porque a colinesterase corneal metaboliza a acetilcolina administrada topicamente antes de que difunda no ollo. Drogas similares utilízanse para inducir a midríase (dilatación pupilar), na resucitación cardiopulmonar e en moitas outras situacións.

 Drogas que actúan sobre o sistema colinérxico 
Bloquear, dificultar ou imitar a acción da acetilcolina ten moitos usos en medicina. As drogas que actúan sobre o sistema da acetilcolina son agonistas dos receptores, que estimulan o sistema, ou antagonistas, que o inhiben.

+ Acetilcolina e os seus receptores Droga  Nm  Nn  M1  M2  M3 Acetilcolina, Carbacol, AChEi (Psisostigmina, Galantamina, Neostigmina, Piridostigmina)  +  +  +  +  + Nicotina, Vareniclina  +  +     Succinilcolina  +/-      Atracurio, Vecuronio, Tubocurarina, Pancuronio  -      Epibatidina, DMPP   +     Trimetafán, Mecamilamina, Bupropion, Dextrometofán, Hexametonio   -     Muscarina, Metacolina, Oxotremorina, Betanecol, Pilocarpina    +  +  +  Atropina, Tolterodina, Oxibutinina    -  -  -  Vedaclidina, Talsaclidina, Xanomelina, Ipatropio    +    Pirenzepina, Telenzepina    -    Metoctramina     -   Darifenacina, 4-DAMP, Solifenacina      -

 Agonistas/antagonistas dos receptores de acetilcolina 
Os agonistas e antagonistas dos receptores de acetilcolina poden tamén ter un efecto directo sobre os receptores ou exerceren os seus efectos indirectamente; por exemplo, afectando ao encima acetilcolinesterase, que degrada o ligando do receptor. Os agonistas incrementan o nivel de activación do receptor, e os antagonistas redúceno.

 Trastornos asociados 
Os agonistas dos receptores de acetilcolina utilízanse para tratar a miastenia gravis e a enfermidade de Alzheimer.

 Enfermidade de Alzheimer 
Como os receptores de acetilcolina α4β2 están reducidos no Alzheimer, as drogas que inhiben a acetilcolinesterase, como a galantamina hidrobromuro (un inhibidor da colinesterase reversible e competitivo), utilízanse comunmente no seu tratamento.

 Acción directa 
Son drogas que imitan á acetilcolina no receptor. En doses baixas, estimulan os receptores, en doses altas adormécenos debido ao bloqueo da despolarización.
 Acetil l-carnitina
 A propia acetilcolina
 Betanecol
 Carbacol Cevimelina
 Muscarina
 Nicotina Pilocarpina
 Suberilcolina
 Suxametonio

 Inhibidores da colinesterase 

A maioría dos agonistas dos receptores da acetilcolina que actúan indirectamente funcionan inhibindo o encima acetilcolinesterase. A acumulación resultante de acetilcolina causa a continua estimulación dos músculos, glándulas, e sistema nerviosos central.

Son bos exemplos de inhibidores encimáticos, e incrementan a acción da acetilcolina atrasando a súa degradación; algúns foron usados como axentes nerviosos (Sarín e o gas nervioso axente VX) ou pesticidas (organofosfatos e os carbamatos). No uso clínico, adminístranse para reverter a acción dos relaxantes musculares, para tratar a miastenia gravis, e para tratar os síntomas da enfermidade de Alzheimer (rivastigmina, que incrementa a actividade colinérxica no cerebro).

 Reversible 
As seguintes substancias inhiben reversiblemente o encima acetilcolinesterase (que degrada a acetilcolina), e deste modo incrementan os niveis de acetilcolina.
 Moitos medicamentos para a enfermidade de Alzheimer
 Donepezil
 Galantamina
 Rivastigmina
 Tacrina
 Edrofonio (atrasa as crises miasténicas e colinérxicas)
 Neostigmina (xeralmente usada para reverter o efecto de bloqueantes neuromusculares utilizados na anestesia, ou menos frecuentemente na mistenia gravis)
 Fisostigmina (no glaucoma e sobredoses de drogas anticolinérxicas)
 Piridostigmina (na miastenia gravis)
 Insecticidas carbamatos (como o Aldicarb)
 Huperzina A

 Irreversible 
Inhiben semipermanentemente o encima acetilcolinesterase.
 Ecotiofato
 Isofluorofato
 Insecticidas organofosfatos (Malation, Paration, Azinfos metilo, Clorpirifos, entre outros)
 Axentes nerviosos que conteñen organofosfatos (como Sarín, axente nervioso VX)

As vítimas dos axentes nerviosos que conteñen organofosfatos xeralmente morren de asfixia, xa que non poden relaxar o seu músculo diafragma.

 Reactivación da acetilcolinesterase 
 Pralidoxima

 Antagonists dos receptores da acetilcolina 
 Axentes antimuscarínicos 
 Atropina
 Ipratropio
 Escopolamina
 Tiotropio
 Difenhidramina

 Bloqueantes ganglionares 
 Mecamilamina
 Hexametonio
 Trimetafán
 Bupropion
 Dextrometorfán

 Bloqueantes neuromusculares 
 Atracurio
 Cisatracurio
 Doxacurio
 Metocurina Mivacurio
 Pancuronio
 Rocuronio
 Succinilcolina Tubocurarina
 Vecuronio
 Hemicolina

 Inhibidores da síntese 
 Compostos orgánicos mercuriais, como o metilmercurio, teñen unha grande afinidade por grupos sulfhidrilo, que causa a disfunción do encima colina acetiltransferase. Esta inhibición pode causar deficiencia de acetilcolina, e pode ter consecuencias sobre a función motora.

 Liberación de ihibidores 
 A toxina botulínica actúa suprimindo a liberación de acetilcolina; e o veleno da araña viúva negra (Latrodectus) (alfa-latrotoxina) ten os efectos contrarios. A inhibición da acetilcolina causa a parálise. Cando nos pica a viúva negra, experimentamos unha perda das reservas de acetilcolina. Cando as reservas están case esgotadas, os músculos empezan a contraerse, e ocorre a parálise.

 Outras/non categorizadas/descoñecidas 
 Surugatoxina

 Notas

 Véxase tamén 
Bibliografía





  as PDF
 Ligazóns externas 
 Advertencia sobre a combinación de medicamentos nos anciáns. 

Categoría:Compostos de amonio cuaternario
Categoría:Neurotransmisores
Categoría:Acetilcolina