Cromosoma Filadelfia

miniatura|dereita|300px|Formación dun cromosoma Filadelfia por translocación.
O cromosoma Filadelfia, tamén chamado translocación Filadelfia, é unha anormalidade xenética asociada á leucemia mieloide crónica (LMC). Esta anormalidade afecta aos cromosomas 9 e 22.

O 95% dos doentes de leucemia mieloide crónica presentan esta anormalidade, mentres que o resto dos doentes padecen translocacións crípticas invisibles nas preparacións por medio de bandeado G ou ben teñen outras translocacións que afectan a outro ou outros cromosomas. Tamén se encontran casos de cromosoma Filadelfia en pacientes de leucemia linfoblástica aguda (do 25 ao 30% en adultos e do 2 ao 10% en nenos),Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al. (June 2006). "Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias". N. Engl. J. Med. 354 (24): 2531–41. DOI:10.1056/NEJMoa055229. PMID 16775234. . e ocasionalmente, en casos de leucemia mielocítica aguda (LMA).

 Características 
O defecto xenético do cromosoma Filadelfia é un caso de translocación cromosómica, que consiste en que partes de dous cromosomas, o 9 e o 22 neste caso (translocacion 9-22), intercambian as súas posicións. A translocación é recíproca, creando un cromosoma 9 alongado (der 9), e un cromosoma 22 truncado no que se produce a fusión de xenes BCR/ABL (o cromosoma Filadelfia).Kurzrock, R.; Kantarjian, H. M.; Druker, B. J.; Talpaz, M. (2003). "Philadelphia chromosome-positive leukemias: From basic mechanisms to molecular therapeutics". Annals of internal medicine 138 (10): 819–830. PMID 12755554.Melo, J. V. (1996). "The molecular biology of chronic myeloid leukaemia". Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, U.K 10 (5): 751–756. PMID 8656667. O resultado é que parte do xene BCR (Breakpoint Cluster Region, Rexión Clúster de Rotura) do cromosoma 22 (rexión q11) fusiónase con parte do xene  ABL do cromosoma 9 (rexión q34). O xene ABL recibe o seu nome do virus «Abelson» da leucemia, que leva unha proteína similar á deste xene.

O resultado desta translocación é a fusión dos xenes BCR e ABL, que produce unha proteína de masa que varía entre 210 e 185 daltons, e o seu tamaño depende do punto exacto no que se produza a fusión. Algunhas isoformas desta proteína son características de determinados tipos de leucemia.Advani, A. S.; Pendergast, A. M. (2002). "Bcr-Abl variants: Biological and clinical aspects". Leukemia research 26 (8): 713–720. PMID 12191565.Pakakasama, S.; Kajanachumpol, S.; Kanjanapongkul, S.; Sirachainan, N.; Meekaewkunchorn, A.; Ningsanond, V.; Hongeng, S. (2008). "Simple multiplex RT-PCR for identifying common fusion transcripts in childhood acute leukemia". International Journal of Laboratory Hematology 30 (4): 286–291. DOI:10.1111/j.1751-553X.2007.00954.x. PMID 18665825.Lichty, B. D.; Keating, A.; Callum, J.; Yee, K.; Croxford, R.; Corpus, G.; Nwachukwu, B.; Kim, P. et al. (1998). "Expression of p210 and p190 BCR-ABL due to alternative splicing in chronic myelogenous leukaemia". British journal of haematology 103 (3): 711–715. PMID 9858221. Como o xene ABL codifica unha tirosinquinase que engade grupos fosfatados a residuos de tirosina, a fusión dos xenes BCR-ABL tamén é un encima tirosinquinase. A rexión BCR do xene codifica un encima serina/treonina proteinquinase, pero a función da tirosinquinase é a máis relevante para a terapia desta enfermidade.

A proteína resultante da fusión BCR-ABL interactúa coa subunidade beta(c) do receptor da interleucina-3. A transcrición do xene fusionado BCR-ABL permanece moi activa. Como o ABL activa varias proteínas que controlan o ciclo celular e encimas, o resultado da fusión é que se acelera a división celular. Ademais, inhibe a reparación do ADN, causando a inestabilidade do xenoma e sendo unha causa potencial da temida «crise en cadea» da leucemia mieloide crónica, cunha alta taxa de mortalidade.

 Nomenclatura 
O cromosoma Filadelfia desígnase como cromosoma Ph (ou Ph'), e a translocación que o causa denomínase t(9;22)(q34;q11).

 Historia 
O cromosoma Filadelfia foi descuberto e descrito en 1960 polos científicos de Filadelfia Peter Nowell, da Escola de Medicina da Universidade de Pensilvania e David Hungerford do instituto Fox Chase Cancer Center, e déronlle o nome da cidade onde se encontran ambos os centros de investigación. En 1973, Janet D. Rowley identificou na Universidade de Chicago o mecanismo por medio do cal se orixina a translocación.Nowell P, Hungerford D (November 1960). "A minute chromosome in chronic granulocytic leukemia" (PDF). Science 132 (3438): 1497. DOI:10.1126/science.132.3438.1488. .Fox Chase Cancer Center. 50th Anniversary of the Discovery of the Philadelphia Chromsome.  .Rowley JD (1973). "Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining". Nature 243 (5405): 290–3. DOI:10.1038/243290a0. PMID 4126434.Claudia Dreifus (2011-02-07). "The Matriarch of Modern Cancer Genetics". New York Times. .

 Terapia 
A finais da década de 1990 identificouse a substancia STI-571 (Imatinib, Gleevec) pola farmacéutica Novartis como un inhibidor da tirosinquinase de amplo espectro e rendemento.Schindler T, Bornmann W, Pellicena P, Miller WT, Clarkson B, Kuriyan J (2000). "AStructural mechanism for STI-571 inhibition of abelson tyrosine kinase". Science 289 (5486): 1857–9. DOI:10.1126/science.289.5486.1938. PMID 10988075. . As  probas médicas realizadas polo doutor Brian J. Druker, en colaboración cos doutores Charles Sawyers e Moshe Talpaz, demostraron que o STI-571 inhibía a proliferación das células hematopoéticas que presentaban BCR-ABL. Isto non erradicaba as células da leucemia (LMC), pero limitaba o crecemento dos clons tumorais e reducía o risco da temida «crise en cadea». Este produto foi comercializado en 2001 pola compañía farmacéutica Novartis como «Imatinib Mesylate» (Gleevec® nos Estados Unidos e Glivec® en Europa). Tamén se desenvolveron outros inhibidores farmacolóxicos.

Notas

 Véxase tamén 
 Bibliografía 
Leucemia mieloide crónica. Cervantes Requena, Francisco. Ediciones Doyma, S.A. ISBN 84-7592-353-4 
La infección en la leucemia mieloide aguda del adulto. López Hernández, Andrés. Universitat de Barcelona. Publicacions i Edicions. ISBN 84-7875-890-9 
Protocol de tractament de la leucemia mieloide crònica. Ciutat Sanitària i Universitària de Bellvitge. ISBN 84-89505-03-9 
 Kurzrock R, Kantarjian HM, Druker BJ, Talpaz M. "Phildelphia Chromosome-positve leukemias: from basic mechanisms to molecular therapeutics." Ann Intern Med 2003;138:819–30. PMID 12755554. 
 Nowell P, Hungerford D. "A minute chromosome in chronic granulocytic leukemia." Science 1960;132:1497. 
 Rowley JD. "A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining [letter]". Nature 1973;243:290–3. PMID 4126434. 

Outros artigos
 Leucemia
 Translocación cromosómica

 Ligazóns externas 
National Cancer Institute (Estados Unidos) - Leucemia mielóxena crónica (PDQ®): Tratamento.
Colegio Oficial de Médicos de Santa Cruz de Tenerife - O cromosoma humano 22. 
The Leukemia & Lymphoma Society - Leucemia Mieloide Crónica. 
 Shands Health Care - O Cariotipo, descrición da proba clínica para a detección de anomalías cromosómicas. 

Categoría:Cromosomas
Categoría:Doenzas xenéticas
Categoría:Anormalidades cromosómicas