Leptina

miniatura|dereita|270px|Estrutura da leptina-E100.

A leptina (do grego λεπτός leptos 'delgado') é unha hormona polipeptídica de 16 kDa que desempeña un importante papel na regulación da captación e consumo de enerxía no organismo, incluíndo a regulación do apetito e o metabolismo. É unha das hormonas máis importantes segregadas polo tecido adiposo. Nos humanos o xene da leptina é o Ob(Lep) (Ob de obeso, Lep de leptina), que está localizado no cromosoma 7.

 Descubrimento 
Os efectos da leptina observáronse ao estudar ratos obesos mutantes que se orixinaron aleatoriamente nunha colonia de ratos do Laboratorio Jackson en 1950. Estes ratos eran moi obesos e alimentábanse en exceso. Finalmente, encontráronse varias estirpes de ratos de laboratorio que eran homocigotas para mutacións dun só xene que lles causaba a obesidade, e podían ser de dúas clases: "ob/ob", que tiñan mutacións no xene para a proteína leptina, e "db/db", que tiñan mutacións para o xene do receptor da leptina. Cando un rato ob/ob era tratado con inxeccións de leptina, perdían o seu exceso de graxa e volvían a ter un peso normal.

Despois do descubrimento destes ratos chegou o descubrimento da leptina. A leptina foi descuberta en 1994 por Jeffrey M. Friedman na Universidade Rockefeller e Douglas L. Coleman ao estudaren ditos ratos.

 Biosíntese 
A leptina humana é unha proteína de 167 aminoácidos. Prodúcese principalmente nos adipocitos do tecido adiposo branco, e o nivel da leptina circulante no sangue é proporcional á cantidade total de graxa corporal.

Ademais de no tecido adiposo branco, cantidades menores de leptina poden producirse no tecido adiposo castaño, placenta (no sincitiotrofoblasto), ovarios, músculo esquelético, estómago (na parte máis profunda das glándulas fúndicas), células epiteliais mamarias, medula ósea, hipófise (ou pituitaria), e fígado. Tamén se descubriu que a leptina poden producila as células principais gástricas e as células P/D1 do estómago.

 Funcións 

A leptina actúa sobre receptores do hipotálamo, o que causa unha inhibición do apetito de tres maneiras: (1) contrarrestando os efectos do neuropéptido Y (un potente estimulador da alimentación segregado polas células do intestimo e hipotálamo); (2) contrarrestando os efectos da anandamida (outro potente estimulador da alimentación que se une aos mesmos receptores cá THC), e (3) promovendo a síntese de α-MSH, un supresor do apetito.

Esta inhibición do apetito a longo prazo, contrasta coa rápida inhibición do apetito causada pola colecistoquinina (CCK) e a supresión máis lenta da fame entre comidas mediada polo PYY3-36. A ausencia de leptina (ou do seu receptor) orixina unha inxesta incontrolada de comida e causa obesidade. Varios estudos indicaron que o xaxún ou seguir unha dieta moi baixa en calorías fai diminuír os niveis de leptina.Os estudos inclúen:



A curto prazo a leptina podería ser un indicador do equilibrio enerxético. Este sistema é máis sensible á fame ca á sobrealimentación; os niveis de leptina cambian máis cando a inxesta da comida decrece ca cando se incrementa. A dinámica da leptina debida a un cambio agudo no equilibrio enerxético podería estar relacionada co apetito e eventualmente coa inxestión de comida. Aínda que isto é unha hipótese nova, hai xa algúns datos que a apoian.

Hai algunha controversia con respecto á regulación da leptina pola melatonina durante a noite. Un grupo de investigación suxeriu que o aumento dos niveis de melatonina causan un decremento da leptina. Pero en 2004, investigadores brasileiros atoparon que a melatonina incrementa os niveis de leptina en presenza de insulina, o que causa unha diminución do apetito durante o sono.

Ratos con diabetes tipo 1 tratados con leptina só ou con leptina e insulina melloraron máis a súa saúde (o azucre sanguíneo non flutuaba tanto; os niveis de colesterol diminuíron; os ratos formaron menos graxa corporal) do que os ratos tratados só con insulina, o que abre a posibilidade dun novo tratamento para a diabetes.

 Sinal de adiposidade 

Actualmente, só a leptina e a insulina se sabe que actúan como sinal de adiposidade. En xeral,

 A leptina circula a niveis directamente proporcionais á cantidade de graxa corporal.
 Entra no sistema nervioso central en proporción á súa concentración no plasma sanguíneo.
 Os seus receptores atopáronse nas neuronas do cerebro implicadas na regulación da inxestión e gasto de enerxía.
 Controla a inxestión de enerxía actuando sobre os receptores no hipotálamo mediobasal.

 Interacción coa amilina 

A coadministración de dúas hormonas que interveñen no control do peso corporal como son a amilina (producida polas células beta do páncreas) e a leptina (producida polos adipocitos), orixina unha sostida perda de peso específica das graxas, en modelos animais de obesidade resistentes á leptina.

 Saciedade 
miniatura|dereita|Comparación dun rato que non pode producir leptina (o obeso da esquerda) con outro normal (dereita).

A leptina únese ás neuronas do neuropéptido Y (NPY) do núcleo arqueado facendo que decreza a actividade desas neuronas. A leptina indica ao cerebro que o corpo xa ten alimento dabondo, producindo unha sensación de saciedade. Un pequeno grupo de seres humanos posùe mutacións homocigóticas para o xene da leptina que orixinan un constante desexo de comer, causando unha severa obesidade. Esta condición pode ser tratada con certo éxito coa administración de leptina recombinante humana. Porén, os amplos ensaios clínicos realizados utilizando a leptina recombinante humana como axente terapéutico para tratar a obesidade humana non foron concluíntes, porque só os suxeitos máis obesos aos que se lle dera as doses máis altas de leptina exóxena experimentaron unha perda de peso estatisticamente significativa. A conclusión foi que se necesitan doses grandes e frecuentes para proporcionar só beneficios modestos debido á baixa vida media da leptina circulante, a súa baixa potencia e escasa solubilidade. Ademais, estas inxeccións causaron que algúns participantes tivesen que abandonar o estudo debido á aparición de respostas inflamatorias na pel no lugar de inxección. Algúns destes problemas poden aliviarse usando unha forma de leptina chamada Fc-leptina, que leva un fragmento Fc da cadea de inmunoglobulina gamma fusionado no extemo N-terminal. Esta fusión Fc-leptina probouse experimentalmente que é moi soluble, máis potente bioloxicamente, e ten unha vida media no soro sanguíneo moito maior. Como resultado, comprobuse que a Fc-leptina pode tratar con éxito a obesidade tanto en ratos deficientes en leptina coma en normais, pero non se probou en seres humanos. Isto fai que a Fc-leptina sexa un tratamento potencial para a obesidade nos humanos. Os niveis de leptina circulante informan ao cerebro sobre a enerxía almacenada para que poida regular o apetito e o metabolismo. A leptina funciona inhibindo a actividade das neuronas que conteñen o neuropéptido Y (NPY) e o péptido relacionado con agouti (AgRP), e incrementando a actividade das neuronas que expresan a hormona estimulante dos melanocitos α (α-MSH). As neuronas NPY son un elemento chave na regulación do apetito; a inxección de pequenas doses de neuropéptido Y no cerebro dos animais experimentais estimula a alimentación, e a destrución selectiva das neuronas NPY no rato fai que se volvan anoréxicos. Reciprocamente, a α-MSH é un mediador importante da saciedade, e as diferenzas no xene do receptor sobre o que actúa a α-MSH no cerebro están ligadas á obesidade en humanos.

 Sistema circulatorio 

O papel da leptina e os receptores da leptina na modulación da actividade das células T no sistema inmunitario estudouse nos ratos. Modula a resposta inmune á aterosclerose, e a alteración desta regulación é un factor que predispón á aterosclerose en pacientes obesos.

A leptina promove a anxioxénese ao incrementar os niveis do factor de crecemento endotelial vascular (VEGF).

Nalgúns estudos epidemiolóxicos, a hiperleptinemia considérase un factor de risco. Porén, varios experimentos recentes en animais demostraron que a hiperleptinemia sistémica producida por infusión ou pola transferencia de xenes adenoviral fai decrecer a presión sanguínea nas ratas.

 Actividade do surfactante pulmonar 
Nos pulmóns fetais, a leptina indúcese nos fibroblastos intersticiais alveolares ("lipofibroblastos") pola acción do PTHrP segregado polo epitelio alveolar formador (endoderma) durante o estiramento moderado. A leptina do mesénquima, á súa vez, actúa sobre o epitelio no receptor de leptina dos pneumocitos alveolares de tipo II e induce a expresión do surfactante pulmonar, o cal é unha das principais misións destes pneumocitos tipo II. — published online before print as DOI 10.1203/01.pdr.0000238326.42590.03

 Reprodución 

Nos ratos, a leptina requírese tamén para a fertilidade de machos e femias. A leptina ten un efecto menor nos humanos nese aspecto. Nos mamíferos, os ciclos ovulatorios nas femias están ligados ao balance de enerxía (positivo ou negativo dependendo de se a femia está gañando ou perdendo peso) e ao fluxo de enerxía (cantidade de enerxía producida e gastada) en moita maior medida ca ao estado enerxético (niveis de graxa). Cando o balance de enerxía é moi negativo (o que significa que a muller está pasando fame) ou o fluxo de enerxía é moi alto (o que significa que unha muller está facendo moitísimo exercicio, pero ao mesmo tempo consumindo calorías dabondo), os ciclos ováricos paran e as mulleres deixan de menstruar. Só se a femia ten unha porcentaxe de graxa corporal extremadamente baixa, o estado enerxético afectará á menstruación. Algúns estudos indicaron que os niveis de leptina que están fóra dun rango ideal poden ter un efecto negativo na calidade dos óvulos e no desenlace durante unha fecundación in vitro.

Os adipocitos do corpo, en condicións normais, son responsables da produción constante e liberación de leptina. Esta pode tamén producirse na placenta. Os niveis de leptina aumentan durante o embarazo e caen despois do parto. A leptina tamén se expresa nas membranas fetais e no tecido uterino. As contraccións uterinas son inhibidas pola leptina.

Hai tamén evidencias de que a leptina xoga un papel na hiperémese gravídica (mareos matinais graves do embarazo), na síndrome do ovario policístico (aínda que non todos os estudos concordan) e unha investigación de 2007 suxire que a leptina hipotalámica está implicada no crecemento dos ósos.

 Efectos sobre os ósos 
O feito de que a leptina, unha hormona liberada no tecido adiposo, pode regular a masa ósea fíxose notorio no ano 2000. Hoxe está ben establecido que a leptina pode afectar ao metabolismo dos ósos por sinalización directa desde o cerebro e que aínda que a leptina actúa reducindo o óso esponxoso, á vez incrementa o óso compacto. Presentáronse varias teorías sobre a dicotomía entre óso esponxoso e compacto, como unha recente teoría que di que o incremento de leptina durante a obesidade pode representar un mecanismo para aumentar o tamaño do óso e a resistencia do óso para soportar o incremento do peso corporal.

O metabolismo óseo está baixo control directo do cerebro e hai fibras nerviosas no tecido óseo. Atopáronse no óso varias moléculas sinalizadoras do cerebro (neuropéptidos e neurotransmisores), como a adrenalina, noradrenalina, serotonina, péptido relacionado co xene da calcitonina, péptido intestinal vasoactivo e o neuropéptido Y. Esta evidencia apoia a existencia dun sistema de sinalización directa entre o cerebro e o óso que suxire que estas moléculas están directamente implicadas na regulación do metabolismo óseo. A leptina, unha vez liberada do tecido adiposo, pode cruzar a barreira hematoencefálica e unirse aos seus receptores no cerebro, onde actúa por medio do sistema nervioso simpático regulando o metabolismo óseo. É tamén posible que, ademais dos seus efectos exercidos por mediación do cerebro, a leptina poida actuar directamente sobre as células óseas regulando o seu metabolismo. En realidade, a leptina probsblemente sinaliza ao óso a múltiples niveis. Como resultado a utilidade clínica da leptina para o tratamento das doenzas óseas permanece aberto e estase a investigar.

 Importancia clínica 

A leptina foi considerada tradicionalmente como un vínculo entre a masa graxa corporal, a inxesta de alimentos e o gasto de enerxía. Esta idea xurdiu orixinalmente dos descubrimentos feitos en estudos con animais, pero a súa aplicación para describir o seu funcionamento en humanos foi posta en dúbida. Nos humanos, hai moitos exemplos onde a leptina se afasta do seu papel estrito de comunicar o estado nutricional do corpo ao cerebro e xa non se correlaciona cos niveis de graxa corporal:
 O nivel de leptina decrece despois dun xaxún de curta duración (24–72 horas), mesmo cando non se observan cambios na masa de graxa.
 En pacientes obesos con apnea do sono obstrutiva, os niveis de leptina están incrementados, pero descenden despois da aplicación dunha presión de aire nas vías aéreas continuamente positiva, que facilita a respiración. En individuos non obesos un sono reparador (é dicir, 8–12 horas de sono ininterrompido) poden incrementar a leptina a niveis normais.
 O nivel sérico de leptina redúcese pola deprivación do sono. Porén, un estudo recente mostrou que a deprivación do sono estaba ligada con altos niveis de leptina.
 O nivel de leptina está incrementado pola percepción de estrés emocional.
 O nivel de leptina diminúecando se incrementa o de testosterona e aumenta cando se incrementa o de estróxenos.
 O nivel de leptina redúcese cronicamente polo exercicio físico.

 Marcador inflamatorio 

Os factores que afectan agudamente aos niveis de leptina son tamén factores que inflúen noutros marcadores de inflamación, como testosterona, sono, estrés emocional, restrición calórica, e niveis de graxa corporal. Aínda que está ben establecido que a leptina está implicada na regulación da resposta inflamatoria, teorizouse ademais que o papel da leptina como marcador inflamatorio é responder especificamente a citocinas inflamatorias derivadas do tecido adiposo.

En termos estruturais e funcionais, a leptina parécese á IL-6 e é un membro da superfamilia das citocinas. A leptina circulante parece afectar ao eixe hipotalámico-hipofisario-adrenal, o que suxire un papel para a leptina na resposta ao estrés. As concentracións elevadas de leptina están asociadas con elevados recontos de glóbulos brancos sanguíneos tanto en homes coma en mulleres.

De xeito similar ao observado na inflamación crónica, os niveis de leptina elevados cronicamente están asociados coa obesidade, exceso de alimentación, e enfermidades relaciondas coa inflamación como a hipertensión arterial, síndrome metabólica, e enfermidade cardiovascular. Porén, como a leptina está asociada coa masa graxa corporal, é interesante que o tamaño dos adipocitos, e o acto de sobrealimentarse, non é afectado polo exercicio (por comparación, a IL-6 libérase en resposta ás contraccións musculares). Así, especúlase que a leptina responde especificamente á inflamación derivada do tecido adiposo. A leptina é un factor proanxioxéenico, proinflamatorio e mitoxénico, e as súas accións refórzanse por medio de interaccións coa familia das citocinas IL-1 no cáncer.Perrier S, Caldefie-Chezet F, Vasson MP. (2009) L-1 family in breast cancer: potential interplay with leptin and other adipocytokines. FEBS Lett. 583(2):259-65>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19111549

Os incrementos nos niveis de leptina (en responsta á inxesta calórica) funcionan como un mecanismo agudo de resposta proinflamatoria que prevén o estrés celular excesivo inducido pola sobrealimentación. Cando unha inxesta alta en calorías supera a capacidade dos adipocitos de hipertrofiarse ou de aumentar en número ao mesmo ritmo cá inxesta calórica, a conseguinte resposta ao estrés produce inflamación a nivel celular e almacenamento de graxa ectópico, é dicir, almacenamento pouco saudable de graxa nos órganos internos, arterias, e músculo. A insulina increméntase en resposta á carga calórica que provoca un incremento da leptina dependente da dose, un efecto potenciado polos elevados niveis de cortisol. (Esta relación insulina-leptina é notablemente similar aos efectos da insulina sobre o incremento da expresión do xene da IL-6 e da secreción polos preadipocitos dun modo dependente da dose e tempo.) Ademais, observouse que as concentracións de leptina plasmática increméntanse gradualmente cando se administra acipimox para previr a lipólise, a pesar de que se siga dieta hipocalórica con perda de peso. Estes datos parecen demostrar que as altas cargas calóricas que exceden as capacidades de almacenamento dos adipocitos levan a respostas de estrés que inducen un incremento da leptina, a cal despois opera como unha sinalización derivada da inflamación adiposa para cesar a inxestión de comida e así previr que a inflamación derivada do tecido adiposo chegue a niveis elevados. Esta resposta pode despois protexer contra o nocivo proceso do almacenamento de graxa ectópico, que quizais explica a conexión entre os niveis elevados crónicos de leptina e o almacenamento de graxa ectópico nos individuos obesos.

 Obesidade e resistencia á leptina 
Aínda que a leptina é unha molécula circulante que reduce o apetito, as persoas obesas xeralmente presentan unha concentración de leptina circulante infrecuentemente alta. Estas persoas dise que son resistentes aos efectos da leptina, de forma similar a como as persoas con diabetes de tipo 2 son resistentes á insulina. As concentracións altas persistentes de leptina procedentes dos seus depósitos adiposos acrecentados orixina unha desensibilización á leptina. A vía do control da leptina nas persoas obesas podería ser defectuosa ao chegar a certo punto polo que o corpo non percibe correctamente a sensación de saciedade despois dunha comida.

Algúns investigadores intentaron explicar o fracaso da leptina á hora de controlar a obesidade nos humanos modernos como un trastorno metabólico, causado posiblemente por algún nutriente específico ou combinación de nutrientes que non estaban presentes ou non eran comúns na dieta prehistórica. Algúns propuxeron como nutrientes "ruíns" as lectinas  e a frutosa.

Propúxose unha teoría da proporción sinal-ruído para explicar o fenómeno da resistencia á leptina. Nos individuos saudables, os niveis basais de leptina están entre 1-5 ng/dL nos homes e 7-13 ng/dL nas mulleres. Unha gran inxesta de calorías dispara a resposta da leptina, que reduce a fame, e así prevén unha sobrecarga da resposta inflamatoria inducida pola inxesta calórica. Teorizouse que, nos individuos obesos, a resposta da leptina á inxesta calórica está amortecida debido á hiperlectinemia de baixo grao crónica, que diminúe a proporción sinal-ruído de modo que as respostas agudas á leptina teñen menos efecto.

Aínda que a resistencia á leptina se describe ás veces como un trastorno metabólico que contribúe á obesidade, de modo similar a como a resistencia á insulina se describe como un trastorno metabólico que ten o potencial de progresar orixinando diabetes tipo 2, non é seguro que isto sexa certo na maioría dos casos. O simple feito de que a resistencia á leptina sexa extremadamente común nos individuos obesos suxire que pode ser simplemente unha adaptación ao exceso de peso corporal. Propúxose que o principa papel fisiolóxico da leptina non é o de ser un “sinal de saciedade” que evita a obesidade nos momentos de exceso enerxético, senón un “sinal de fame” que mantén uns depósitos axeitados de graxas para a supervivencia durante os tempos de déficit enerxético, e que a resistencia á leptina nos individuos con sobrepeso é unha característica normal da fisioloxía dos mamíferos, que posiblemente lles confire unha vantaxe para a supervivencia.

Unha forma diferente de resistencia á leptina (en combinación coa resistencia á insulina e o aumento de peso) orixinase doadamente nos animais de laboratorio, como as ratas, en canto se lles dá acceso ilimitado a alimentos apetitosos ricos en enerxía, e pode reverterse cando eses animais son postos de novo a unha dieta baixa en calorías. Iso, tamén, pode ter unha vantaxe evolutiva: "a capacidade de almacenar eficientemente a enerxía durante períodos de esporádica abundancia de alimentos representaba unha vantaxe para a supervivencia nas sociedades ancestrais sometidas a períodos de fame."  A combinación de dous mecanismos (un que suspende temporalmente a acción da leptina cando hai abundancia de alimentos de alta calidade, e o outro, que amortece os procesos que poderían levar de novo ao corpo ao seu peso "normal"), poderían explicar a epidemia de obesidade actual sen recorrer a falar de trastornos metabólicos ou de nutrientes "ruíns".

 Interaccións coa frutosa 

Un estudo publicado suxire que o consumo de grandes cantidades de frutosa causa resistencia á leptina e unha elevación dos triglicéridos en ratas. As ratas que consomen unha dieta alta en frutosa despois comen máis e gañan máis peso cós animais de control cando son alimentados cunha dieta rica en graxas e moi calórica. Porén, estes estudos non controlan a inxestión doutros monosacáridos ou polisacáridos, polo que a resistencia á leptina pode ser un resultado da dieta que contén altos índices de sacáridos (refrescos, doces, e outros alimentos que facilmente liberan azucres).

 Mecanismo de acción 

A leptina interacciona con seis tipos de receptores (Ob-Ra–Ob-Rf, ou LepRa-LepRf) que están codificados por un só xene, o LEPR. Ob-Rb é a única isoforma do receptor que pode facer a sinalización intracelular por medio das vías de transdución de sinais JAK-STAT e MAPK, e está presente nos núcleos hipotalámicos.

Non se sabe se a leptina pode cruzar a barreira hematoencefálica para acceder ás neuronas receptoras, porque esta barreira está atenuada na área da eminencia media, preto de onde están as neuronas NPY do núcleo arqueado. En xeral, pénsase que a leptina podería entrar no cerebro no plexo coroide, onde hai unha intensa expresión dunha forma do receptor de leptina que podería actuar como mecanismo de transporte.

Unha vez que a leptina se uniu ao receptor Ob-Rb, activa o stat3, que se fosforila e viaxa ao núcleo, onde se cre que provoca cambios na expresión xenética. Un dos efectos sobre a expresión xenética é a regulación á baixa da expresión dos endocannabinoides, responsables do incremento do apetito Di Marzo V, Goparaju SK, Wang L, Liu J, Bátkai S, Járai Z, Fezza F, Miura GI, Palmiter RD, Sugiura T, Kunos G. Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake. Nature. 2001 Apr 12;410(6830):822-5. PMID 11298451 . Hai outras vías intracelulares activadas pola leptina, pero sábese menos sobre como funcionan neste sistema. En resposta á leptina, as neuronas receptoras remodélanse, cambiando o número e tipos de sinapses que reciben.

Tamén hai certa aceptación de que a acción da leptina é máis descentralizxada do que previamente se asumía. Ademais da súa acción endócrina a distancia (desde o tecido adiposo ao cerebro), a leptina tamén actúa como un mediador parácrino.

 Metreleptina 

Un análogo da leptina humana chamado metreleptina está baixo investigación para o tratamento da diabetes e a hipertrigliceridemia, en pacientes con formas raras de lipodistrofia, síndromes caracterizadas por anormalidades na distribución do tecido adiposo, e anormalidades metabólicas graves. Nun longo estudo de tres anos coa metreleptina en pacientes de lipodistrofia organizado polos Institutos Nacionais da Saúde (NIH) dos Estados Unidos, o tratamento con metreleptina foi asociado cunha diminución significativa da glicosa sanguínea e de triglicéridos. Actualmente estase a estudar se a metreleptina pode utilizarse para mellorar o tratamento da diabetes tipo 1.

 Notas 

 Véxase tamén 

 Bibliografía 





















 Ligazóns externas 
 Leptin in a bulletin by the Howard Hughes Medical Institute (HHMI)
 Leptin/ghrelin and their role in obesity from hungerhormones.com, a weight control website
 Leptina na Colorado State University
 Leptin at 3Dchem.com, descrición e estrutura

Categoría:Hormonas