Ácido gamma-aminobutírico

O ácido γ-aminobutírico ou GABA PubChem compound gamma-Aminobutyric acidChemSpider gamma-Aminobutyric acidCHEBI gamma-Aminobutyric acid é o principal neurotransmisor inhibitorio no sistema nervioso central dos mamíferos. Actúa regulando a excitabilidade neuronal no sistema nervioso. Nos humanos, o GABA é tamén directamente responsable da regulación do ton muscular.

Aínda que quimicamente o GABA é un aminoácido, non é un alfa-aminoácido como os aminoácidos proteinoxénicos e nunca forma parte das proteínas.

Na diplexia espástica humana, a absorción de GABA está afectada polos danos nos nervios debidos ás lesións nas motoneuronas superiores características desta condición, o que orixina hipertonía muscular.

 Funcións 
 Neurotransmisor 

Nos vertebrados, o GABA actúa nas sinapses inhibidoras do cerebro ao unirse a receptores transmembrana específicos da superficie celular nos procesos neuronais pre- e possinápticos. Esta unión causa a abertura de caeis iónicas que permiten o fluxo de ións cloruro cargados negativamente que entran na célula ou de ións potasio cargados positivamente que saen da célula. Esta acción dá lugar a un cambio a negativo do potencial transmembrana, xeralmente causando hiperpolarización. Coñécense dúas clases xerais de receptores GABA: GABAA no cal o receptor é parte dun canle iónica regulada por ligando, e receptores metabotrópicos GABAB, que son receptores acoplados á proteína G que abren ou pechan canles iónicas por intermediación de proteínas G.

esquerda|miniatura|Produción, liberación, acción, e degradación do GABA nunha sinapse GABAérxica típica. As neuronas que producen e liberan GABA denomínanse GABAérxicas, e teñen principalmente unha acción inhibitoria nos receptores nos vertebrados adultos. As células espiñosas medias son un exemplo típico de células gabaérxicas inhibitorias do sistema nervioso central. Polo contrario, o GABA mostra accións excitativas e inhibitorias en insectos, que median a activación dos músculos nas sinapses entre as células nerviosas e musculares, e tamén a estimulación de certas glándulas. Nos mamíferos, algunhas neuronas GABAérxicas, como as células araña (chandelier cells, células lámpada araña), tamén poden excitar ás súas homólogas glutamatérxicas.

Os receptores GABAA son canles de cloruro activados por ligando; que cando son activados polo GABA permiten o fluxo de ións cloruro a través da membrana da célula. Que este fluxo de cloruro sexa excitativo/despolarizante (fai que a voltaxe a través da membrana celular sexa menos negativa), que non teña efecto sobre a membrana ou que sexa inhibitorio/hiperpolarizante (fai que a membrana sexa máis negativa) depende da dirección do fluxo de cloruro. Cando hai un fluxo neto de cloruro que sae da célula, o GABA é excitativo ou despolarizante; cando o fluxo neto de cloruro entra na célula, o GABA é inhibitorio ou hiperpolarizante. Cando o fluxo neto de cloruro é cero, a acción do GABA non ten efecto directo sobre o potencial de membrana, pero minimiza o efecto de calquera sinal sináptico coincidente, esencialmente reducindo a resistencia eléctrica da membrana celular (basicamente equivalente á lei de Ohm). Un interruptor molecular que controla a concentración de cloruro na célula (e a dirección do fluxo iónico) é responsable dos cambios no papel funcional do GABA entre os estados adulto e neonatal. Xa que logo, o papel do GABA cambia de excitativo a inhibitorio a medida que o cerebro se desenvolve e se fai adulto.

 Desenvolvemento do cerebro 
Nos últimos 20 anos a teoría da acción excitativa do GABA durante o desenvolvemento temperán non foi cuestionada debido a experimentos in vitro usando preparacións (cortes) de cerebro. A principal observación era que no hipocampo e no neocórtex dos cerebros de mamífero, o GABA ten inicialmente efectos excitativos, e é de feito o principal neurotransmisor excitativo en moitas rexións do cerebro antes de que maduren as sinapses glutamatérxicas.

Porén, esta teoría foi cuestionada baseándose en datos que mostraban que en preparacións de cerebro de ratos inmaturos incubados en líquido cefalorraquídeo artificial (ACSF) (modificados de modo que se teña en conta a composición normal do medio neuronal en ratos lactantes engadindo un substrato alternativo á glicosa, o beta-hidroxibutirato) a acción do GABA cambia de excitativa a inhibitoria. Este efecto foi repetido posteriormente noutros experimentos nos que outros substratos, como o piruvato e o lactato, complementaron á glicosa no medio no que estaban inmersas as preparacións. Os efectos do beta-hidroxibutirato foron despois confirmados polo piruvato  e polo lactato. Aínda que se argumentou que as concentracións dos substratos enerxéticos alternativos utilizados nestes experimentos non son fisiolóxicos e que o cambio de acción do GABA era en realidade causado por cambios de pH producidos pola actuación dos substratos como "ácidos febles", estes argumentos foron máis tarde refutados por outros descubrimentos  que indicaban que cambios no pH mesmo maiores cós causados polos substratos enerxéticos non afectaban ao cambio de acción do GABA descrito en presenza de líquido cefalorraquídeo artificial fortificado con substratos enerxéticos, e que o modo de acción do beta-hidroxibutirato, piruvato e lactato (avaliados pola medida do NAD(P)H e da utilización do osíxeno) estaban relacionados co metabolismo enerxético.

Nos estadios do desenvolvemento que preceden á formación de contactos sinápticos, o GABA sintetízase nas neuronas e actúa tanto de modo autócrino (actuando sobre a mesma célula) coma parácrino (actuando en células veciñas próximas) como mediador de sinalización. 

O GABA regula a proliferación de células proxenitoras neurais, a migración  e diferenciación celular, o alongamento das neuritas, e a formación de sinapses.

O GABA tamén regula o crecemento das células nai embrionarias e neurais. O GABA pode influír no desenvolvemento de células proxenitoras neurais por mediación da expresión do factor neurotrófico derivado do cerebro (BDNF). O GABA activa o GABAA, causando que o ciclo celular se pare na fase S, limitando o crecemento.

 Fóra do sistema nervioso 
miniatura|240px|Encima GAD67 produtor de GABA nunha prepaación de cerebro no primeiro día posnatal, que ten a súa maior expresión na zona subventricular. De Popp et al., 2009. Demostrouse a existencia dos mecanismos GABAérxicos en varios tecidos periféricos e órganos entre os cales están, por exemplo, o intestino, estómago, páncreas, trompas de Falopio, útero, ovario, testículos, riles, vexiga urinaria, pulmóns e fígado.

En 2007, describiuse un sistema excitativo GABAérxico no epitelio das vías respiratorias. O sistema actívase coa exposición a alérxenos e pode participar nos mecanismos da asma.Xiang, Y.; Wang, S.; Liu, M.; Hirota, J.; Li, J.; Ju, W.; Fan, Y.; Kelly, M. et al. (2007). "A GABAergic system in airway epithelium is essential for mucus overproduction in asthma". Nature Medicine 13 (7): 862–867. doi:10.1038/nm1604. PMID 17589520. Tamén se encontraron sistemas GABAérxicos no testículo  e no cristalino do ollo.Kwakowsky, A.; Schwirtlich, M.; Zhang, Q.; Eisenstat, D.; Erdélyi, F.; Baranyi, M.; Katarova, Z.; Szabó, G. (2007). "GAD isoforms exhibit distinct spatiotemporal expression patterns in the developing mouse lens: correlation with Dlx2 and Dlx5". Developmental dynamics : an official publication of the American Association of Anatomists 236 (12): 3532–3544. doi:10.1002/dvdy.21361. PMID 17969168.

 Estrutura e conformación 

O GABA encóntrase principalmente en estado de zwitterión, é dicir, cos grupos carboxilo e amino ionizados. A súa conformación depende do ambiente no que se atope. En fase de gas, está moi favorecida unha conformación moi pregada a causa da atracción electrostática entre os seus dous grupos funcionais. A estabilización é de arredor 50 kcal/mol, de acordo cos cálculos da química cuántica. En estado sólido, a conformación é máis estendida, presentando unha conformación trans no extremo amino e unha conformación gauche no extremo carboxilo. Isto débese ás interaccións de empaquetado coas moléculas veciñas. En solución, hai cinco conformacións diferentes posibles, algunhas pregadas e outras estendidas, como resultado dos efectos da solvatación. A flexibilidade conformacional do GABA é importante para a súa función biolóxica, xa que pode unirse a diferentes receptores con distintas conformacións. Moitos análogos do GABA con aplicacións farmacéuticas teñen estruturas máis ríxidas para controlar mellor a unión aos receptores.Anne-Marie Sapse. Molecular Orbital Calculations for Amino Acids and Peptides. Birkhäuser, 2000. ISBN 0-8176-3893-8.

 Historia 

O GABA foi sintetizado por primeira vez en 1883, e ao primeiro coñecíase como un produto metabólico vexetal e de microorganismos. En 1950 descubriuse que o GABA era unha parte integral do sistema nervioso central dos mamíferos.

 Síntese 

O GABA non penetra na barreira hematoencefálica, senón que se sintetiza no cerebro. Sintetízase a partir do glutamato utilizando o encima L-ácido glutámico descarboxilase e fosfato de piridoxal (que é a forma activa da vitamina B6) como cofactor por medio dunha vía metabólica chamada derivación GABA. Este proceso converte o glutamato, o principal neurotransmisor excitativo, no principal neurotransmisor inhibitorio (GABA).

 Catabolismo 
O encima GABA transaminase cataliza a conversión do GABA e o 2-oxoglutarato en semialdehido succínico e glutamato. O semialdehido succínico é despois oxidado a ácido succínico pola semialdehido succínico deshidroxenase, que entra no ciclo do ácido cítrico par ser utilizado como fonte de enerxía.

 Farmacoloxía 

As drogas que actúan como moduladores alostéricos dos receptores de GABA (coñecidos como análogos do GABA ou drogas GABAérxicas) ou incrementan a cantidade dispoñible de GABA teñen caracteristicamente efectos relaxantes, antiansiedade, e anticonvulsivos. Moitas das substancias que se citan máis abaixo sábese que causan amnesia anterógrada e retrógrada.

En xeral, o GABA non cruza a barreira hematoencefálica, aínda que a certas áreas do cerebro que non teñen unha barreira hematoencefálica efectiva, como o núcleo paraventricular, poden chegar drogas como o GABA inxectado sistematicamente. Polo menos un estudo suxire que o GABA administrado oralmente incrementa a cantidade de hormona do crecemento humana. O GABA inxectado directamente no cerebro ten tanto efectos estimulantes coma inhibitorios sobre a produción de hormona do crecemento, dependendo da fisioloxía do individuo. Free full-text .

 Drogas GABAérxicas 

 Ligandos do receptor GABAA
 Agonistas/moduladores alostéricos positivos: etanol, barbituratos, benzodiazepinas, carisoprodol, cloral hidrato, etomidato, glutetimida, L-teanina, kava, methaqualone, muscimol, esteroides neuroactivos, drogas z, propofol, Scutellaria lateriflora, Valeriana, anestésicos volátiles/inhalados.
 Antagonistas/moduladores alostéricos negativos: bicuculina, cicutoxina, flumazenil, furosemida, gabazina, oenanthotoxina, picrotoxina, Ro15-4513, thujone.
 Ligados do receptor GABAB
 Agonistas: baclofen, GBL, propofol, GHB, phenibut.
 Antagonistas: phaclofen, saclofen.
 inhibidores da recaptación do GABA: deramciclane, hiperforina, tiagabina.
 Inhibidores da GABA-transaminase: gabaculina, phenelzine, valproato, vigabatrina, Melissa officinalis.
 Análogos do GABA: pregabalina, gabapentina.
 Outros: o propio GABA, L-glutamina, picamilon, progabide, tetanospasmina.

 GABA como suplemento 

Existen complementos nutricionais que inclúen o GABA, xeralmente por administración sublingual, polos seus supostos efectos calmantes. Hai certo desacordo sobre se estes efectos están ben apoiados cientificamente ou se o GABA cruza a barreira hematoencefálica en cantidades significativas.Abdou, Adham M.; Higashiguchi, S.; Horie, K.; Kim, Mujo; Hatta, H.; Yokogoshi, H. Biofactors. 2006, Vol. 26 Issue 3, p201-208. 8p. 4 Graphs. "Relaxation and immunity enhancement effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) administration in humans." http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16971751

 En plantas 
O GABA tamén está presente nas plantas, onde é o aminoácido máis abundante no apoplasto dos tomates.Park, D. H.; Mirabella, R.; Bronstein, P. A.; Preston, G. M.; Haring, M. A.; Lim, C. K.; Collmer, A.; Schuurink, R. C. (2010). "Mutations in γ-aminobutyric acid (GABA) transaminase genes in plants or Pseudomonas syringae reduce bacterial virulence". The Plant Journal 64 (2): 318–330. doi:10.1111/j.1365-313X.2010.04327.x. PMID 21070411. Pode tamén ter un papel na transdución de sinais nas plantas.Bouché, N.; Fromm, H. (2004). "GABA in plants: Just a metabolite?". Trends in Plant Science 9 (3): 110–115. doi:10.1016/j.tplants.2004.01.006. PMID 15003233.Roberts, M. R. (2007). "Does GABA Act as a Signal in Plants? Hints from Molecular Studies". Plant Signaling & Behavior 2 (5): 408–582. doi:10.4161/psb.2.5.4335. 

 Notas 

 Véxase tamén 

 Ligazóns externas 

 Artigo de Scholarpedia sobre o GABA
 Lista de neuronas GABA en NeuroLex.org 

Categoría:Neurotransmisores
Categoría:Aminoácidos