Eritropoetina

miniatura|dereita|Estrutura da EPO.
A eritropoetina ou EPO UniProt Erythropoietin (tamén chamada hematopoetina ou hemopoetina) é unha hormona glicoproteica que controla a formación de células sanguíneas vermellas ou eritropoese. Funciona como unha citocina para os precursores dos eritrocitos na medula ósea.

Prodúcena as células intersticiais dos riles, que están en estreita asociación cos capilares peritubulares e as células epiteliais tubulares. Prodúcena tamén as células de Ito perisinusoidais do fígado. A produción hepática é a que predomina no feto e no período perinatal, pero a produción renal predomina nos adultos. Ademais de regular a produción de glóbulos vermellos (eritrocitos) ten outras funcións biolóxicas como por exemplo, xoga un importante papel na resposta do cerebro aos danos neuronais, e está implicada no proceso de curación de feridas.

Cando se usa EPO exóxena como substancia dopante que aumenta o rendemento, clasifícase como axente estimulante da eritropoese (ESA). A EPO exóxena pode detectarse no sangue, porque ten pequenas diferenzas coa proteína endóxena, como por exemplo, no tipo de modificación postraducional.

 Produción e regulación 
miniatura|dereita|Vía de sinalización JAK-STAT (en alemán).
A EPO prodúcena nos adultos as células intersticiais do córtex renal, que son células moi especializadas similares a células epiteliais peritubulares, e prodúcese unha pequena cantidade no fígado. Está codificada nun xene do cromosoma 7 humano. A súa regulación crese que depende dun mecanismo de retroalimentación que mide a oxixenación do sangue. Os factores de transcrición para a EPO sintetizados constitutivamente, coñecidos como factores inducibles por hipoxia (HIFs), son hidroxilados e dixeridos no proteasoma en presenza de oxíxeno. A EPO únese ao receptor de eritropoetina (EpoR) na superficie do eritrocito e activa a cascada JAK2. Este receptor atópase tamén en moitos outros tecidos como as células da medula ósea e células nerviosas dos sistemas nerviosos central e periférico, en moitas das cales se activan vías intracelulares ao unirse á eritropoetina. Ao contrario, os propios eritrocitos da circulación sanguínea non expresan o receptor da eritropoetina, polo que non responden á EPO, pero si se observou unha dependencia indirecta dos niveis de eritropoetina plasmática sobre a lonxevidade dos eritrocitos, proceso chamado neocitólise.

 Papel principal na liña celular eritrocítica 

A eritropoetina exerce o seu efecto principal sobre a supervivencia da liña celular eritrocítica ao protexer a estas células da apoptose. Tamén coopera con varios factores de crecemento implicados no desenvolvemento de precursores dos glóbulos vermellos. Especificamente, a unidade formadora de colonias-eritroide (CFU-E) é completamente dependente da eritropoetina. Tamén depende da eritropoetina a BFU-E (burst forming unit-erythroid).

En condicións de hipoxia, os riles producen e segregan eritropoetina para que se incremente a produción de eritrocitos ao unirse a hormona ás CFU-E, proeritroblastos e eritroblastos basófilos en diferenciación.

A eritropoetina é o factor eritropoiético primario que coopera con outros factores (por exemplo, IL-3, IL-6, glicocorticoides, e SCF) implicados no desenvolvemento da liñaxe eritroide a partir de proxenitores multipotentes. As células BFU-E empezan a expresar o receptor da eritropoetina e son sensibles á eritropoetina. No seguinte estadio de diferenciación, chamado CFU-E (colony-forming unit-erythroid, unidade eritroide formadora de colonias), exprésase a máxima densidade de receptor da eritropoetina e depende completamente da eritropoetina para a súa posterior diferenciación. Os precursores dos eritrocitos, os proeritroblastos e eritroblastos basófilos tamén expresan o receptor da eritropoetina, a cal, por tanto, tamén os afecta.

 Funcións non hematopoéticas 
Entre as súas accións están producir hipertensión dependente da vasoconstrición, anxioxénese, e indución da proliferación das fibras de músculo liso. Tamén se observou que a eritropoetina incrementa a absorción de ferro ao suprimir a hormona hepcidina.

A EPO tamén afecta á protección neuronal durante as condicións hipóxicas (ictus etc.). Os ensaios en suxeitos humanos non están aínda publicados. Sábese que se detectan niveis de EPO de 100 veces o valor basal no tecido cerebral como resposta natural a un dano (principalmente) hipóxico, polo que potencialmente se podería usar no tratamento do ictus.

Moitos estudos suxiren que a EPO mellora a memoria. Este efecto é independente do seu efecto no hematócrito. Isto parece asociado cun incremento da resposta no hipocampo e efectos sobre a conectividade sináptica, plasticidade neuronal, e redes neuronais relacionadas coa memoria. A EPO pode ser tamén un tratamento efectivo para a depresión.

 Usos 

A eritropoetina está dispoñible como axente terapéutico producido pola tecnoloxía do ADN recombinante en cultivos celulares de mamífero. Utilízase no tratamento da anemia orixinada por insuficiencia renal crónica e mielodisplasia, ou resultante dos tratamentos contra o cáncer (quimioterapia e radiación). Investigacións actuais suxiren que a mutación do aminoácido R103 a E (de Arg a Glu) na eritropoetina faina neuroprotectora e non eritropoiética.

 Anemia debida a insuficiencia renal crónica 
En pacientes que precisan diálise o ferro debería de administrarse xunto con eritropoetina.

Ademais de nas persoas en diálise, a eritropoetina úsase principalmente para tratar a anemia noutras enfermidades renais que non precisan diálise.

Tamén se usa para tratar anemias producidas por tratamentos contra o cáncer ou en enfermidades moi graves.Smith A (2008-03-13). "FDA panel gives surprise OK to Amgen and J&J: FDA panelists support keeping Amgen, J&J drugs on market - Mar. 13, 2008". CNNMoney.com. http://money.cnn.com/2008/03/13/news/companies/amgen/?postversion=2008031317. Retrieved 06-03-2011."Aranesp(darbepoetin alfa)". Amgen.com. http://www.aranesp.com/. Retrieved 06-03-2011.

 Dopaxe 
Os axentes estimulantes da eritropoese (ESAs) teñen unha historia de uso como axentes dopantes en deportes de resistencia como o boxeo, ciclismo, remo, carreiras atléticas de longa distancia, marcha atlética, esquí de fondo, bíatlon, e tríatlon, e mesmo nas carreiras de cabalos.

Aínda que se cría que a EPO era utilizada amplamente xa na década de 1990 en certos deportes, non había naquela época ningunha maneira de detectala directamente no sangue, ata que en 2000 científicos do laboratorio antidopaxe de Francia idearon unha proba, e coa aprobación da Axencia Antidopaxe Mundial (WADA) introduciuse dita proba nos controis antidopaxe, que permitía detectar a EPO farmacéutica e distinguila da case idéntica EPO natural, normalmente presente na urina dos atletas.

En 2002, detectouse por primeira vez un positivo en EPO nas probas antipopaxe dos Xogos Olímpicos de Inverno de Salt Lake City, concretamente da substancia darbopoetina alfa (unha forma de eritropoetina).

En 2010 o ciclista Floyd Landis admitiu ter utilizado drogas que melloran o rendemento, incluíndo EPO, en case toda a súa carreira. En 2010 deu positivo o ciclista galego David García.Second Adverse Analytical Finding: David Garcia Da Pena provisionally suspended, ''Web da Unión Ciclista Internacional, 6/10/2010. En 1999 foi descualificado do Giro de Italia Marco Pantani por un elevado hematócrito (presumiblemente por consumo de EPO). No Tour de Francia 2008 foron descualificados por EPO os españois Manuel Beltrán e Moisés Dueñas e o italiano Riccardo Riccò. Na Vuelta Ciclista a España 2005 Roberto Heras foi desposuído do seu título por dar positivo en EPO. Tamén houbo acusacións de consumo de EPO contra o atleta Bernard Lagat, que finalmente non foron probadas. As acusacións contra o ciclista Lance Armstrong non foran inicialmente probadas, pero a aparición de novas probasEl País - Deportes fixo que fose desposuído dos seus sete títulos no Tour de Francia e suspendido de por vida en 2012Marca - Ciclismo.

Desde 2000 as probas de EPO nos Xogos Olímpicos realízanse tanto de sangue coma de urina.

 Doenzas do sistema nervioso 

A eritropoetina é beneficiosa en casos de esquizofrenia. As investigacións realizadas suxiren que a EPO mellora a supervivencia en nenos que sofren malaria cerebral, causada polo bloqueo dos vasos sanguíneos cerabrais provocado polo parasito da malaria.

 Efectos secundarios 

A eritropoetina está asociada cun incremento do risco de complicacións cardiovasculares en pacientes con doenzas renais se é usada para aumentar os niveis de hemoglobina por riba de 13,0 g/dl.

Está tamén asociada cun risco de retinopatías en nenos prematuros anémicos. As súas accións anxioxénicas poden exacerbar a retinopatía. Porén, como a anemia por si soa incrementa o risco de retinopatía, a correlación co tratamento con eritropoetina pode ser incidental.

 Pacientes de cáncer anémicos 
Como resultado do ensaio clínico DAHANCA a FDA emitiu unha alerta clínica  en 2007  para os médicos, sobre o uso dos axentes estimulantes da eritropoese (ESAs) como epogen e darbepoetin, recomendando precaución no seu uso con pacientes de cáncer en quimioterapia ou que cesaron a quimioterapia. Varias publicacións da FDA indican que os ESAs só deberían utilizarse en pacientes anémicos de cáncer en quimioterapia e non noutros casos, e que o tratamento debe cesar ao rematar a quimioterapia.

 Interaccións 
A eritropoetina actúa de forma natural no corpo interaccionando co receptor de eritropoetina celular.

Entre as interaccións da eritropoetina con outros fármacos están:
Interaccións importantes: Lenalidomida—risco de trombose.
Interaccións moderadas: Ciclosporina—aumenta o risco de presión arterial elevada. A EPO pode orixinar variacións nos niveis sanguíneos de ciclosporina.
Interaccións menores: inhibidores ACE poden interferir coa hematopoese ao diminuíren a síntese de eritropoetina endóxena ou diminuíren a produción na medula ósea de glóbulos vermellos.Drug Interactions of Erythropoietin Alfa at Drugs.com

 Formas dispoñibles 
A EPO recombinante ten diversos patróns de glicosilación que dan lugar a varias formas, chamadas alfa, beta, delta, e omega:

 epoetin alfa:
 Darbepoetin (Aranesp)
 Epocept (Lupin pharma)
 Nanokine (Nanogen Pharmaceutical biotechnology, Vietnam)
 Epofit (Intas pharma)
 Epogen, fabricada por Amgen
 Epogin
 Eprex, producida por Janssen-Cilag
 Binocrit, producida por Sandoz
 Procrit
 epoetin beta:
 NeoRecormon, producida por Hoffmann–La Roche
 Recormon
 Metoxi polietilenglicol-epoetin beta (Mircera) por Roche
 epoetin delta:
 Dynepo nome comercial dunha proteína estimulante da eritropoese, de Shire plc
 epoetin omega:
 Epomax
  epoetin zeta (formas biosimilares á epoetin alfa):
 Silapo (Stada)
 Retacrit (Hospira)
 Miscelánea:
 Epocept, fabricada por Lupin Pharmaceuticals
 EPOTrust, fabricada por Panacea Biotec Ltd
 Erypro Safe, fabricada por Biocon Ltd.
 Repoitin, producida por Serum Institute of India Limited
 Vintor, elaborada por Emcure Pharmaceuticals
 Epofit, producida por Intas pharma
 Erykine, producida por Intas Biopharmaceutica
 Wepox, fabricada por Wockhardt Biotech
 Espogen, producida por LG life sciences.
 ReliPoietin, elaborada por Reliance Life Sciences
 Shanpoietin, producida por Shantha Biotechnics Ltd
 Zyrop, fabricada por Cadila Healthcare Ltd.
 EPIAO (rHuEPO), producida por Shenyang Sunshine Pharmaceutical Co.. LTD. China
 Cinnapoietin, producida por CinnaGen biopharmaceutical Iran.

Darbepoetin alfa é unha forma creada con cinco substitucións (Asn-57, Thr-59, Val-114, Asn-115 e Thr-117) que xera novos sitios de N-glicosilación.

 Nova proteína estimuladora da eritropoese 
Recentemente, produciuse unha nova proteína estimuladora da eritropoese (NESP). Esta glicoproteína mostrou ter propiedades antianémicas e ten unha vida media máis longa ca a eritropoetina. A NESP pode usarse nos pacientes con insuficiencia renal crónica a baixas doses para manter os niveis normais de hemoglobina.

 Historia 
En 1906, Paul Carnot, un profesor de Medicina en París, e o seu axudante, DeFlandres, propuxeron a idea de que as hormonas regulaban a produción de glóbulos vermellos. Despois de realizar experimentos con coellos, Carnot e DeFlandre atribuíron o incremento de glóbulos vermellos que se producía nos coellos a un factor hemotrópico chamado hemopoietina. Eva Bonsdorff e Eeva Jalavisto continuaron a estudar a produción de glóbulos vermellos e máis tarde chamaron a esta substancia hemopoiética "eritropoetina". Posteriores estudos feitos por Reissman e Erslev demostraron a existencia no sangue de certa substancia que podía estimular a produción de glóbulos vermellos e incrementar o hematócrito. Esta substancia foi finalmente purificada e confirmouse que era a eritropoetina, abríndose así o camiño para o uso terapéutico da EPO en doenzas como a anemia.

O hematólogo John Adamson e o nefrólogo Joseph W. Eschbach estudaron varias formas de insuficiencia renal e o papel da hormona natural EPO na formación de glóbulos vermellos. En estudos feitos con ovellas e outros animais na década de 1970, estes dous científicos axudaron a establecer que a EPO estimula a produción de glóbulos vermellos na medula ósea e podía usarse como tratamento da anemia en humanos. En 1968, Goldwasser e Kung empezaron a traballar na purificación da EPO humana, e puideron purificar cantidades de miligramos de material puro ao 95% en 1977. Dispoñer de EPO pura permitiu que a súa secuencia de aminoácidos fose parcialmente determinada e o seu xene fose localizado e illado. Despois na Universidade de Columbia con financiamento do NIH descubriuse a vía de síntese da EPO, e a universidade patentou a técnica, e a licenza pasou á compañía Amgen. Houbo unha controversia sobre se Amgen se beneficiou dos traballos financiados con diñeiro público polo NIH, e ao final Goldwasser nunca se beneficiou financeiramente do seu traballo.

Na década de 1980, Adamson, Joseph W. Eschbach, Joan C. Egrie, Michael R. Downing e Jeffrey K. Browne dirixiron un ensaio clínico sobre unha forma sintética da hormona chamada Epogen producida por Amgen, que foi un éxito, e os resultados publicáronse no New England Journal of Medicine en xaneiro de 1987.

En 1985, Lin et al. illaron o xene da eritropoetina humana dunha libraría xenómica de fagos e puideron caracterizala para a investigación e produción. A produción industrial de eritropoetina recombinante humana (RhEpo) para tratar a anemia comezaría pouco despois.

En 1989, A FDA aprobou o uso da hormona Epogen, que se continúa a usar hoxe.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Bibliografía 










 Outros artigos 
 Eritropoese
 Factores de crecemento hemopoiéticos

 Ligazóns externas 
 NYT - 1987 announcement of Epogen's clinical success

Categoría:Hormonas