Anxiotensina

A anxiotensina é unha hormona peptídica que causa vasoconstrición e un incremento da presión arterial. Forma parte do sistema renina-anxiotensina, que regula a presión sanguínea. A anxiotensina tamén estimula a liberación de aldosterona no córtex adrenal para promover a retención de sodio nos riles.

O oligopéptido, anxiotensina é unha hormona e un dipsóxeno (dá sede). Deriva da molécula precursora anxiotensinóxeno, unha globulina do soro sanguíneo producida no fígado. A anxiotensina foi illada a finais da década de 1930 (denominouse primeiramente 'anxiotonina' ou 'hipertensina') e despois foi caracterizada e sintetizada por grupos da Clinica de Cleveland e os laboratorios Ciba.

 Precursor e tipos 

 Anxiotensinóxeno 

O anxiotensinóxeno é unha α-2-globulina producida constitutivamente e liberada na circulación principalmente polo fígado.  É membro da familia de proteínas da serpina, aínda que non se sabe que inhiba outros encimas, a diferenza da maioría das serpinas. Os niveis de anxiotensinóxeno do plasma increméntanse polos niveis plasmáticos de corticosteroides, estróxenos, e hormonas tiroides, e de anxiotensina II.Hong Lu, Lisa A Cassis, Craig W Vander Kooi, e Alan Daugherty. Structure and functions of angiotensinogen. Hypertens Res. 2016 Jul; 39(7): 492–500. Published online 2016 Feb 18. doi:  [10.1038/hr.2016.17]. PMCID: PMC4935807. PMID 26888118.

O anxiotensinóxeno é tamén un substrato da renina. O anxiotensinóxeno humano está formado por 452 aminoácidos e mais outros 33 aminoácidos do péptido sinal, pero os doutras especies teñen diversos tamaños. Os primeiros 12 aminoácidos son os máis importantes para a actividade, e son

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-...

 Anxiotensina I 

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu | Val-Ile-...

miniatura|Sistema renina-anxiotensina-aldosterona|480x480px

A anxiotensina I (CAS# 11128-99-7) fórmase pola acción da renina sobre a anxiotensinóxeno. A renina cliva o enlace peptídico entre residuos de leucina (Leu) e valina (Val) do anxiotensinóxeno, creando o decapéptido (des-Asp) anxiotensina I. A renina prodúcese nos riles en resposta á actividade simpática renal, diminución da presión arterial intrarrenal (presión arterial sistólica <90mmHg ) nas células xustaglomerulares, ou diminución da chegada de Na+ e Cl- á mácula densa. 

A anxiotensina I parece non ter ningunha actividade biolóxica directa e existe só como precursor da anxiotensina II.

 Anxiotensina II 
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

A anxiotensina I é convertida en anxiotensina II (AII) pola separación de dous residuos de aminoácidos C-terminais polo encima ACE, principalmente polo ACE dos plmóns (pero este encima tamén está presente en células endoteliais, células epiteliais renais e no cerebro). A anxiotensina II actúa sobre o sistema nervioso central para incrementar a produción da vasopresina, e tamén actúa sobre o músculo liso arterial e venoso causando vasoconstrición. A anxiotensina II tamén incrementa a secreción de aldosterona, actuando así como hormona endócrina, autócrina/parácrina e intrácrina.

O ACE é unha diana dos fármacos inhibidores do ACE, que fan diminuír a taxa de produción de anxiotensina II. A anxiotensina II incrementa a presión arterial ao estimular a proteína Gq en células do músculo liso vascular (que á súa vez activa un mecanismo dependente de IP3 que conduce a un incremento dos niveis de calcio e finalmente causan a contracción). Ademais, a anxiotensina II actúa no intercambiador de Na+/H+ no túbulo proximal dos riles ao estimular a reabsorción de Na+ e a excreción de H+, que está acoplada coa reabsorción de bicarbonato. Isto finalmente ten como resultado un incremento do volume sanguíneo, a presión e o pH. Por tanto, os inhibidores do ACE son importantes fármacos antihipertensivos.

Coñécense outros produtos de clivaxe do ACE, de sete a nove aminoácidos de longo; teñen unha afinidade diferencial polos receptores da anxiotensina, aínda que o seu papel exacto aínda non está claro. A acción da propia AII é a diana dos antagonistas do receptor de anxiotensina II, que bloquean directamente os receptores AT1 de anxiotensina II.

A anxiotensina II é degradada a anxotensina III polas anxiotensinases localizadas nos glóbulos vermellos do sangue e a vasculatura da maioría dos tecidos. Ten unha vida media na circulación de menos de 1 minuto.Drugbank Angiotensin iI

A anxiotensina II causa un incremento na inotropía, cronotropía, liberación de catecolaminas (norepinefrina), sensibilidade ás catecolaminas, niveis de aldosterona, niveis de vasopresina e remodelación cardíaca e vasoconstrición por medio de receptores AT1 nos vasos periféricos (inversamente, os receptores AT2 tenden a impedir a remodelación cardíaca). Por isto os inhibidores do ACE e os antagonistas do receptor de anxiotensina II (ARB) axudan a impedir a remodelación que ocorre secundariamente á anxiotensina II e son beneficiosas na insuficiencia cardíaca.

 Anxiotensina III 

Asp | Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

A anxiotensina III ten un 40% da actividade vasoconstritora da anxiotensina II, pero un 100% da actividade produtora de aldosterona.John H. Fountain; Sarah L. Lappin. Physiology, Renin Angiotensin System
Incrementa a presión arterial media.Yugandhar VG, Clark MA. Angiotensin III: a physiological relevant peptide of the renin angiotensin system. Peptides. 2013 Aug;46:26-32. doi: 10.1016/j.peptides.2013.04.014. Epub 2013 May 18. PMID 23692861Reaux A, Fournie-Zaluski MC, Llorens-Cortes C. Angiotensin III: a central regulator of vasopressin release and blood pressure. Trends Endocrinol Metab. 2001 May-Jun;12(4):157-62. PMID 11295571

 Anxiotensina IV 

Arg | Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

A anxiotensina IV é un hexapéptido que, como a anxiotensina III, ten unha actividade algo menor que a da anxiotensina II. A anxiotensina IV ten unha ampla variedade de actividades no sistema nervioso central.

A identidade exacta dos receptores AT4 non foi aínda establecida. Hai probas de que o receptor AT4 é unha aminopeptidase regulada pola insulina (IRAP). Hai probas de que a anxiotensina IV interacciona co sistema do factor de crecemento de hepatocitos (HGF) a través do receptor c-Met.

Desenvolvéronse pequenas moléculas sintéticas análogas de anxiotensina IV cunha capacidade de penetrar a través da barreira hematoencefálica.

 Efectos 

As anxiotensinas II, III e IV teñen diversos efectos no corpo:

 Adiposos 

As anxiotensinas "modulan a expansión da masa adiposa por medio da regulación á alza da lipoxénese no tecido adiposo ... e a regulación á baixa da lipólise." 

 Cardiovasculares 

Son potentes vasoconstritores directos de arterias e veas e incrementan a presión sanguínea. Este efecto conséguese por medio da activación do receptor GPCR AT1, que sinaliza a través da proteína Gq para activar a fosfolipase C e aumentar o calcio intracelular.

A anxiotensina II ten un potencial protrombótico por medio da adhesión e agregación das plaquetas e a estimulación do PAI-1 e PAI-2.

Cando se estimula o crecemento cardíaco, actívase un sistema renina–anxiotensina local (autócrino-parácrino) no cardiomiocito, que estimula o crecemento da célula cardíaca por medio da proteína quinase C. O mesmo sistema pode ser activado nas células do músculo liso en condicións de hipertensión, aterosclerose ou dano endotelial. A anxiotensina II é un impotante estimulador de Gq no corazón durante a hipertrofia.Yamazaki T, Komuro I, Yazaki Y. Role of the renin-angiotensin system in cardiac hypertrophy. Am J Cardiol. 1999 Jun 17;83(12A):53H-57H. PMID 10750588

 Neurais 

A anxiotensina II incrementa a sensación de sede (dipsóxeno) a través da área postrema e o órgano subfornical do cerebro, diminúe a resposta do reflexo barorreceptor, incrementa o desexo de sal, incrementa a secreción de ADH da pituitaria posterior e incrementa a secreción de ACTH na pituitaria anterior. Tamén potencia a liberación de noradrenalina por acción directa sobre as fibras posganglionares simpáticas.Helmut Brasch, Ludwig Sieroslawski, Peter Dominiak. Angiotensin II Increases Norepinephrine Release From Atria by Acting on Angiotensin Subtype 1 Receptors. Hypertension Vol 22, No 5 November 1993.Fabiani ME, Sourial M, Thomas WG, Johnston CI, Johnston CI, Frauman AG. Angiotensin II enhances noradrenaline release from sympathetic nerves of the rat prostate via a novel angiotensin receptor: implications for the pathophysiology of benign prostatic hyperplasia. J Endocrinol. 2001 Oct;171(1):97-108. PMID 11572794

 Adrenais 

A anxiotensina II actúa sobre o córtex adrenal, causando a liberación de aldosterona, unha hormona que causa que os riles reteñan sodio e perdan potasio.Mulrow PJ. Angiotensin II and aldosterone regulation. Regul Pept. 1999 Mar 17;80(1-2):27-32. PMID 10235631 Os niveis plasmáticos elevados de anxiotensina II van acompañados da elevación dos niveis de aldosterona durante a fase lútea do ciclo menstrual.Chidambaram M, Duncan JA, Lai VS, Cattran DC, Floras JS, Scholey JW, Miller JA. Variation in the renin angiotensin system throughout the normal menstrual cycle. J Am Soc Nephrol. 2002 Feb;13(2):446-52. PMID 11805174

 Renais 

A anxiotensina II ten un efecto directo sobre os túbulos proximais renais incrementando a reabsorción de Na+. Ten un efecto complexo e variable sobre a filtración glomerular e o fluxo sanguíneo renal dependendo das condicións. Os incrementos na presión sanguínea sistémica manteñen a presión da perfusión renal; porén, a constrición das ateriolas glomerulares aferentes e eferentes tende a restrinxir o fluxo sanguíneo renal. O efecto sobre a resistencia arteriolar eferente é, non obstante, marcadamente maior, en parte debido ao seu menor diámetro basal; isto tende a incrementar a presión hidrostática capilar glomerular e a manter a taxa de filtración glomerular. Outros mecanismos poden afectar tamén o fluxo sangúineo e a taxa de filtración glomerular. Altas concentracións de anxiotensina II poden constrinxir o mesanxio glomerular, reducindo a área para a filtración glomerular. A anxiotensina II é un sensibilizador da retroalimentación tubuloglomerular, impedindo un excesivo aumento da taxa de filtración glomerular. A anxiotensina II causa a liberación local de prostaglandinas, as cales, á súa vez, antagonizan a vasoconstrición renal. O efecto neto deste mecanismo competidor sobre a filtración glomerular varía co ambiente fisiolóxico e farmacolóxico.Arendshorst WJ, Brännström K, Ruan X. Actions of angiotensin II on the renal microvasculature. J Am Soc Nephrol. 1999 Jan;10 Suppl 11:S149-61. PMID 9892156Sraer JD, Kanfer A, Rondeau E, Lacave R. Role of the renin-angiotensin system in the regulation of glomerular filtration. J Cardiovasc Pharmacol. 1989;14 Suppl 4:S21-5. PMID 2483424

+ Efectos renais directos da anxiotensina II (sen incluír a liberación de aldosterona)DianaAcciónMecanismoarteria renal &  arteríolas aferentes  vasoconstrición (máis débil)  VDCC → influxo de Ca2+ arteríola eferente  vasoconstrición (máis forte)  (probablemente) activa o receptor de anxiotensina 1 → Activación da Gq → ↑ actividade da PLC → ↑IP3 e DAG → activación do receptor de IP3 no retículo sarcoplásmico → ↑ Ca2+ intracelular células mesanxiais  contracción → ↓área de filtración  
 activación da Gq → ↑ actividade de PLC → ↑IP3 e DAG → activación de receptor de IP3 no retículo sarcoplásmico → ↑ Ca2+ intracelular
VDCCs → influxo de Ca2+túbulo proximal incremento da reabsorción do Na+  axuste das forzas de Starling en capilares peritubulares para favorecer o incremento da reabsorción
 contracción da arteríola eferente e aferente → diminución da presión hidrostática en capilares peritubulares
 contracción da arteríola eferente → incremento da fracción de filtración → incremento da presión osmótica coloidal en capilares peritubulares
 incremento da actividade do antiportador de sodio–hidróxeno retroalimentación tubuloglomerular  incremento da sensibilidade  incremento na resposta da arteríola aferente a sinais da mácula densa fluxo sanguíneo medular  redución 

 Notas 

 Véxase tamén 

 Bibliografía 

Brenner & Rector's The Kidney, 7th ed., Saunders, 2004.
Mosby's Medical Dictionary, 3rd Ed., CV Mosby Company, 1990.
Review of Medical Physiology, 20th Ed., William F. Ganong, McGraw-Hill, 2001.
Clinical Physiology of Acid-Base and Electrolyte Disorders, 5th ed., Burton David Rose & Theodore W. Post McGraw-Hill, 2001









 Outros artigos 
 Inhibidor do ACE
 Receptor de anxiotensina
 Antagonista do receptor de anxiotensina II
 Anxiotensina II

 Ligazóns externas 
 A base de datos MEROPS en liña para peptidases e os seus inhibidores: I04.953 



Categoría:Hormonas
Categoría:Endocrinoloxía
Categoría:Hipertensión