Melatonina

miniatura|dereita|Modelo da melatonina.Nome IUPAC:N-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]acetamida.ChemSpider Melatonin 

A melatonina, tamén coñecida quimicamente como N-acetil-5-metoxitriptamina,PubChem compound Melatonin é un composto natural con actividade hormonal que se encontra en animais, plantas, e microorganismos. Nos animais os niveis circulantes da hormona melatonina varían nun ciclo diario, o que lle permite influír nos ritmos circadianos de diversas funcións biolóxicas.

Moitos dos efectos biolóxicos da melatonina prodúcense por medio da activación do receptor da melatonina, pero outros débense ao seu papel como antioxidante potente, cunha influencia especial na protección do ADN nuclear e mitocondrial.

Nos mamíferos a melatonina sintetízase por unha ruta de catro pasos encimáticos a partir do aminoácido esencial da dieta triptófano, na que se produce serotonina no segundo paso. A melatonina segrégase ao sangue pola glándula pineal do cerebro. Coñécese como "hormona da escuridade" porque se segrega durante a escuridade tanto en animais activos de día coma en animais nocturnos. Ademais de na glándula pineal, tamén a producen varios tipos de células periféricas, como as células da medula ósea, linfocitos, e células epiteliais. Xeralmente a concentración de melatonina nestas células é moito maior ca a sanguínea, pero non parece que isto estea regulado polo fotoperíodo.

Aínda que as investigacións realizadas mostraron que cando os polos inxiren plantas ricas en melatonina, como o arroz, a melatonina únese aos receptores de melatonina dos seus cerebros, non se atopou que un determinado tipo de alimentos eleve os niveis sanguíneos de melatonina nos humanos. Nalgúns países, poden venderse sen receita produtos que conteñen melatonina (por exemplo, EEUU), pero noutros é necesaria a prescrición médica.

 En plantas 
A melatonina foi identificado en moitas plantas como Tanacetum parthenium e Hypericum perforatum. Aparecen trazas de melatonina nalgúns alimentos, especialmente nas cereixas (con 0,17-13,46 ng/g). A melatonina encóntrase tamén en bananas, uvas, arroz e cereais, herbas, aceite de oliva, viño e cervexa. Pero non se atopou que os alimentos eleven a melatonina sanguínea nos seres humanos, a diferenza doutros animais.
As funcións fisiolóxicas da melatonina nas plantas son a regulación da súa resposta ao fotoperíodo, defensa contra as condicións ambientais duras, e funcionamento como antioxidante. Esta última pode ser a función orixinal da melatonina nos organismos, e as outras foron engadíndose ao longo da evolución.

 En animais 
Moitos animais utilizan a variación na produción de melatonina ao longo do día como un reloxo estacional. Nos animais, incluíndo os humanos, o perfil da síntese e secreción de melatonina está afectado pola duración da noite no verán comparada co inverno. O cambio na duración da secreción serve así como un sinal biolóxico para a organización das funcións estacionais fotopeiódicas dependentes da duración das horas de luz diúrna, como a reprodución, comportamento, crecemento da pelaxe e cor de camuflaxe nos animais estacionais. Nos animais que se reproducen estacionalmente que non teñen longos períodos de xestación e que se emparellan durante os días de máis horas de luz, a melatonina controla a variación estacional na súa fisioloxía sexual, e poden inducirse efectos fisiolóxicos similares pola melatonina exóxena en diversos animais como nalgunhas aves  e os hámsteres.

 En mamíferos 
A melatonina prodúcese na glándula pineal, que está fóra da barreira hemato-encefálica, e actúa como unha hormona endócrina liberada no sangue.

A melatonina pode suprimir a libido ao incrementar a secreción de hormona luteinizante (LH) e de hormona estimulante dos folículos (FSH) na adenohipófise ou pituitaria anterior, especialmente en mamíferos que teñen a súa estación de reprodución cando o tempo de luz diúrna é longo. A reprodución destes animais que son reprodutores en días longos é reprimida pola melatonina e, polo contrario, a reprodución dos reprodutores en días curtos é estimulada pola melatonina. Durante a noite, a melatonina regula a leptina, diminuíndo os seus niveis.

A información das horas de luz/escuridade chega aos núcleos supraquiasmáticos a través das células ganglionares fotosensibles da retina, que son células fotorreceptoras intrinsecamente fotosensibles, distintas das que están implicadas na formación das imaxes (conos e bastóns). Estas células representan aproximadamente o 2% das células ganglionares da retina nos humanos e expresan o fotopigmento melanopsina. A melanopsina é unha proteína opsina transmembrana típica co cofactor cis-retinal similar á vitamina A cun pico de adsorción nos 484 nm (luz azul). Esta indicación do fotoperíodo afecta ao ritmo circadiano, e á produción resultante de sinais neurais e endócrinos específicos inducidos pola luz e escuridade que regulan os ritmos circadianos de comportamento e fisiolóxicos. A melatonina segrégase na escuridade tanto nos animais de vida nocturna coma nos de vida diúrna.

 En humanos 
 Ritmos circadianos 
Nos humanos a melatonina prodúcese na glándula pineal Reiter, R. J. Pineal Melatonin: Cell Biology of Its Synthesis and of Its Physiological Interactions Endocr. Rev. 1991, 12, 151-180. situada na parte central do cerebro no teito do mesencéfalo, pero por fóra da barreira hemato-encefálica. Aínda que a melatonina forma parte do sistema que regula os ciclos de sono-vixilia ao causar somnolencia e baixar a temperatura do corpo, é o sistema nervioso central (especificamente os núcleos supraquiasmáticos) o que controla de forma directa os ciclos diarios na maioría dos compoñentes dos sistemas endócrinos e parácrinos  en lugar da melatonina.

Os niveis de melatonina dos bebés fanse regulares arredor do terceiro mes de vida, e os niveis máis altos mídense entre a medianoite e as 8 da mañá.

Nos humanos o 90% da melatonina elimínase nun só paso polo fígado, e unha pequena cantidade é excretada pola urina,Buscemi, N. et al. (2004). "Melatonin for Treatment of Sleep Disorders. Summary, Evidence Report/Technology Assessment: Number 108" (Review). U.S. Department of Health & Human Services, Agency for Healthcare Research and Quality. http://www.ahrq.gov/clinic/epcsums/melatsum.htm . Retrieved 2010-05-25. e outra pequena cantidade encóntrase na saliva.

A produción humana de melatonina decrece conforme a persoa envellece. Crese que a medida que os nenos se fan adolescentes, se atrasa o horario nocturno de liberación de melatonina, facendo que o sono chegue máis tarde e sexa menos continuado.

 Dependencia da luz 
A produción de melatonina na glándula pineal é inhibida pola luz e permitida pola escuridade, polo que se chama a "hormona da escuridade". O comezo da súa síntese cada ano denomínase comezo da melatonina de entre lusco e fusco.

Cando se utilizan suplementos de melatonina varias horas antes de durmir, adiántase o reloxo circadiano, favorecendo as ganas de durmir a horas máis temperás e de erguerse máis cedo.

A luz que suprime a produción de melatonina é principalmente a luz azul, de lonxitudes de onda de 460 a 480 nm, incrementándose o efecto ao aumentar a intensidade da luz e a duración da exposición. Ata a época histórica recente, os seres humanos que vivían nos climas temperados estaban expostos a poucas horas de luz (azul) no inverno; e as súas cacharelas nocturnas daban principalmente luz amarela.

 Antioxidante 
Ademais da súa función como sincronizador da actividade biolóxica, a melatonina tamén exerce unha poderosa actividade antioxidante. O descubrimento das propiedades da melatonina como antioxidante fíxose en 1993. En formas de vida menos complexas, esta é a súa única función. A melatonina é un antioxidante que pode cruzar facilmente a membrana plasmática e a barreira hemato-encefálica. A melatonina elimina grupos oxidantes como o OH, O2−, e NO. A diferenza doutros oxidantes, a melatonina non sofre reciclaxe redox, a capacidade dunha molécula de sufrir repetidamente redución e oxidación. A reciclaxe redox pode permitir a outros antioxidantes (como a vitamina C) actuar como prooxidantes, promovendo en contra do que se podería pensar a formación de radicais libres en certas condicións. Polo contrario, a melatonina, unha vez oxidada, non pode ser reducida ao seu estado inicial porque forma varios produtos finais estables ao reaccionar con radicais libres.

Investigacións recentes indican que o primeiro metabolito da melatonina na vía antioxidante da melatonina pode ser a N(1)-acetil-N(2)-formil-5-metoxiquinuramina (ou AFMK) en vez do composto máis común excretado o 6-hidroximelatonina sulfato. A AFMK é detectable en organismos unicelulares e metazoos. Unha soa molécula de AFMK pode neutralizar unhas 10 moléculas de especies reactivas do osíxeno e nitróxeno, xa que moitos dos produtos de derivados das reaccións son tamén antioxidantes. Esta capacidade de absorber radicais libres téñena tamén ata os metabolitos cuaternarios da melatonina, un proceso denominado "cascada de eliminación de radicais libres". Isto non é así noutros antioxidantes convencionais.

En modelos animais, a melatonina prevén os danos no ADN producidos por algúns carcinóxenos, parando o mecanismo polo cal estes causan cáncer.

Tamén se encontrou que é efectivo na protección contra os danos cerebrais causados polas especies reactivas do osíxeno liberadas en danos cerebrais hipóxicos experimentais en ratas neonatas. Tamén se estudaron os seus efectos antioxidantes na enfermidade de Parkinson, arritmias cardíacas e lonxevidade.

 Sistema inmunitario 
Aínda que parece que a melatonin interacciona co sistema inmunitario, os detalles de ditas interaccións non están claros.

A melatonina endóxena nos linfocitos humanos foi relacionada coa produción de interleucina-2 (IL-2) e coa expresión do receptor de IL-2. Isto suxire que a melatonina está implicada na expansión clonal de linfocitos T humanos estimulada por antíxenos. Nos pacientes de artrite reumatoide a produción de melatonina está incrementada comparada coa dos individuos control da mesma idade con boa saúde.

 Soños 
Algunhas persoas que toman suplementos de melatonina informaron dun incremento na viveza dos soños. Doses extremadamente altas de melatonina (50 mg) incrementan sensiblemente a duración do sono REM e os soños tanto en xente con narcolepsia coma en xente normal. Moitas drogas psicoactivas, como o cánnabis e a dietilamida do ácido lisérxico (LSD), incrementan a síntese de melatonina. Suxeriuse que as drogas alucinóxenas indólicas liposolubles emulan a actividade da melatonina no estado de vixilia e que ambos os dous actúan sobre as mesmas áreas do cerebro.

 Autismo 
As persoas con trastorno de espectro autista poden ter niveis de melatonina menores dos normais. Un estudo de 2008 encontrou que os pais non afectados de persoas con trastorno de espectro autista tamén teñen niveis menores de melatonina, e que este déficit está asociado cunha baixa actividade do xene do encima ASMT, que codifica o último encima da ruta de síntese da melatonina.

Moitos pequenos estudos demostraron que de 2 a 10 mg de melatonina poden ser beneficiosos para nenos con trastorno de espectro autista que teñen problemas para empezar a durmir e/ou manterse durmidos. Un pequeno ensaio cruzado aleatorio de 2011 encontrou que a administración de melatonina, comparada co placebo, facía decrecer a latencia do sono (tempo de transición para quedar completamente durmido) e incrementaba o tempo total de sono, pero non tiña ningún efecto sobre o número de veces que espertaban pola noite. Neste momento non existen directrices sobre o uso de melatonina en nenos con trastorno de espectro autista (ver autismo).

 Envellecemento 
Diversas investigacións apoian as propiedades antienvellecemento da melatonina. Nos nenos pequenos acádase o pico de produción de melatonina na noite, e algúns investigadores cren que os picos no nivel de melatonina aparecen máis cedo conforme envellecemos. Isto podería explicar por que os vellos van á cama antes, espertan antes, e teñen máis problemas para durmir cós nenos.University of Maryland Medical Center. “Melatonin.” 2011. http://www.umm.edu/altmed/articles/melatonin-000315.htm

Algúns estudos encontraron que a melatonina pode funcionar nos ratos vellos como un axente antienvellecemento, que inflúe na expresión de 13 xenes. Outro estudo nos ratos observou que a melatonina podía neutralizar os danos oxidativos e atrasar os procesos neurodexenerativos do envellecemento.

 Produción de melanina 
Xunto coa hormona estimulante dos melanocitos (MSH), a melatonina controla a dispersión da melanina nos melanocitos.OxfordUniversity. "A Dictionary of Science: Fifth Edition". Oxford University Press, p.513

 Uso como medicamento 

miniatura|150px|Frasco de tabletas de melatonina.
Foron estudados os efectos da melatonina en diversas enfermidades para un potencial tratamento. Entre outras, estudouse no cáncer Mills E, Wu P, Seely D, Guyatt G (November 2005). "Melatonin in the treatment of cancer: a systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis". J. Pineal Res. 39 (4): 360–6. doi:10.1111/j.1600-079X.2005.00258.x. PMID 16207291., trastornos inmunitarios, depresións "Properly Timed Light, Melatonin Lift Winter Depression By Syncing Rhythms". National Institute of Mental Health. 2006-05-01. http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/properly-timed-light-melatonin-lift-winter-depression-by-syncing-rhythms.shtml . Retrieved 2011-08-17., trastornos do sono dos ritmos circadianos , AlzheimerPappolla MA, Sos M, Omar RA, Bick RJ, Hickson-Bick DL, Reiter RJ, Efthimiopoulos S, Robakis NK (March 1997). "Melatonin prevents death of neuroblastoma cells exposed to the Alzheimer amyloid peptide". J. Neurosci. 17 (5): 1683–90. PMID 9030627. e disfuncións sexuais no climaterio.Bellipanni G, DI Marzo F, Blasi F, Di Marzo A (December 2005). "Effects of melatonin in perimenopausal and menopausal women: our personal experience". Ann. N. Y. Acad. Sci. 1057: 393–402. doi:10.1196/annals.1356.030. PMID 16399909.

A hormona melatonina e algúns derivados ou análogos utilízanse para tratar trastornos do sono dos ritmos circadianos e algúns tipos de insomnio.

Algúns estudos encontraron que o uso da melatonina pode axudar a sincronizar o reloxo circadiano cos ciclos ambientais e ten efectos beneficiosos para o tratamento de certas formas de insomnio. A liberación prolongada de melatonina tivo bos resultados no tratamento do insomnio en aldultos vellos.

Unha revisión de 2004 encontrou que a melatonina incrementaba significativamente o tempo total de sono en persoas con restrición do sono.

Outros estudos atoparon que para certo tipo de trastornos do sono, a melatonina non é efectiva. Unha revisión de 2006 encontrou que aínda que o uso da melatonina é seguro a curto prazo (tres meses ou menos), "non hai evidencia de que a melatonina sexa efectiva no tratamento de trastornos do sono secundarios ou trastornos do sono acompañados de restrición do sono, como o jet lag e o trastorno por cambio de quenda no traballo. "

Nun estudo de 2005, os investigadores concluíron que aínda que "hai algunhas evidencias que suxiren que a melatonina é efectiva no tratamento da síndrome da fase de sono atrasada, ...hai evidencias que suxiren que a melatonina non é efectiva para o tratamento da maioría dos trastornos do sono primarios cun uso a curto prazo (4 semanas ou menos)." 

 Efectos secundarios 
A melatonina parece causar moi poucos efectos secundarios a curto prazo, ata os tres meses, cando persoas con boa saúde toman baixas doses. Unha revisión sistemática  de 2006 estudou a eficacia e seguridade da substancia en dous modos de uso: para trastornos do sono que son secundarios a outros diagnósticos, e para trastornos do sono como o jet lag e os cambios de quendas de traballo, que acompañan á restrición do sono.
O estudo concluíu que: "Non hai evidencia de que a melatonina sexa efectiva no tratamento de trastornos do sono secundarios que acompañan a restrición de sono, como o jet lag e os trastornos por cambio de quendas de traballo. Hai evidencias de que a melatonina é segura no uso a curto prazo". 

Unha análise similar  feita polo mesmo equipo un ano antes sobre a eficacia e seguridade da melatonina exóxena no tratamento de trastornos do sono primarios encontrou que: "Hai evidencia que suxire que a melatonina é segura no uso a curto prazo (3 meses ou menos)."

Algúns efectos secundarios que se dan nalgunhas persoas, especialmente a altas doses (~3 mg/día ou máis) poden ser: dor de cabeza, náuseas, somnolencia ao día seguinte ou irritabilidade, flutuacións hormonais, soños vívidos ou pesadelos, redución do fluxo sanguíneo, e hipotermia.

Non se realizaron estudos amplos a longo prazo sobre os efectos secundarios, pero existen casos de informes sobre pacientes que tomaron melatonina durante meses.

A melatonina pode causar somnolencia, e, xa que logo, debe terse coidado ao tomala ao ter que conducir, operar maquinaria etc.

En persoas con trastornos autoinmunes, hai evidencias conflitivas sobre se a suplementación con melatonina pode mellorar ou exacerbar os síntomas debido á inmunomodulación.

As persoas que teñan intolerancia ortostática, unha condición cardiovascular que reduce a presión arterial e o fluxo sanguíneo no cerebro cando a persoa está de pé, poden experimentar un empeoramento dos síntomas cando toman suplementos de melatonina, segundo suxire un estudo do Penn State College of Medicine do Milton S. Hershey Medical Center. A melatonina pode exacerbar síntomas ao reducir a actividade nerviosa neste tipo de pacientes."Study Shows Melatonin Supplements May Make Standing A Hazard For The Cardiovascular-Challenged" (DOC) (Press release). Penn State College of Medicine, Milton S. Hershey Medical Center. September 2003. http://www.hmc.psu.edu/news/pr/2003/sept/Ray_melatonin.doc . Retrieved 2006-07-21. (MS Word Format)  

O uso de derivados da melatonina de glándula pineal de animais ten o risco de poder levar contaminación vírica, pero as formas sintéticas non teñen ese risco.

 Historia 
A melatonina está relacionada co mecanismo polo cal algúns anfibios e réptiles cambian a cor da súa pel e, foi estudando ese fenómeno como se descubriu a melatonina. Xa en 1917, Carey Pratt McCord e Floyd P. Allen discubriron que alimentando cágados con extractos de glándula pineal de vacas se lles aclaraba a pel ao contraérselles aos seus melanóforos epidérmicos escuros. O profesor de dermatoloxía Aaron B. Lerner e os seus colegas da Universidade de Yale, pensando que a substancia podería ser útil para tratar enfermidades da pel, illaron a hormona da urina de rata Yu, H. Melatonin: Biosynthesis, Physiological Effects, and Clinical Applications; 1992; , pp 550. e déronlle o nome de melatonina en 1958. A mediados da década de 1970 Lynch et al. demostraron  que a produción de melatonina mostraba un ritmo circadiano na glándula pineal humana. O descubrimento de que a melatonina é un antioxidante fíxose en 1993. A primeira patente para o seu uso para axudar a durmir foi de Richard Wurtman do MIT en 1995.Methods of inducing sleep using melatonin: US Patent # 5449683  retrieved 8 January 2012 Aproximadamente ao mesmo tempo, a hormona recibiu moita publicidade como posible tratamento para moitas doenzas.

 Notas 

Véxase tamén
 Bibliografía 

 Ligazóns externas 
 Melatonin information from MedlinePlus
 Melatonin entry in TiHKAL • info 

Categoría:Hormonas