Barreira hematoencefálica

miniatura|dereita|Astrocitos tipo 1 rodeando capilares cerebrais.

A barreira hematoencefálica (tamén escrita barreira hemato-encefálica) é a separación que existe entre o sangue circulante nos capilares cerebrais e o fluído extracelular que rodea as células do sistema nervioso central. Establécese ao longo de todos os capilares que irrigan esas áreas e está formada por unións herméticas que rodean ditos capilares e que non existen nos capilares do sistema circulatorio normal. (No sistema nervioso central tamén existe outra barreira parecida entre o sangue e o líquido cefalorraquídeo, na que as células endoteliais restrinxen a difusión de obxectos microscópicos, como bacterias, moléculas de gran tamaño ou moléculas hidrófilas desde o sangue ao líquido cefalorraquídeo, e só poden pasar pequenas moléculas hidrófobas, O2, e certas hormonas). A barreira normalmente só permite o paso das moléculas que as células do sistema nervioso central precisa para vivir, como gases respiratorios e nutrientes, e transporta activamente produtos metabólicos como a glicosa ao seu través utilizando proteínas específicas. Esta barreira tamén inclúe unha grosa membrana basal e as prolongacións (pés) terminais dos astrocitos (células de glía).

 Fisioloxía 
miniatura|Esquema que mostra a constitución dos vasos sanguíneos no cerebro.
Esta "barreira" orixínase pola selectividade das unións herméticas existentes entre as células endoteliais dos vasos do sistema nervioso central que restrinxen o paso de solutos. Na interface entre o sangue e as células encefálicas, as células endoteliais están firmemente unidas unhas a outras por estas unións herméticas, formadas por proteínas transmembrana como a ocludina, claudina, e outras moléculas de adhesión (JAM, ESAM, por exemplo). Cada unha destas proteínas está ancorada nas células endoteliais por outro complexo proteico que inclúe as proteínas zo-1 e outras proteínas asociadas.

Ademais, as células da barreira hematoencefálica están compostas de células moi densas que restrinxen o paso de substancias desde o sangue moito máis do que o fan as células endoteliais normais dos capilares doutras zonas do corpo. Os astrocitos emiten proxección chamadas pés astrocíticos que rodean as células endoteliais da barreira hematoencefálica, dándolle soporte bioquímico a ditas células. A barreira hematoencefálica é distinta da moi similar en estrutura e función "barreira sangue-líquido cefalorraquídeo", a cal depende das células coroides do plexo coroide de capilares, e distinta tamén da barreira hemato-retinal da retina do ollo.

Varias áreas do encéfalo non están "detrás" da barreira hematoencefálica, polo que os produtos transportados polo sangue poden chegar con facilidade a elas. Entre estas áreas están os órganos circunventriculares, como son o teito do 3º e 4º ventrículos; capilares da glándula pineal no teito do diencéfalo; e a propia glándula pineal, que segrega a hormona melatonina "directamente á circulación sanguínea" , polo que esta hormona non se ve afectada pola barreira hematoencefálica.

 Fisiopatoloxía 
A barreira hematoencefálica actúa moi efectivamente na protección do cerebro de moitas infeccións bacterianas comúns, polo que as infeccións no cerebro son moi raras. Porén, como tanto os anticorpos coma os antibióticos son demasiado grandes para cruzar a barreira hematoencefálica, as infeccións que se chegan a producir no cerebro son a miúdo moi serias e difíciles de tratar. Porén, a barreira hematoencefálica faise máis permeable durante a inflamación, e isto permite que algúns antibióticos e fagocitos atravesen a barreira; aínda que isto tamén pode permitir que bacterias e virus a traspasen .

Unha excepción á exclusión das bacterias na barreira son as espiroquetas, como Borrelia, que causa a enfermidade de Lyme, e o Treponema pallidum, que causa a sífilis. Estas daniñas bacterias parecen poder abrir unha fenda na barreira ao tunelar fisicamente as paredes dos vasos sanguíneos.Dennis J. Grab, George Perides, J. Stephen Dumler, Kee Jun Kim, Jinho Park, Yuri V. Kim, Olga Nikolskaia, Kyoung Seong Choi, Monique F. Stins, and Kwang Sik Kim. Borrelia burgdorferi, Host-Derived Proteases, and the Blood-Brain Barrier. Infect Immun. 2005 February; 73(2): 1014–1022. 
doi: 10.1128/IAI.73.2.1014-1022.2005 PMCID: PMC546937. Kwang Sik Kim. Mechanisms of microbial traversal of the blood–brain barrier. Nature Reviews Microbiology 6, 625-634 (August 2008). doi:10.1038/nrmicro1952 

Hai tamén varios velenos bioquímicos que están formados por grandes moléculas que son demasiado grandes como para atravesar a barreira. Isto é unha protección contra as neurotoxinas do botulismo presentes en alimentos contaminados, que afectan aos nervios periféricos (que están fóra da barreira), pero que xeralmente non poden atravesar a barreira hematoencefálica e non poden afectar ao sistema nervioso central, onde poderían causar danos fatais.

 Desenvolvemento 
Os experimentos orixinais realizados na década de 1920 mostraban que a barreira hematoencefálica nos recentemente nados era aínda inmatura, o cal non é certo. A razón deste erro foi un fallo metodolóxico (a presión osmótica era demaisado alta e os delicados vasos sanguíneos embrionais quedaban parcialmente danados). Máis tarde observouse que en experimentos cun volume reducido de líquidos inxectados os marcadores investigados non podían atravesar a barreira hematoencefálica. Informouse que substancias naturais como a albumina, α-1-fetoproteína ou a transferrina que tiñan unha elevada concentración no plasma do neonato non podían detectarse no fluído extracelular do cerebro. A P-glicoproteína transportadora de refluxo existe xa no endotelio embrional.Virgintino D, Errede M, Girolamo F, Capobianco C, Robertson D, Vimercati A, Serio G, Di Benedetto A, Yonekawa Y, Frei K, Roncali L. Fetal blood-brain barrier P-glycoprotein contributes to brain protection during human development. J Neuropathol Exp Neurol. 2008 Jan;67(1):50-61.  PMID 18091560

A medida da captación cerebral de acetamida, antipirina, bencil alcohol, butanol, cafeína, citosina, difenil hidantoína, etanol, etilén glicol, heroína, manitol, metanol, fenobarbital, propilén glicol, tiourea, e urea en coellos recentemente nados anestesiados con éter comparados cos adultos mostraba que os endotelios cerebrais dos coellos recentemente nados e dos adultos son funcionalmente similares con respecto á permeabilidade mediada por lípidos.Braun LD, Cornford EM, Oldendorf WH. Newborn rabbit blood-brain barrier is selectively permeable and differs substantially from the adult. J Neurochem. 1980 Jan;34(1):147-52.  PMID 7452231 Estes datos non confirmaron diferenzas en permeabilidade que puidesen ser detectados entre nos capilares da barreira hematoencefálica dos recentemente nados e dos adultos. Non se observaron diferenzas entre a captación cerebral de glicosa, aminoácidos, ácidos orgánicos, purinas, nucleósidos ou colina entre os coellos adultos e os recentemente nados. Estes experimentos indican que a barreira hematoencefálica do recentemente nado ten propiedades restritivas para o paso de substancias similares ás do adulto, o que non concorda con algunhas suxestións que se fixeron sobre a existencia dunha barreira aínda inmatura nos animais máis novos.

 Fármacos dirixidos ao cerebro 
Superar a dificultade que presenta facer chegar os axentes terapéuticos a zonas específicas do cerebro é un gran reto no tratamento da maioría dos trastornos dese órgano. Ao desempeñar o seu papel neuroprotectivo, a barreira hematoencefálica funciona dificultando a entrada no cerebro de ditos axentes terapéuticos (fármacos, anticorpos), que non poden acceder alí en cantidades adecuadas. Os mecanismos utilizados para enviar fármacos ao cerebro implican pasar "a través" ou "por detrás" da barreira hematoencefálica. As estratexias utilizadas poden supoñer ter que interromper a barreira por osmose; ou bioquimicamente usando substancias vasoactivas como a bradicinina; ou mesmo aplicar localizadamente ultrasóns de alta intensidade. Outros métodos utilizados para abrirse paso a través da barreira poden ser o uso de sistemas de transporte endóxeno, como o transporte mediado por moléculas cargadoras (carriers) ás que se une o fármaco, como a glicosa e aminoácidos; a transcitose mediada por receptor para a insulina ou transferrina; ou o bloqueo de transportadores de refluxo activos como as p-glicoproteínas. Os métodos para facer chegar os fármacos "por detrás" da barreira inclúen a implantación intracerebral (con agullas) e a distribución amplificada por convección. O manitol tamén se pode usar para salvar a barreira.

 Nanopartículas 
A nanotecnoloxía pode tamén axudar nesta transferencia de fármacos a través da barreira. Recentemente, os investigadores están tratando de construír liposomas cargados con nanopartículas que se abran paso a través da barreira, especialmente para tratar tumores cerebrais, pero necesítase aínda máis investigación.

Nos tumores cerebrais as células endoteliais e os pericitos asociados son a miúdo anormais e a barreira pode non estar sempre intacta neses tumores. Ademais, a membrana basal é ás veces incompleta. Outros factores, como os astrocitos, poden contribuír á resistencia dos tumores cerebrais á terapia.

 Enfermidades que implican a barreira hematoencefálica 
 Meninxite 
A meninxite é unha inflamación das membranas que rodean o encéfalo e a medula espiñal, que se denominan meninxes. A meninxite está causada xeralmente pola infección de varios patóxenos, como principalmente o Streptococcus pneumoniae  e Haemophilus influenzae. Cando se inflaman as meninxes, a barreira hematoencefálica pode ser interrompida, o que pode incrementar a penetración de varias substancias (incluíndo toxinas e antibióticos) no cerebro. Os antibióticos utilizados para tratar a meninxite poden agravar a resposta inflamatoria do sistema nervioso central ao liberar neurotoxinas das paredes celulares das bacterias do tipo dos lipopolisacáridos (LPS) bacterianos
Dependendo do patóxeno causante (que pode ser bacteria, fungo ou protozoo) prescríbese un tratamento con cefalosporina de terceira ou cuarta xeración ou anfotericina B.

 Epilepsia 
A epilepsia é unha enfermidade neurolóxica común que está caracterizada por ataques recorrentes e ás veces intratables. Varios datos clínicos e experimentais implicaron un fallo no funcionamento da barreira hematoencefálica como causante dos ataques crónicos ou agudos,Marchi,N. et al. Seizure-Promoting Effect of blood–brain Barrier Disruption. Epilepsia 48(4), 732–742 (2007). Seiffert,E. et al. Lasting blood–brain barrier disruption induces epileptic focus in the rat somatosensory cortex. J. Neurosci. 24, 7829–7836 (2004). Uva,L. et al. Acute induction of epileptiform discharges by pilocarpine in the in vitro isolated guinea-pig brain requires enhancement of blood–brain barrier permeability. Neuroscience (2007). van Vliet,E.A. et al. blood–brain barrier leakage may lead to progression of temporal lobe epilepsy. Brain 130, 521–534 (2007). e algúns estudos implican as interaccións entre a unha proteína albumina común do sangue e os astrocitos. Estes descubrimentos suxiren que os ataques agudos son unha consecuencia predicible da alteración da barreira xa sexa por causas artificiais ou por mecanismos inflamatorios. Ademais, a expresión na barreira de moléculas resistentes aos fármacos e de transportadores é un mecanismo de resistencia significativo contra os fármacos antiepilépticos usados normalmente. Awasthi,S. et al. RLIP76, a non-ABC transporter, and drug resistance in epilepsy. BMC. Neurosci. 6, 61 (2005).
 Loscher,W. & Potschka, H. Drug resistance in brain diseases and the role of drug efflux transporters. Nat. Rev. Neurosci. 6, 591–602 (2005).

 Esclerose múltiple 
A esclerose múltiple considérase unha enfermidade autoinmune e un trastorno neurodexenerativo no que o sistema inmunitario ataca a mielina que protexe e illa electricamente as neuronas do sistema nervioso central e do periférico. Normalmente, o sistema nervioso dunha persoa é inaccesible aos leucocitos debido á barreira hematoencefálica. Porén, observouse utilizando imaxes de resonancia magnética que cando unha persoa está sufrindo un "ataque" de esclerose múltiple, a barreira está rota nunha sección do cerebro e medula espiñal, permitindo así que os linfocitos T crucen a barreira e ataquen a mielina. Nalgunhas ocasións mesmo se ten suxerido que, máis que ser unha doenza do sistema inmunitario, a esclerose múltiple podería considerarse unha enfermidade da barreira hematoencefálica. Un estudo recente suxire que o debilitamento da barreira hematoencefálica é un resultado das alteracións nas células endoteliais da parede dos vasos sanguíneos, debido ao cal a produción da P-glicoproteína non funciona correctamente.Alfred H. Schinkel. P-Glycoprotein, a gatekeeper in the blood–brain barrier. Advanced Drug Delivery Reviews 36 (1999) 179–194


Están realizándose actualmente investigacións sobre tratamentos para as barreiras hematoencefálicas debilitadas. Crese que o estrés oxidativo xoga un importante papel na rotura da barreira. Os antioxidantes como o ácido lipoico poden estabilizar as barreiras hematoencefálicas debilitadas.

 Neuromielite óptica 
A neuromielite óptica, tamén chamada enfermidade de Devic, é similar e ás veces confundida coa esclerose múltiple. Entre outras diferenzas coa esclerose múltiple, nesta doenza foi identificada unha diana diferente á que se dirixen as respostas autoinmunes. Os pacientes con neuromielite óptica teñen altos niveis de anticorpos contra unha proteína chamada acuaporina 4 (un compoñente dos procesos pediculares dos astrocitos da barreira hematoencefálica).

 Tripanosiomiase (enfermidade do sono) neurolóxica en fase final 
A fase final da tripanosomíase neurolóxica, ou enfermidade do sono, é unha condición na cal os protozoos tripanosomas se encontran no tecido cerebral. Aínda non se sabe como os parasitos infectan o cerebro desde o sangue, pero sospéitase que cruzan a través do plexo coroide, un elemento circumventricular.

 Leucoencefalopatía multifocal progresiva 
A leucoencefalopatía multifocal progresiva é unha enfermidade desmielinizante do sistema nervioso central que está causada pola reactivación dun papovavirus latente (o poliomavirus JC), que cruza a barreira hematoencefálica. Afecta a pacientes co sistema inmunitario debilitado como os que padecen SIDA.

 Enfermidade de De Vivo 
A enfermidade de De Vivo (tamén chamada síndrome de deficiencia GLUT1) é unha rara condición causada polo transporte inadecuado do azucre glicosa a través da barreira hematoencefálica, que orixina atrasos no desenvolvemento e outros problemas neurolóxicos. A causa primaria desta doenza parecen ser defectos xenéticos no transportador de glicosa tipo 1 (GLUT1).

 Enfermidade de Alzheimer 
Algunhas novas evidencias indican Microvascular injury and blood–brain barrier leakage in Alzheimer's disease, Zipser et al. 2006 que a alteración da barreira hematoencefálica nos pacientes da enfermidade de Alzheimer permite que o plasma sanguíneo que contén o amiloide beta (Aβ) entre no cerebro, onde o Aβ adhire preferentemente á superficie dos astrocitos. Estes descubrimentos serviron para elaborar unha hipótese que considera que: (1) a rotura da barreira permite o acceso ás neuronas cerebrais de anticorpos que se unen ás neuronas e de Aβ42 exóxenos solubles e (2) a unión destes anticorpos ás neuronas desencadea e/ou facilita a internalización e acumulación do Aβ42 unido á superficie en neuronas vulnerables pola súa natural tendencia a eliminar os anticorpos unidos á superficie por medio de endocitose. Finalmente a célula morre, rompe, e desintégrase, deixando detrás unha placa insoluble de Aβ42. Deste xeito, nalgúns pacientes, a enfermidade de Alzheimer pode estar causada (ou máis probablemente, agravada) pola rotura da barreira hematoencefálica.

 Encefalite por VIH 
Crese  que o virus da inmunodeficiencia humana (VIH) latente pode cruzar a barreira hematoencefálica no interior de monocitos circulantes polo sangue ("teoría do cabalo de Troia") nos primeiros 14 días de infección. Unha vez dentro do sistema nervioso central, estes monocitos actívanse e transfórmanse en macrófagos. Os macrófagos activados liberan virións no tecido cerebral próximo aos microvasos sanguíneos cerebrais. Estas partículas virais probablemente atraen a atención da microglía cerebral sentinela e de macrófagos perivasculares, que inician unha cascada inflamatoria que pode causar unha serie de sinalizacións intracelulares nas células do endotelio microvascular cerebral e danan a integridade funcional e estrutural da barreira. Esta inflamación é a encefalite por VIH. Casos desta encefalite probablemente teñen lugar durante o curso da SIDA e son un precursor da demencia asociada ao VIH.

 Rabia 
Durante unha infección de rabia letal nos ratos, a barreira hematoencefálica non permite que as células inmunitarias antivirais entren no cerebro, que é o sitio principal onde se replica o virus da rabia. Isto contribúe á patoxenicidade do virus, pero o incremento artificial da permeabilidade da barreira podería permitir a evacuación do virus. Suxeriuse que a apertura artificial da barreira podería ser unha posible nova aproximación para tratar a rabia, aínda que polo momento isto non foi probado clinicamente.

 Historia 
A finais do século XIX e principios do XX realizáronse unha serie de experimentos que permitiron descubrir a existencia da barreira hematoencefálica. o bacteriólogo Paul Ehrlich estudando a tinguidura producida nos tecidos de animais por inxeccións de anilina no sangue periférico viu que os tecidos cerebrais non se tinguían con esta substancia, pero os demais tecidos si. Noutro experimento, Edwin Goldmann (un dos estudantes de Ehrlich) inxectou a tinguidura directamente no líquido cefalorraquídeo dos animais, e atopou que neste caso o cerebro quedaba tinguido pero o resto do corpo non. Isto claramente suxería a existencia dalgún tipo de compartimentaización entre esas dúas áreas. Naquel momento pensábase que os propios vasos sanguíneos eran os responsables da existencia desta barreira, xa que daquela non se podía observar a presenza de ningunha membrana. O concepto de barreira hematoencefálica ou barreira sangue-cerebro foi proposto por Lewandowsky en 1900.History of the Blood-Brain Barrier  by T.J. Davis. Department of Pharmacology, University of Arizona, Tucson, United States Non foi ata a introdución do microscopio electrónico de varrido que se puido demostrar a existencia física de dita barreira na década de 1960.
Desde a década de 1940 sabemos que no cerebro existen en realidade dúas barreiras, unha entre o sangue e o fluído extracelular cerebral, e outra entre o sangue e o líquido cefalorraquídeo.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Barreira hematotesticular
 Barreira placentaria
 Barreira hematoocular
 Barreira hemato-retinal
 Barreira hematotímica

Categoría:Fisioloxía
Categoría:Sistema nervioso