Hormona do crecemento

A hormona do crecemento (GH, do inglés: growth hormone) é unha hormona peptídica formada por unha cadea única de 191 aminoácidos, que estimula o crecemento, a división celular, e a rexeneración nos humanos e outros animais. É sintetizada, almacenada, e secretada polas células somatotropas situadas nas ás laterais da adenohipófise (glándula pituitaria anterior). A hormona do crecemento humana abréviase como hGH ou HGH. O termo somatotropina (STH) utilízase para referirse á hormona do crecemento 1 producida naturalmente polos animais, mentres que o termo somatropina fai referencia á hormona do crecemento producida pola tecnoloxía do ADN recombinante .

A hormona do crecemento utilízase en moitos países como medicamento con receita para tratar trastornos de crecemento en nenos e as deficiencias de GH en adultos. De todos modos, aínda que é legal, a súa eficacia e seguridade non foron polo momento debidamente probadas en ensaios clínicos. A hGH considérase unha hormona moi complexa, e moitas das súas funcións non se coñecen ben. Como ten tamén efectos anabolizantes, algúns deportistas téñena usado como substancia dopante, pero o seu uso está prohibido polo Comité Olímpico Internacional.

A GH foi probada para mellorar o crecemento do gando nalgúns países, aínda que o seu uso é controvertido. Por exemplo, en Estados Unidos, só está aprobado o uso da somatotropina bovina para mellorar a produción das vacas leiteiras, e o leite pode comercializarse en envases con etiquetas que indiquen se foi producida ou non utilizando somatotropina bovina..

 Nomenclatura 
Co nome somatotropina (STH) referímonos á hormona do crecemento (GH1) producida de forma natural polos animais e extraída dos seus corpos mortos. A hormona similar que se extrae da hipófise dos cadáveres humanos abréviase como hGH. Para a hormona do crecemento producida pola tecnoloxía do ADN recombinante aprobouse o nome xenérico somatropina e o nome comercial Humatrope, e abréviase na literatura científica como rhGH. Desde a súa introdución en 1992 a Humatrope foi prohibida para o seu uso polos deportistas, xa que é un axente dopante (neste contexto de dopaxe deportiva adoita abreviarse como HGH).

 Bioloxía 
 Locus do xene 
Os xenes da hormona do crecemento, denominados hormona do crecemento 1 (somatotropina, HG adenohipofisaria) e hormona do crecemento 2 (HG placentaria), están localizados na rexión q22-24 do cromosoma 17 humano  e están estreitamente relacionados cos xenes da somatomamotropina coriónica humana. A GH, a somatomamotropina coriónica humana, e a prolactina pertencen a un grupo de hormonas homólogas con actividades lactoxénicas e promotoras do crecemento.

 Estrutura 
A isoforma principal da hormona do crecemento é unha proteína de 191 aminoácidos cun peso molecular de 22.124 daltons. A estrutura inclúe catro hélices, necesarias para a interacción funcional co receptor de GH. Parece que, na súa estrutura, a GH é evolutivamente homóloga á prolactina e somatomamotropina coriónica. Hai marcadas similitudes estruturais entre as hormonas do crecemento de diferentes especies, pero só a hormona do crecemento humana e a dos monos do Vello Mundo teñen efectos significativos sobre o receptor da GH humano .

Existen varias isoformas moleculares de GH na glándula pituitaria ou hipófise que son liberadas á circulación sanguínea. En particular, unha variante de aproximadamente 20 kDa orixinada por un splicing alternativo está presente nunha proporción de 1:9 bastante constante, entanto que unha variante de ~ 23-24 kDa recentemente encontrada en estados de post-exercicio en proporcións máis altas. Esta variante non foi identificada, pero suxeriuse que é unha variante glicosilada. Ademais, estas variantes circulan en parte unidas a unha proteína (proteína fixadora da hormona do crecemento, GHBP), que é a parte truncada do receptor da hormona do crecemento, e unha subunidade ácido-lábil (ALS).

 Regulación biolóxica 
Os péptidos liberados polos núcleos neurosecretores do hipotálamo (hormona liberadora da hormona do crecemento/somatocrinina e hormona inhibidora da hormona do crecemento/somatostatina) no sangue venoso hipofisiario son os principais controladores da secreción de GH polas células somatotropas da hipófise ou glándula pituitaria. Porén, aínda que o balance destes péptidos estimulantes e inhibidores determinan a secreción da GH, este equilibrio vese afectado por moitos estimuladores fisiolóxicos (por exemplo, exercicio, nutrición, sono) e inhibidores da secreción de GH (por exemplo, ácidos graxos libres) 
Os estimuladores da secreción de hGH inclúen:
 hormonas peptídicas
 hormona liberadora da hormona do crecemento (GHRH) a través da súa unión co receptor da hormona liberadora da hormona do crecemento (GHRHR)
 ghrelina por medio da súa unión cos receptores de secretagogos de hormona do crecemento (GHSR)
 hormonas sexuais 
 o incremento na secreción de andróxenos durante a puberdade (nos homes nos testículos e nas mulleres no córtex suprarrenal)
 estróxenos
 clonidina e levodopa, ao estimularen a liberación de GHRH 
 hipoglicemia, arxinina e o propranolol ao inhibir a liberación de somatostatina.
 sono na fase de ondas lentas
 xaxún
 exercicio vigoroso

Os inhibidores da secreción de hGH inclúen:
 somatostatina do núcleo periventricular
 concentracións circulantes de GH e IGF-1 (retroalimentación negativa na hipófise e hipotálamo) 
 hiperglicemia
 glicocorticoides
 dihidrotestosterona

Ademais do control por parte dos procesos endóxenos e estimulantes, un número de compostos estraños ao corpo (xenobióticos como medicamentos e perturbadores endócrinos) son coñecidos por influenciar a secreción e función da GH.

A GH é sintetizada e secretada pola adenohipófise en pulsacións durante todo o día; con ondadas de secreción que aparecen en intervalos de 3 a 5 horas. As concentracións de GH no plasma sanguíneo durante estes picos poden variar de 5 a 45 ng/mL. O pico de GH máis grande e predicible ocorre arredor dunha hora despois do comezo do sono. Polo contrario existe unha ampla variación dun día para outro e entre persoas. Preto do 50% das secrecións de GH prodúcense durante a terceira e cuarta fase do sono REM. Entre os picos, os niveis basais de GH son baixos, usualmente menos de 5 ng/mL durante a maioría do día e noite. Unha análise adicional do perfil pulsátil da GH mostrou en todos os casos menos de 1 ng/mL nos niveis basais entanto que os picos máximos estaban arredor de 10-20 ng/mL.

Unha serie de factores afectan á secreción de GH, tales como a idade, sexo, dieta, exercicio, estrés, e outras hormonas. Os adolescentes secretan GH a unha taxa de arredor de 700 μg/día, e un adulto saudable secreta GH a unha taxa de arredor de 400 μg/día.

 Funcións normais da GH 
miniatura|240px|Rutas principais na regulación endócrina do crecemento.

Os efectos da hormona do crecemento poden describirse de forma xeral como anabólicos. Como a maioría das outras hormonas proteicas, a GH actúa interaccionando cun receptor específico na superficie das células.

O efecto máis coñecido da GH é o incremento da altura durante a infancia. A altura parece ser estimulada por polo menos dous mecanismos:

 Como as hormonas polipéptidas non son solubles en lípidos, non poden penetrar a través da membrana da célula muscular (sarcolema). A GH exerce parte dos seus efectos ao unirse cos receptores das células obxectivo, onde activa a vía MAPK/ERK. A través deste mecanismo a GH estimula directamente a división e multiplicación dos condrocitos da cartilaxe.
 A GH tamén estimula a produción do factor de crecemento insulínico tipo 1 (IGF-1, antes coñecido como somatomedina C) a través da vía de sinalización JAK-STAT . A IGF-1 é unha hormona homóloga á proinsulina. O fígado é o órgano obxectivo principal da GH para este proceso e é o sitio principal da produción de IGF-1. O IGF-1 ten efectos estimulantes do crecemento nunha ampla variedade de tecidos. O IGF-1 tamén se xera dentro do tecido obxectivo, funcionando como unha hormona tanto endócrina coma autócrina/parácrina. O IGF-1 tamén ten efectos stimulantes na actividade dos osteoblastos e condrocitos para promover o crecemento óseo.

Ademais de aumentar a altura en nenos e adolescentes, a hormona do crecemento ten moitos outros efectos no corpo:
A GH facilita o aumento de tamaño das células e estimula a mitose, co que se desenvolve un número crecente de células e ten lugar a diferenciación de determinados tipos de células, como as células de crecemento óseo e os miocitos precoces. A hormona de crecemento intensifica o transporte de aminoácidos a través das membranas celulares ata o interior da célula estimulando a síntesis de ARN mensaxeiro e ARN ribosómico , tamén induce a liberación de ácidos graxos do tecido adiposo e, por tanto, aumenta a súa concentración nos líquidos corporais. Ademais, intensifica en todos os tecidos do organismo a conversión de ácidos graxos en acetil-CoA e a súa utilización posterior como fonte de enerxía. O efecto da hormona de crecemento de estimulación da utilización das graxas xunto cos seus efectos anabólicos proteicos produce un incremento da masa magra. A súa acción sobre o crecemento depende da presenza de tiroxina, insulina e carbohidratos. As somatomedinas, proteínas producidas principalmente no fígado, exercen unha función moi importante no crecemento esquelético inducido pola GH, pero a hormona non pode producir a elongación dos ósos longos unha vez se pecharon as epífises, polo que a estatura non aumenta tras a puberdade. A GH inflúe sobre a actividade de diferentes encimas, aumenta o almacenamento de fósforo e potasio e promove unha moderada retención de sodio.
No momento actual sabemos que a produción de GH non está restrinxida á hipófise, senón que existe expresión de GH en multitude de tecidos, nos cales a hormona xoga un papel autócrino/parácrino. De grande interese é a produción cerebral de GH, rexión na que a hormona exerce un importante papel neurotrófico/neuroprotector. 
Ademais das súas accións a nivel metabólico, a hormona é moi importante como factor de supervivencia celular, a través da indución da activación do encima antiapoptótico Akt.

Podemos resumir os seus principais efectos na seguinte lista:
 Incrementa a retención de calcio e a mineralización dos ósos
 Incrementa a masa muscular a través da hiperplasia dos sarcómeros
 Promove a lipólise
 Incrementa a biosíntese proteica
 Estimula o crecemento de todos os órganos internos excluíndo o cerebro
 Xoga un papel na homeostase
 Reduce o consumo de glicosa do fígado
 Promove a gliconeoxénese no fígado
 Contribúe ao mantemento e función do illotes pancreáticos
 Estimula o sistema inmunitario.

 Exceso de produción de GH 
A enfermidade mais común de exceso de GH é un tumor na hipófise composto por células somatotrofas da adenohipófise. Estes adenomas de células somatotrofas son benignos e crecen lenta e gradualmente producindo cada vez máis GH. Durante moito tempo o problema clínico principal do paciente é só o exceso de GH. Finalmente, o adenoma podería facerse o suficientemente grande para causar dores de cabeza, prexudicar a visión pola presión sobre os nervios ópticos, ou causar deficiencia doutras hormonas hipofisarias.

O exceso continuado da produción de GH aumenta o grosor dos ósos da mandíbula, e os dedos de pés e mans, o que orixina unha pesadez mandibular e un aumento no tamaño dos dedos (acromegalia). Isto pode ir acompañado de suoración, presión sobre nervios (por exemplo, síndrome do túnel carpiano), debilidade muscular, exceso de globulina fixadora de hormonas sexuais (SHBG), resistencia á insulina ou mesmo unha estraña forma de diabetes mellitus tipo 2, e redución da función sexual.

Os tumores secretores de GH son tipicamente recoñecidos durante a quinta década de vida. É extremadamente raro que tal tumor apareza durante a infancia, mais, cando o fai, o exceso de GH pode causar un crecemento excesivo, tradicionalmente referido como xigantismo hipofisario.

O tratamento para os tumores produtores de GH é xeralmente a extirpación cirúrxica. Nalgunhas circunstancias, poderíase empregar radiación enfocada ou antagonistas de GH para reducir o tamaño do tumor ou bloquear a función da hormona. Tamén se poderian usar outros medicamentos como o octreotide (agonista de somatostatina) e bromocriptina (agonista de dopamina) para bloquear a secreción de GH, xa que tanto a somatostatina como a dopamina inhiben a liberación de GH na adenohipófise.

 Déficit de GH 
Os efectos da deficiencia da hormona do crecemento varían dependiendo da idade na que se producen. En nenos, as manifestacións principais da deficiencia de GH son a falta de crecemento e baixa estatura, cuxas causas comúns son condicións xenéticas e malformacións conxénitas. Tamén pode causar un atraso na maduración sexual. En adultos, a deficiencia é rara, e a causa máis común é un adenoma hipofisario, e outras posibles causas son a continuación dun problema de produción da hormona da nenez, danos ou traumas estruturais, e deficiencias de GH idiopáticas moi raras.

Os adultos con deficiencia de GH presentan problemas non específicos incluíndo obesidade troncal cunha diminución relativa de masa muscular, e en moitas casos, unha diminución na enerxía e calidade de vida.

O diagnóstico da deficiencia de GH faise en múltiples pasos, e finalmente fanse probas de estimulación de GH para ver se a hipófise do paciente libera GH cando é estimulada.

 A GH en medicina terapéutica 

As principais aplicacións da GH en tratamentos médicos son:

 Tratamentos con GH para suplir a súa deficiencia 

O tratamento con GH exóxena só está indicado en determinadas circunstancias, e precisa un seguimento regular debido á frecuencia e gravidade dos seus efectos secundarios. A GH é usada en terapias de substitución en adultos con deficiencia de GH. Nestes pacientes, os beneficios inclúen unha redución da masa graxa, aumento da masa magra, aumento da densidade ósea, melloras no perfil lipídico, redución dos factores de risco cardiovascular, e melloras no benestar psicolóxico.

 Tratamentos con GH non relacionados coa súa deficiencia 
A GH pode usarse para tratar condicións que produzan unha baixa estatura pero que non están relacionadas cunha deficiencia de GH. Exemplos doutras causas de baixa estatura que a miúdo son tratadas con GH son: síndrome de Turner, enfermidade renal crónica, síndrome de Prader-Willi, restrición do crecemento intrauterino, e baixa estatura idiopática grave. Requírense doses altas para producir unha aceleración significativa do crecemento nesas condicións, producindo niveis sanguíneos máis altos cós niveis fisiolóxicos normais. A pesar das dosis altas utilizadas, os efectos secundarios durante o tratamento son raros, e varían dependendo da enfermidade tratada.

 Historia 
A identificación, purificación e posterior síntese da hormona do crecemento está asociada co bioquímico Choh Hao Li. A compañía Genentech foi a primeira en usar a hormona do crecemento obtida con recombinante para terapias humanas en 1981.

Antes da produción a través da tecnoloxía do ADN recombinante, a hormona do crecemento para usos terapéuticos extraíase da hipófise de cadáveres. Os intentos de crear unha hGH totalmente sintética fracasaron, e as subministracións limitadas de GH orixinaban restricións ao seu uso para tratar a estatura baixa idiopática.

En 1985, detectáronse casos infrecuentes da enfermidade de Creutzfeldt-Jakob (similar á das "vacas tolas") en individuos que recibiran GH de cadáveres de 10 a 15 anos antes. Como se asumiu que os prións extraídos dos cadáveres durante a obtención da hormona eran os responsables de causar a enfermidade, a HGH de cadáveres deixou de utilizarse, e foi substituída pola biosintética. A partir de 2005 dispúxose de hormona do crecemento recombinante.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Bibliografía 
 MARTIN CUENCA, E. "Fundamentos de fisiología" Ed. Thomson (2006)
 RHOADES, R. A.; TANNER, G. A. "Fisiología médica" eD. Elsevier (1997)
 Outros artigos 
 Factor de crecemento insulínico
 IGF-1
 IGF-2
 Somatostatina
 Aanismo
 Acromegalia

Categoría:Hormonas