Condroitín sulfato

O condroitín sulfato ou sulfato de condroitina é un heteropolisacárido sulfatado do grupo dos glicosaminoglicanos composto por unha unidade disacárida repetida formada por N-acetilgalactosamina e ácido glicurónico. O condroitín sulfato está normalmente asociado a proteínas, formando proteoglicanos. Unha cadea de condroitín sulfato pode constar de máis de 100 azucres individuais, cada un dos cales pode estar sulfatado en posicións e en número diverso.

O condroitín sulfato é un importante compoñente da maioría dos tecidos dos vertebrados e invertebrados e abunda naqueles que posúen moita matriz extracelular, como os que forman os tecidos conectivos do corpo, cartilaxe, pel, vasos sanguíneos, ligamentos e tendóns. O condroitín sulfato achega á cartilaxe as súas propiedades mecánicas e elásticas, e dálle a ese tecido moita da súa resistencia á compresión.

 Descrición e propiedades físico-químicas 

As cadeas de condroitín sulfato son polisacáridos de lonxitude variable que conteñen dous monosacáridos alternados: D-ácido glicurónico (GlcA) e N-acetil-D-galactosamina (GalNac). Dentro desta unidade disacárida os enlaces glicosídicos entre os azucres son beta 1,3, e entre unha unidade disacárida e a seguinte son beta 1,4. Cando algúns dos residuos de ácido glicurónico están epimerizados a ácido L-idurónico (IdoA), o polisacárido resultante xa non é condroitín sulfato senón dermatán sulfato.

 Unión a proteínas 

As cadeas de condroitín sulfato están unidas aos grupos hidroxilo dos residuos de serina das proteínas. Descoñécese exactamente como se seleccionan as proteínas que se van unir aos glicosaminoglicanos. Empiricamente, as serinas glicosiladas acostuman ir seguidas de glicina e teñen residuos ácidos contiguos.

A unión das cadeas de glicosaminoglicanos empeza con catro monosacáridos que forman un patrón fixo: xilosa (Xil) - Galactosa (Gal) - galactosa – ácido glicurónico (GlcA). Cada azucre únese pola acción dun encima específico, o que permite múltiples niveis de control sobre a síntese de gicosaminoglicanos. A xilosa empeza a unirse ás proteínas no retículo endoplasmático, entanto que o resto dos azucres se unen no aparato de Golgi.

 Sulfatación 

Cada monosacárido pode estar sulfatado unha ou dúas veces. 
Normalmente os hidroxilos das posicións 4 e 6 da N-acetil-galactosamina están sulfatados. A sulfatación realízase por sulfotransferases específicas. O grupo sulfato fíxase na galactosamina en posición 4 e 6, o que explica a existencia de dous isómeros do condroitín sulfato. A sulfatación nestas diferentes posicións confire as actividades biolóxicas específicas ás cadeas de condroitín sulfato.

 Tipos 
O condroitín sulfato foi illado moito antes de que se determinase a súa estrutura, o que fixo que houbese cambios nas súas denominacións ao longo do tempo. Free PDF online  Os primeiros investigadores designaron con letras as diferentes fraccións desta substancia.

 Letra identificativa  Posición de sulfatción  Nome sistemático
   Condroitín sulfato A   carbono 4 da N-acetilgalactosamina (GalNAc)  condroitín-4-sulfato
   Condroitín sulfato C   carbono 6 da GalNAc  condroitín-6-sulfato
   Condroitín sulfato D  carbono 2 do ácido glicurónico e 6 da GalNAc  condroitín-2,6-sulfato
   Condroitín sulfato E  carbonos 4 e 6 da GalNAc  condroitín-4,6-sulfato

Unha denominación antiga é "condroitín sulfato B", que hoxe se denomina dermatán sulfato, e non se clasifica xa como unha forma de condroitín sulfato.

O termo condroitina (sen engadirlle "sulfato") úsase ás veces para a designar a fracción con pouca ou ningunha sulfatación, Free PDF online  aínda que este uso non está xeneralizado.

Aínda que o nome "condroitín sulfato" parece que suxire que é un sal cun anión sulfato, en realidade non é así, xa que o sulfato está unido covalentemente ao azucre. Máis ben o que ocorre é que, como a molécula ten moitas cargas negativas a pH fisiolóxico, hai catións incorporados nos sales de condroitín sulfato. As preparacións comerciais de condroitín sulfato son normalmente sales de sodio. Mesmo algúns investigadores, como Barnhill et al. suxiren que todas as preparacións de condroitín sulfato se denominen "condroitín sódico" sen facer referencia á súa sulfatación.

 Funcións 

A función do condroitín sulfato no organismo depende das propiedades de todo o proteoglicano do cal forma parte. Estas funcións poden ser de tipo estrutural e de tipo regulador ou ambas as dúas á vez.

 Función estrutural 

O condroitín sulfato é o compoñente maioritario da matriz extracelular da maioría dos tecidos de vertebrados e representa un elemento importante no mantemento da integridade estrutural dos tecidos con abondosa matriz extracelular (tecidos conectivos, cartilaxe, pel, vasos sanguíneos, ligamentos e tendóns). Esta función é típica dos proteoglicanos de elevado peso molecular como o agrecán, versicán, brevicán e neurocán.

Como parte do agrecán, o condroitín sulfato é o compoñente maioritario da cartilaxe. O nivel de agregación e as fortes cargas dos grupos sulfato do condroitín sulfato danlle a propiedade de retención de auga a estes proteoglicanos, o que proporciona á cartilaxe resistencia á compresión.

Nas enfermidades articulares dexenerativas, como a artrose, prodúcese unha deterioración e perda de cartilaxe articular. Unha fase chave no proceso dexenerativo artrósico é a perda de proteoglicano (formado por condroitín sulfato) do tecido cartilaxinoso, o que somete á súa rede de coláxeno a un mal funcionamento mecánico.

 Función reguladora 

A capacidade interactiva do condroitín sulfato coas proteínas da matriz extracelular débese ás cargas negativas da molécula. Estas interaccións son importantes para regular un abano diverso de actividades celulares. 
Aínda que ditas funcións non están tan ben caracterizadas coma as do heparán sulfato, seguen descubríndose novas funcións dos proteoglicanos con condroitín sulfato. Os lecticanos son a parte principal da matriz extracelular do cerebro, onde as cadeas de condroitín sulfato funcionan estabilizando as sinapses cerebrais, xa que forman parte das redes perineuronais. Cando existen danos no sistema nervioso central, os niveis de proteoglicanos con condroitín sulfato aumentan, de maneira que actúan impedindo a rexeneración das terminacións nerviosas danadas.

No desenvolvemento cortical fetal o condroitín sulfato exprésase na Sub Placa e actúa como un sinal de stop para as neuronas que migran desde a Zona Ventricular. As neuronas que se deteñen aquí poden despois ser programadas para posteriores migracións a capas específicas da placa cortical.

 Aplicacións en medicina 

O condroitín sulfato está considerado como fármaco de acción sintomática lenta para a artrose (SYSADOA, Symptomatic Slow Acting Drug for Osteoarthritis) en máis de 22 países europeos,Jordan KM, Arden NK. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis, 2003; 62:1145–1155., e en Estados Unidos está regulado pola FDA (Food and Drug Administration) como suplemento nutricional. Ademais, o condroitín sulfato tamén se usa en medicina veterinaria para o tratamento das patoloxías articulares de animais como cans, gatos e cabalos.

Como fármaco, o condroitín sulfato pertence ao grupo M01AX: Outros antiinflamatorios e antirreumáticos non esteroideos (clasificación ATC -Anatomic Therapeutic Chemical Classification- da Organización Mundial da Saúde que utiliza un sistema de clasificación internacional no que todos os fármacos están subdivididos en categorías segundo o órgano ou o aparato sobre o que actúan e segundo as súas propiedades químicas, farmacolóxicas e terapéuticas).

O condroitín sulfato extráese principalmente de cartilaxe bovina, porcina ou mariña (de quenllas principalmente). O método de extracción inclúe un tratamento proteolítico seguido dunha separación específica e unha purificación. O condroitín sulfato usado na maioría dos estudos extráese da traquea bovina (95% de pureza), e é o que se utiliza nos ensaios clínicos, e por tanto, do que se coñece mellor a súa eficacia e seguridade a nivel clínico.

Dependendo da orixe terrestre ou mariña da especie animal da que se extrae, o condroitín sulfato mostra diferentes proporcións de sulfato en posición 4 ou na 6, e diferentes medias de masa molecular.

 Farmacoloxía 

A dose oral de condroitín sulfato en ensaios clínicos en humanos é de 800 - 1.200 mg/día.

A prescrición de condroitín sulfato é o tratamento sintomático normal da artrose. O condroitín sulfato preséntase en doses de 800 mg/día (2 x 400 mg cápsulas), preferentemente nunha dose (dúas cápsulas á vez) e tómase durante polo menos 3 meses. Porén, en pacientes con sintomatoloxía inflamatoria importante, está indicado comezar cunha dose de 1200 mg/día (3 x 400 mg cápsulas ao día nunha soa toma ou en dúas doses) durante as primeiras 4 ou 6 semanas para seguir con 800 mg/día ata completar o período de administración de polo menos 3 meses.Pavelka K, Bucsi L, Manopulo R. Double-blind, dose-effect study of oral CS 4&6 1200 mg, 800 mg, 200 mg against placebo in the treatment of femoro-tibial osteoarthritis. Litera Rheumatologica 1998, 24:21-30.

En ningún estudo clínico levado a cabo con condroitín sulfato se identificaron efectos adversos graves nin sobredoses.

 Propiedades farmacocinéticas 

Varios estudos farmacocinéticos levados a cabo en humanos e animais sinalan que o condroitín sulfato pode absorberse oralmente e que a biodispoñibilidade de condroitín sulfato varía entre un 15 e un 24% da dose administrada por vía oral. Da fracción absorbida de condroitín sulfato, o 10% está en forma de condroitín sulfato e o 90% en forma de derivados despolimerizados de menor peso molecular. Tras a administración oral de condroitín sulfato, a concentración máxima de condroitín sulfato en sangue atínxese nunhas 4 horas.

En sangue, o 85% da concentración de condroitín sulfato e dos derivados despolimerizados está fixada a diversas proteínas plasmáticas. O volume de distribución de condroitín sulfato é relativamente pequeno, arredor de 0,3 l/kg. No home, o condroitín sulfato presenta afinidade polo tecido articular. En particular, Ronca et al,Ronca F, Palmieri L, Panicucci P, Ronca G. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulfate. Osteoarthritis Cartilage. 1998;6 Suppl A:14-21. atoparon que o condroitín sulfato non se absorbe rapidamente no tracto gastrointestinal e que un elevado contido desta molécula se encontra despois no líquido sinovial e cartilaxe.

Metabolízase polo menos o 90% da dose de condroitín sulfato. O fígado, os riles e outros órganos participan na despolimerización de condroitín sulfato. O condroitín sulfato non é metabolizado por encimas do citocromo P450 (superfamilia de hemoproteínas), o que é de grande transcendencia, xa que implica que o condroitín sulfato non pode presentar interaccións metabólicas con outros medicamentos (eliminación).

O tempo de vida media está entre 5 e 15 horas. A vía de eliminación de condroitín sulfato e dos derivados despolimerizados máis importante é o ril.

A cinética encimática do condroitín sulfato é de primeiro orde ata doses de 3000 mg, o que implica que non se acumula no organismo ata esa dose.

 Toxicidade 

O condroitín sulfato é unha substancia natural endóxena presente na matriz extracelular de moitos tecidos do corpo, entre eles a cartilaxe, e non presenta interaccións con outros medicamentos, xa que non é metabolizado polo citocromo P450.
Os estudos de toxicidade (aguda, subaguda e crónica), mutaxenicidade (potencial de provocar mutacións), carcinoxénese (produción de cáncer) e de toxicidade sobre a reprodución, efectuados con condroitín sulfato, deron en todos os casos resultados negativos.

Os resultados de estudos clínicos publicados na literatura,Monfort J, Martel-Pelletier J, Pelletier JP. Chondroitin sulphate for symptomatic osteoarthritis: critical appraisal of metaanalyses. Curr Med Res Opin 2008; 24(5):1303-1308. Published online 15 April 2008; doi:10.1185/030079908X297231. cunha duración aproximada de 6 a 40 meses nun número limitado de pacientes, mostraron unha total ausencia de toxicidade do condroitín sulfato administrado oralmente en doses de 1 a 2 g ao día. Os efectos adversos rexistrados nestes estudos son menores e a maioría non se asocian directamente ao propio tratamento con condroitín sulfato.

O condroitín sulfato foi amplamente usado como tratamento sintomático para a artrose en Europa durante máis de 20 anos: en Suíza (desde 1983), en Italia (1990), en Francia (desde 1993), en Italia e Austria (desde 1994), en Suíza (desde 1996) e en Portugal (desde 2000), e en varios países da Europa do Leste. En España este produto leva comercializándose desde 2003. Durante estes anos, os estudos de farmacovixilancia nunca revelaron ningún efecto tóxico importante no home resultante da utilización deste composto. Neste sentido, hai que salientar que non foi precisa ningunha medida correctiva derivada da farmacovixilancia que se levou a cabo do produto en Europa, nin tampouco ningunha modificación da ficha técnica do fármaco a causa dalgún efecto adverso grave.

Por outro lado, tampouco se detectou ningún efecto grave derivado do uso de condroitín sulfato tanto a curto coma a longo prazo nos Estados Unidos, onde leva moito tempo comercializado como complemento nutricional.

As últimas recomendacións da Liga Europea Reumatolóxica (EULAR) para o tratamento da artrose de xeonllo fan referencia ao seu elevado perfil de seguridade. Nunha escala do 0 ao 100, atribúeselle un nivel de toxicidade de 6 (canto menor máis seguro), polo que constitúe un dos fármacos máis seguros, xunto ao sulfato de glicosamina, para o tratamento da artrose.

A ausencia de problemas graves derivados do uso deste medicamento no tratamento da artrose, como os que presentan os antiinflamatorios non esteroideos e os analxésicos (problemas de tipo gastrointestinal, renal, cardiovascular etc.), é unha das razóns polas que cada vez máis este produto se presenta como unha alternativa moi segura para manexar unha patoloxía que é de tipo crónico, onde moitos dos pacientes afectados presentan doenzas concomitantes como a diabetes e a hipertensión, e ademais adoitan estar polimedicados.

 Modo de acción 

A acción terapéutica do condroitín sulfato en pacientes artrósicos débese ao seu efecto beneficioso sobre o desequilibrio metabólico ocorrido na cartilaxe artrósica. Os mecanismos de acción do condroitín sulfato están descritos para os tres niveis da articulación: cartilaxe, membrana sinovial e óso subcondral. Sobre a cartilaxe, este fármaco actúa favorecendo a síntese de proteoglicanos, ácido hialurónico e coláxeno II; e por outro lado diminuíndo a actividade catabólica dos condrocitos inhibindo algúns encimas proteolíticos (MMP-3, MMP-9, MMP-13, MMP-14, colaxenase, elastase, fosfolipase A2, NAG, catepsinas como a catepsina B, agrecanase 1), a formación doutras substancias que danan a cartilaxe (óxido nítrico e radicais libres) e reducindo a apoptose. Ademais está descrita unha actividade antiinflamatoria que actúa sobre os compoñentes celulares da inflamación (TNF-α, IL-1β, COX-2, PGE2, NF-ĸBJomphe C, Gabriac M, Hale TM, Heroux L, Trudeau LE, Deblois D, Montell E, Verges J, du Souich P. Chondroitin sulfate inhibits the nuclear translocation of NF-κB in IL-1β stimulated chondrocytes. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2008 Jan;102(1):59-65.). Sobre a membrana sinovial, o condroitín sulfato actúa estimulando a síntese de ácido hialurónico, e reducindo a inflamación e o derramo articular. Sobre o óso subcondral, describiuse nun traballo recente que o condroitín sulfato exerce un efecto positivo sobre o desequilibrio óseo ocorrido no óso subcondral artrósico.Kwan Tat S, Pelletier JP, Verges J, Lajeunesse D, Montell E, Fahmi H, Lavigne M, Martel- Pelletier J. Chondroitin and glucosamine sulfate in combination decrease the pro-resorptive properties of human osteoarthritis subchondral bone osteoblasts: a basic science study. Arthritis Res Ther. 2007 Nov 9;9(6):R117.

Publicouse na revista Annals of the Rheumatic Diseases unha revisión que describe todas as evidencias publicadas en relación aos mecanismos de acción do condroitín sulfato.Monfort J, Pelletier J-P, Garcia-Giralt N, Martel-Pelletier J. Biochemical basis of the effect of chondroitin sulfate on osteoarthritis articular tissues. Ann Rheum Dis, 2008 Jun; 67(6):735-40.

 Efecto clínico 

Diversos ensaios clínicos controlados levados a cabo para avaliar a eficacia do condroitín sulfato no tratamento da artrose comparado con placebo ou con antiinflamatorios, demostraron que este produto é beneficioso para o alivio da dor e a melloría da incapacidade funcional nestes pacientes, e a redución da inchazón e o derramo articular, todos eles síntomas característicos desta patoloxía. Concretamente, os datos dispoñibles mostran que aínda que o efecto clínico deste produto tarda entre dúas e tres semanas en aparecer, pode chegar a ter unha eficacia global parecida á dos antiinflamatorios e ademais o seu efecto perdura ata dous meses despois da finalización do tratamento (efecto remanente).Morreale P, Manopulo R, Galati M, Boccanera L, Saponati G, Bocchi L. Comparison of the anti-inflammatory efficacy of chondroitin sulfate and diclofenac sodium in patients with knee osteoarthritis. J Rheumatol 1996;23:1385-91.

Na membrana sinovial, o condroitín sulfato pode diminuír de forma significativa a inchazón e o derramo articular, o que representa un beneficio significativo tendo en conta que a prevalencia da sinovite se estimou nun 50 % da poboación que padece artrose.

A maior parte da literatura sobre a eficacia clínica do condroitín sulfato son estudos sobre o tratamento con este produto da artrose de xeonllo (Morreale et al, 1996; Bourgeois et al, 1998; Bucsi et al, 1998; Pavelka et al, 1998; Uebelhart et al, 1998; Mazieres et al, 2001; Uebelhart et al, 2004, Clegg et al, 2006, e Möller et al, 2010).Bourgeois F, Chales C, Delais J, Delcambre B, Kuntz JL, Rozenber S. Efficacy and tolerability of chondroitin sulfate 1200 mg/day vs chondroitin sulfate 3x400 mg / day vs placebo. Osteoarth Cart 1998;6 Suppl A:25-30.Bucsi L, Poor G. Efficacy and tolerability of oral chondroitin sulfate as a symptomatic slow acting drug for osteoarthritis (SYSADOA) in the treatment of knee osteoarthritis. Osteoarth Cart 1998;6 Suppl A:39-46.Uebelhart D, Thonar EJMA, Delmas PD, Chantraine A, Vignon E. Effects of oral chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis: a pilot study. Osteoarth Cart 1998;6 Supp A: 39-46.Mazieres B, et al. Chondroitin sulfate in osteoarthritis of the knee: a prospective, double blind, placebo controlled multicenter clinical study. J Rheumatol. 2001 Jan; 28(1):173-81.Uebelhart D, et al. Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondroitin sulfate: a one-year, randomized, double-blind, multicenter study versus placebo Osteoarthritis Cartilage. 2004 Apr;12(4):269-76.Clegg DO, et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med 2006 Feb, 23;354(8):795-808.Möller I, Pérez M, Monfort J, Benito P, Cuevas J, Perna C, Doménech G, Herrero M, Montell E, Vergés J. Effectiveness of chondroitin sulphate in patients with concomitant knee osteoarthritis and psoriasis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Osteoarthritis Cartilage. 2010 Jun; 18 Suppl 1:S32-40.Verbruggen G, Goemaere S, Veys E.M. Chondroitin sulfate: S/DMOAD(structure/disease modifying anti-osteoarthritis drug) in the treatment of finger joint OA. Osteoarthritis Cart 1998, 6 (Supplement A), 37-38.Verbruggen G. et al. Systems to assess the progression of finger joint osteoarthritis and the effects of disease modifying osteoarthritis drugs. Clinical Rheumatology 2002, 21 (3): 231-241., pero tamén se estudou a súa eficacia condroprotectora noutras articulacións.Michel BA et al. Chondroitins 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2005 Mar;52(3):779-86.Kahan A, et al. Long-Term Effects of Chondroitins 4 and 6 Sulfate on Knee Osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2009 Feb; 58(11):524-533.Wildi LM, et al. Chondroitin sulphate reduces both cartilage volume loss and bone marrow lesions in knee osteoarthritis patients starting as early as 6 months after initiation of therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled pilot study using MRI. Ann Rheum Dis. 2011 Jun;70(6):982-9.

Os diferentes estudos e metaanálises realizados sobre a eficacia do produto na mellora dos síntomas e alivio da dor nas artroses chegan á conclusión que é un produto útil e eficaz para estes tratamentos Clegg, D.O. et al.: Chondroitin sulfate may have differential effects on OA symptoms related to degree of radiographic involvement. Osteoarthritis and Cartilage, 2005; 13 (Supplement A), 76: P145.McAlindon TE, et al. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis. JAMA. 2000 Mar 15;283 (11):1469-75.Leeb F, et al. A meta-analysis of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis. Journal Rheumatol 2000; 27: 1: 205-211.Richy F, et al. Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitin in knee osteoarthritis: a comprehensive meta-analysis. Arch Intern Med. 2003 Jul 14;163(13):1514-22.Reichenbach S, Sterchi R, Scherer M, et al. Meta-analysis: chondroitin for osteoarthritis of the knee or hip. Ann Intern Med 2007;146:580–90.Hochberg MC, et al. Potential effects of chondroitin sulfate on joint swelling: a GAIT report. Osteoarthritis Cartilage 2008;16 Suppl 3:S22-24.Hochberg MC. Structure-modifying effects of chondroitin sulfate in knee osteoarthritis: an updated meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of 2-year. Osteoarthritis Cartilage, 2010; 18: S28eS31Lee YH, Woo J-H, Choi SJ, Ji JD, Song GG. Effect of glucosamine or chondroitin sulfate on the osteoarthritis progression: a meta-analysis. Rheumatol Int (2010) 30:357–363Wandel S, et al. Effects of glucosamine, chondroitin, or placebo in patients with osteoarthritis of hip or knee: network meta-analysis. BMJ 2010; 341:c4675.. Aínda que houbo tamén algúns estudos realizados por Reisenbach e Wandel que discutiron a eficacia do produto nestes tratamentos  , as análises estatísticas e metodoloxía dos mesmos foron postas en cuestión Pelletier J-P, Hochberg MC, du Souich P, Kahan A, Michel BA. Effect size is encouraging. Letter to the editor. BMJ 2010; 341: c6328.Giacovelli G, Rovati LC. Conclusions not supported by methods and results. Letter to the editor. BMJ 2010; 341: c6338.Reginster J-Y, Altman RD, Hochberg MC. Prescribed regimen is effective. Letter to the editor. BMJ 2010; 341: c6335Bruyère O. Large review finds no clinically important effect of glucosamine or chondroitin on pain in people with osteoarthritis of the knee or hip but results are questionable and likely due to heterogeneity. Evid Based Med. 2011 Jan 11..

Finalmente, é importante indicar, que as conclusións de Wandel et al. están en desacordo con todas as Guías Internacionais e Europeas, que unanimemente recomendan o uso da prescrición de glicosamina e condroitín sulfato. Concretamente, o condroitín sulfato foi catalogado co máximo nivel de evidencia (1A) e grao de recomendación máis elevado (A) por sociedades reumatolóxicas de prestixio tanto españolas coma internacionais e os seus grupos de Medicina Baseada na Evidencia (EULAR, Liga Europea de Reumatoloxía; OARSI, Sociedade Internacional da Artrose; SER, Sociedad Española de Reumatología; SEMERGEN, Sociedad Española de Medicina General; etc.)Alonso A, Álvaro-Gracia JM, Andreu JL et al. Manual S.E.R. de las enfermedades reumáticas. Sociedad española de Reumatología. 3ª ed. 2000. p. 464.Zhang W, Moskowitz RW. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part I: Critical appraisal of existing treatment guidelines and systematic review of current research evidence activity. Osteoarthritis and Cartilage, 2007; 15: 981- 999.Zhang W et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis and Cartilage, 2008; 16: 137-162.Zhang W, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis: part III: Changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009. Osteoarthritis Cartilage, 2010 Apr;18(4):476-99. Epub 2010 Feb 11..

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Heparán sulfato
 Glicosaminoglicano
 Matriz extracelular

Categoría:Carbohidratos
Categoría:Polisacáridos
Categoría:Glicosaminoglicanos