Leucotrieno

dereita|miniatura|LTB4.
miniatura|dereita|O LTC4 é un cisteinil leucotrieno, igual que D4 e E4.
miniatura|dereita|LTD4.
miniatura|dereita|LTE4.

Os leucotrienos son lípidos do grupo dos eicosanoides, que funcionan como moléculas de sinalización celular. Unha das súas funcións (especificamente do leucotrieno D4) é provocar a contracción dos músculos lisos da traquea; a súa sobreprodución é unha das principais causas da inflamación que se presenta en casos de asma e rinite alérxica.David L. Nelson, Michael M. Cox. Lehninger's Principles of Biochemistry, Fifth Edition. W.H. Freeman and Co., 2008, p. 359. Os antagonistas dos leucotrienos utilízanse para tratar esas doenzas ao inhibiren a produción ou a actividade dos leucotrienos.

Os leucotrienos producidos na célula conducen sinais que actúan ou ben na célula que os produciu (sinalización autócrina) ou ben nas células veciñas (sinalización parácrina) para regular a resposta inmunitaria.

Os leucotrienos sintetízanse no corpo a partir doc ácido araquidónico por acción do encima 5-lipoxixenase. A súa produción xeralmente acompáñase da produción de histamina.

 Tipos 
Exemplos de leucotrienos son: LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, e LTF4.

Os LTC4, LTD4 e LTE4 denomínanse a miúdo cisteinil leucotrienos debido a que conteñen na súa estrutura o aminoácido cisteína. En conxunto, os cisteinil leucotrienos levan a cabo a anafilaxe SRS-A (anafilaxe de substancia de reacción lenta).

Tamén se postulou a existencia do LTG4, un metabolito do LTE4 no cal o residuo cisteinil foi oxidado orixinando un alfa-ceto-ácido (por exemplo, a cisteína é substituída por piruvato). Pero sábese moi pouco deste posible leucotrieno.

 Historia e nome 
O nome leucotrieno foi introducido polo bioquímico sueco Bengt Samuelsson en 1979, e procede de leucocito, o tipo de célula onde primeiro se descubriron, e trieno, que indica que o composto ten tres dobres enlaces conxugados.

A substancia que foi denominada leucotrieno C, "substancia estimulante do músculo liso de reacción lenta" (SRS) xa fora anteriormente descrita entre 1938 e 1940 por Feldberg e Kellaway.Feldberg W, Kellaway CH. Liberation of histamine and formation of lyscithin-like substances by cobra venom. J Physiol 1938;94:187-226.Feldberg W, Holden HF, Kellaway CH. The formation of lyscithin and of a muscle-stimulating substance by snake venoms. J Physiol 1938;94:232-248.  Os investigadores illaron o SRS do tecido pulmonar despois dun período prolongado de exposición ao veleno de cobra e histamina.

Os leucotrienos comercialízanse para o seu uso en investigación.

 Bioquímica 
 Síntese 
miniatura|Síntese dos eicosanoides (os leucotrienos á dereita).
Os leucotrienos sintetízanse na célula a partir do ácido araquidónico pola 5-lipoxixenase. O mecanismo catalítico implica a inserción dun osíxeno nunha posición específica da estrutura do ácido araquidónico.

A vía da lipoxixenase está activa nos leucocitos, incluíndo as células mastoides, eosinófilos, neutrófilos, monocitos, e basófilos. Cando se activan estas células, o ácido araquidónico é liberado dos fosfolípidos da membrana celular pola fosfolipase A2, e cedido pola proteína activadora da 5-lipoxixenase (FLAP) á 5-lipoxixenase. Ademais de nas células mencionadas, a 5-lipoxixenase tamén se expresa nas células escumosas do tecido aterosclerótico, pero a súa súa síntese está bloqueada nas demais células por metilación do ADN.

A 5-lipoxixenase (5-LO) utiliza a FLAP para converter o ácido araquidónico en ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE), o cal se reduce espontaneamente a ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE). O encima 5-lipoxixenase actúa de novo sobre o 5-HETE converténdoo en leucotrieno A4 (LTA4), un epóxido inestable.

En células que dispoñen de LTA4 hidrolase, como os neutrófilos e monocitos, o LTA4 é convertido en dihidroxi ácido leucotrieno LTB4, o cal é un potente quimioatractor dos neutrófilos actuando nos receptores BLT1 e BLT2 da membrana plasmática de ditas células.

En células que expresan a LTC4 sintase, como as células mastoides e eosinófilos, o LTA4 é conxugado co tripéptido glutatión para formar os cisteinil leucotrienos, LTC4. Fóra da célula, o LTC4 pode converterse encimaticamente formando sucesivamente LTD4 e LTE4, os cales seguen tendo actividade biolóxica.

Os cisteinil leucotrienos actúan sobre os seus receptores da superficie celular CysLT1 e CysLT2 de células diana orixinando a contracción do músculo liso bronquial e vascular, o que incrementa a permeabilidade dos pequenos vasos sanguíneos, aumenta a secreción de mucus nas vías aéreas e tracto gastrointestinal, e recruta os leucocitos no sitio da inflamación.

Tanto o LTB4 coma os cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) son parcialmente degradados nos tecidos locais, e finalmente convértense en metabolitos inactivos no fígado.

 Función 
Os leucotrienos actúan principalmente sobre unha subfamilia de receptores acoplados á proteína G. Poden actuar tamén sobre os receptores activados polo proliferador do peroxisoma. Os leucotrienos están implicados nas reaccións asmáticas e alérxicas e actúan axudando ás reaccións inflamatorias. Varios antagonistas dos receptores do leucotrieno como montelukast e zafirlukast utilízanse para tratar o asma. Investigacións recentes apuntan a que a 5-lipoxixenase exerce un papel en doenzas cardiovasculares e neuropsiquiátricas.

Os leucotrienos son axentes moi importantes na resposta inflamatoria. Algúns como o LTB4 teñen un efecto quimiotáctico na migración dos neutrófilos, e axudan a atraeer as células necesarias aos tecidos. Os leucotrienos tamén teñen un poderoso efecto na broncoconstrición e incrementan a permeabilidade vascular.

 Asma 
Os leucotrienos contribúen á fisiopatoloxía da asma, causando ou potenciando os seguintes síntomas:
 Obstrución das vías aéreas.
 Incremento da secreción de mucus.
 Acumulación mucosa.
 Broncoconstrición.
 Infiltración de células inflamatorias nas paredes da vía aérea.

 Función dos cisteinil leucotrienos 
Os receptores dos cisteinil leucotrienos CysLT1 e CysLT2 están presentes nas células mastoides, eosinófilos, e células endoteliais. Durante a interacción dos cisteinil leucotrienos, estes receptores poden estimular actividades proinflamatorias como a adherencia das células endoteliais e produción de quimioquinas polas células mastoides. Ao mediaren na inflamación, inducen a asma e outros trastornos inflamatorios, reducindo dese modo o fluxo de aire nos alvéolos.

En exceso, os cisteinil leucotrienos poden inducir un choque anafiláctico.

 Antagonistas dos leucotrienos 
Un antagonista dos leucotrienos (ás veces denominado leukast) é unha substancia que inhibe os leucotrienos.

Os inhibidores (ou modificadores) dos leucotrienos, como o montelukast, zafirlukast e zileuton, utilízanse para tratar a asma e a bronquite. Son menos efectivos cós corticoesteroides, polo que non son os preferidos para o tratamento da asma.

Para bloquear a acción dos leucotrienos a inhibición pode facerse de dúas maneiras:

 Inhibición da vía da 5-lipoxixenase 
Os fármacos como o zileuton bloquean a 5-lipoxixenase, inhibindo a vía de síntese dos leucotrienos. Outros fármacos como o MK-886 bloquean a proteína activadora da 5-lipoxixenase (FLAP) e poden ser útiles no tratamento da aterosclerose.

 Antagonismo cos receoptores tipo 1 dos cisteinil leucotrienos 
Axentes como o montelukast e o zafirlukast bloquean as accións dos cisteinil leucotrienos no receptor CysLT1 en células diana como as do músculo liso bronquial.

Estes modificadores melloran os síntomas da asma, reducen os ataques de asma e limitan os indicadores de inflamación como a cantidade de eosinófilos no sangue periférico e fluído broncoalveolar. Isto demostra as súas propiedades antiinflamatorias.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Reacción de Wittig 
 Eicosanoide
 Eoxina
 Lipoxina

 Ligazóns externas 
 Lipid Library Leukotrienes and lipoxines

 Bibliografía 
 Lipkowitz, Myron A. e Navarra, Tova (2001) The Encyclopedia of Allergies (2nd ed.) Facts on File, Nova York, p. 167, ISBN 0-8160-4404-X
 Samuelsson, Bengt (ed.) (2001) Advances in prostaglandin and leukotriene research: basic science and new clinical applications: 11th International Conference on Advances in Prostaglandin and Leukotriene Research: Basic Science and New Clinical Applications, Florence, Italy, June 4–8, 2000 Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, ISBN 1-4020-0146-0
 Bailey, J. Martyn (1985) Prostaglandins, leukotrienes, and lipoxins: biochemistry, mechanism of action, and clinical applications Plenum Press, Nova York, ISBN 0-306-41980-7

Categoría:Eicosanoides