Gliconeoxénese

miniatura|dereita|350px|As frechas continuas negras e vermellas indican o sentido da gliconeoxénese. As vermellas son exclusivas da gliconeoxénese e as negras son comúns coa glicólise, pero funcionan en sentido contrario. As frechas negras descontinuas indican a glicólise.

A gliconeoxénese ou neoglicoxénese ("formación de novo azucre") é a ruta metabólica pola cal se producen moléculas de glicosa a partir de compostos que non son carbohidratos. É un proceso basicamente citosólico, que na súa maior parte ten lugar no fígado (en situación de xexún principalmente) e en menor medida no córtex dos riles. En humanos, os principais precursores utilizados na gliconeoxénese son: lactato, glicerol e certos aminoácidos, principalmente alanina. As reaccións da gliconeoxénese son inversas ás da glicólise excepto en tres puntos específicos.

En mamíferos, a maioría dos tecidos pode de suplir as súas necesidades enerxéticas a partir da oxidación de varios compostos, como aminoácidos, azucres e ácidos graxos; porén, algúns tecidos dependen case completamente da glicosa como fonte de enerxía metabólica. Para o cerebro humano e o sistema nervioso, e noutros tecidos e células como os eritrocitos, testículos, medula renal e tecidos embrionarios, a glicosa sanguínea é a única ou principal fonte de enerxía. Só o cerebro require preto de 120 g de glicosa cada día (máis da metade de toda a glicosa almacenada como glicóxeno en músculos e fígado). A longo prazo, todos os tecidos requiren tamén glicosa para outras funcións, tales como a síntese da ribosa dos nucleótidos ou da porción glicídica de glicoproteínas e glicolípidos. Por tanto, para sobreviviren, os organismos precisan ter mecanismos para manter os niveis sanguíneos de glicosa. Cando a concentración de glicosa circulante procedente da alimentación diminúe, o glicóxeno hepático e muscular é degradado (glicoxenólise) facendo que a glicemia volva a valores normais. Ademais, a subministración de glicosa que poden facer eses reservorios non é sempre suficiente (e non duraría máis de 10 a 18 horas). Entre as comidas e durante longos xexúns, ou despois de exercicios vigorosos, o glicóxeno consómese rapidamente, situación que tamén ocorre cando a dieta non achega suficiente glicosa ou cando hai dificultades na absorción da glicosa polas células. Nesas situacións, os organismos necesitan un método para sintetizar glicosa a partir de precursores que non sexan carbohidratos. Isto realízase pola vía metabólica da gliconeoxénese, a cal converte piruvato e compostos relacionados de tres e catro carbonos en glicosa.

As modificacións que ocorren no metabolismo da glicosa durante o cambio do estado alimentado a un estado de xexún están reguladas por hormonas como a insulina e o glicagón. O nivel ee insulina está elevado no estado alimentado, e o glicagón aumenta durante o xexún. A insulina estimula o transporte de glicosa a certas células, como as dos músculos e tecido adiposo, e tamén altera a actividade de encimas chave que regulan o metabolismo, estimulando o almacenamento de combustible. O glicagón contrarregula os efectos da insulina, estimulando a liberación dos combustibles almacenados e a conversión de lactato, aminoácidos e glicerol en glicosa.

A gliconeoxénese é un proceso presente en plantas, animais, fungos e diversos microorganismos, e as reaccións son practicamente as mesmas en todos os tecidos e todas as especies.

Nas plantas en xerminación, as graxas e proteínas almacenadas son convertidas, a través de rutas que inclúen a gliconeoxénese, no disacárido sacarosa, que se transporta pola planta en desenvolvemento e serve de fonte de enerxía. A glicosa e os seus derivados son precursores da síntese das paredes celulares das plantas, nucleótidos e coencimas, e unha variedade doutros metabolitos esenciais. En moitos microorganismos, a gliconeoxénese comeza a partir de compostos orgánicos simples de dous ou tres carbonos, como acetato, lactato e propionato presentes no seu medio. Aínda que as reaccións da gliconeoxénese son as mesmas en todos os organismos, o contexto metabólico e a regulación da ruta difiren dunha especie a outra e nos distintos tecidos.

 Precursores 
As tres maiores fontes de carbono para a gliconeoxénese en humanos son lactato, glicerol e aminoácidos, particularmente alanina.

O lactato prodúcese en situacións anaerobias en tecidos como músculo en exercicio intenso (que realiza a fermentación homoláctica) ou nos eritrocitos (non teñen mitocondrias para facer a respiración aerobia), así como polos adipocitos durante o estado alimentado, e é convertido en piruvato polo encima lactato deshidroxenase.

O glicerol libérase das reservas adiposas de triacilglicéridos e entra na vía gliconeoxénica como dihidroxiacetona-fosfato (DHAP).

Os aminoácidos proveñen principalmente do tecido muscular, onde poden obterse da degradación da proteína muscular, aínda que isto non sucede a non ser en caso de moita necesidade. Todos os aminoácidos, excepto a leucina e a lisina, poden orixinar glicosa ao seren metabolizados a piruvato ou oxalacetato, intermediarios do ciclo de Krebs. A alanina, o principal aminoácido glicoxénico, prodúcese no músculo a partir doutros aminoácidos e de glicosa.

Os ácidos graxos non poden converterse en glicosa en animais, con excepción dos ácidos graxos de cadea ímpar ou ramificada, os cales liberan propionato, un precursor do succinil-CoA. Os animais apenas temos ácidos graxos de número impar de carbonos, polo que esta vía non é moi importante, pero nos ruminantes si, porque as bacterias do seu rume fermentan toda a glicosa a propionato e outros ácidos e o animal non tería glicosa se non recorre á gliconeoxénese.

Nas plantas, especificamente durante a xerminación, o recurso dos ácidos graxos para a gliconeoxénese é importante. Utilizan o ciclo do glioxilato como un paso intermedio para poder converter ácidos graxos en azucres. O ciclo do glioxilato produce ácidos dicarboxílicos de catro carbonos (succinato) que poden entrar na gliconeoxénese.
miniatura|dereita|Rutas da glicólise e a gliconeoxénese no fígado.

 Ciclo de Cori e ciclo da alanina 

Dous ciclos importantes dependen do processo da gliconeoxénese: o ciclo de Cori e o ciclo da alanina. O ciclo de Cori ocorre no músculo esquelético e nos eritrocitos e consiste na oxidación de glicosa a lactato, con posterior transporte dese produto ao fígado, onde se utilizará na gliconeoxénese. Ten lugar cando o músculo quedou en anaerobiose.

O ciclo da alanina, que ocorre soamente no músculo esquelético, consiste na oxidación da glicosa a piruvato, a metabolización do piruvato en alanina (para retirar o NH3 tóxico do músculo), e o transporte ao fígado, onde será reconvertida a piruvato e o NH3 excretado como urea. O piruvato é utilizado entón na gliconeoxénese. Este ciclo ten lugar cando se produce moita alanina no músculo, resultado de desaminacións e transaminacións entre aminoácidos e cetoácidos ou a partir do piruvato da glicólise ou en estados como a inanición no que se degradan proteínas.

 Reaccións da gliconeoxénese 

O proceso de gliconeoxénese superponse ao da glicólise, no sentido de que a maioría das reaccións son reversibles. Nos puntos onde a enerxética da reacción encimática non permite a reversibilidade utilízanse encimas diferentes, que poden funcionar nesas condicións, ou reaccións de rodeo, pero nas demais reaccións actúa o mesmo encima e os mesmos substratos da glicólise, pero en sentido inverso. Os encimas implicados están regulados de maneira que predomine a glicólise, ou a gliconeoxénese, dependendo das condicións fisiolóxicas. Os tres puntos onde a glicólise é irreversible in vivo son as reaccións catalizadas polos seguintes encimas:
 hexoquinase (conversión de glicosa en glicosa 6-fosfato), que é substituída na gliconeoxénese polo encima glicosa 6-fosfatase.
 fosfofrutoquinase-1 (paso de frutosa 6-fosfato a frutosa 1,6-bisfosfato), que é substituída na gliconeoxénese pola frutosa 1,6-bisfosfatase.
 piruvato quinase (conversión de fosfoenolpiruvato en piruvato), que é substituída por varias reaccións "de rodeo" mitocondriais e citosólicas catalizadas pola piruvato carboxilase, malato deshidroxenase e fosfoenolpiruvato carboxiquinase.

Na gliconeoxénese podemos distinguir varias fases:

Conversión do piruvato en fosfoenolpiruvato
Esta é unha das reaccións nas que a reversibilidade non é posible. Para salvar este inconveniente enerxético a célula realiza unha secuencia de reaccións nas mitocondrias e citosol das células hepáticas. Nas ratas, a primeira das reaccións desta secuencia é a transformación nas mitocondrias do piruvato en oxalacetato polo encima piruvato carboxilase, na que se gasta ATP e se incorpora un CO2. A segunda reacción, tamén mitocondrial, é a transformación do oxalacetato en malato pola malato deshidroxenase, na que se gasta NADH. O malato pode saír da mitocondria polo transportador de dicarboxilatos da membrana mitocondrial e chega ao citosol, onde están os encimas da gliconeoxénese. Xa no citosol reoxídase a oxalacetato, producindo NADH, en reacción catalizada pola malato deshidroxenase citosólica. Por último, intervén a fosfoenolpiruvato carboxiquinase, que transforma o oxalacetato en fosfoenolpiruvato, con gasto de GTP e descarboxilación con liberación de CO2. Ademais, a fosfoenolpiruvato carboxiquinase mitocondrial pode orixinar tamén fosfoenolpiruvato na mitocondria directamente a partir do oxalacetato, polo que nesta vía alternativa non habería que formar primeiro malato.

Estas reaccións de rodeo sumadas poden resumirse así:

piruvato + ATP + GTP → fosfoenolpiruvato + ADP + GDP + Pi

Téñase en conta nos balances enerxéticos finais, que para sintetizar unha glicosa son necesarias dúas moléculas de piruvato, polo que todos os gastos mostrados nestas reacción estarían duplicados.

Do fosfoenolpiruvato á frutosa 1,6-bisfosfato
Estas reaccións son reversibles, polo que se utilizan os encimas da glicólise en sentido inverso.
Nelas consómese un ATP e un NADH por cada piruvato inicial.

Da frutosa 1,6-bisfosfato á frutosa 6-fosfato
Esta é outra reacción irreversible, polo que se utiliza un encima distinto do da glicólise. A frutosa 1,6-bisfosfatase hidroliza un dos fosfatos da frutosa 1,6-bisfosfato, transformándoa en frutosa 6-fosfato.

frutosa 1,6-bisfosfato + H2O → frutosa 6-fosfato + Pi

Da frutosa 6-fosfato á glicosa 6-fosfato
Son necesarias dúas reaccións para realizar esta transformación, pero son as mesmas ca as da glicólise, que agora funcionan en sendido inverso.

Da glicosa 6-fosfato á glicosa libre
A reacción glicolítica coa hexoquinase non se pode utilizar, porque é irreversible. No seu lugar úsase o encima glicosa 6-fosfatase do retículo endoplasmático do fígado e riles dos vertebrados. Esta glicosa formada no fígado pasa ao sangue e é distribuída polo corpo.

glicosa 6-fosfato + H2O → glicosa + Pi

Todas as reaccións
A continuación móstranse todas as reaccións da gliconeoxénese partindo dunha molécula de lactato como precursor.
 70px  NAD+   NADH             + H+50pxLactato deshidroxenase  70px  HCO3−ATP     ADP + PiFicheiro:R-Pfeil rechts 1-3.svgPiruvato carboxilase  70px   GTP     GDP          +CO2Ficheiro:R-Pfeil rechts 1-3.svgFosfoenolpiruvato carboxiquinase  130px  L-Lactato   Piruvato   Oxalacetato   Fosfoenolpiruvato

 130px  +H2OEnolase50px  130px  Fosfogliceratomutase50px   100px  ATP     ADP50pxFosfogliceratoquinase  130px Fosfoenolpiruvato   D-2-fosfoglicerato   D-3-fosfoglicerato   D-1,3-bisfosfoglicerato

 120px  NADH   NAD+ +H+        + Pi50pxGliceraldehido 3-fosfato deshidroxenase  100px  Triosafosfatoisomerase50px  60px  Frutosa-bisfosfato aldolase50px  120px D-1,3-bisfosfoglicerato   D-Gliceral-dehido-3-fosfato   Dihidroxi-acetona-fosfato   β-D-Frutosa 1,6-bisfosfato

 130px   H2O     PiFicheiro:R-Pfeil rechts 1-3.svgFrutosa 1,6-bisfosfatase  150px  Glicosa 6-fosfato isomerase50px  100px   H2O     PiFicheiro:R-Pfeil rechts 1-3.svgGlicosa 6-fosfatase  100px β-D-Frutosa 1,6-bisfosfato   β-D-Frutosa 6-fosfato   α-D-Glicosa 6-fosfato   α-D-Glicosa 

Balance enerxético da gliconeoxénese

A gliconeoxénese é unha reacción de síntese porque utiliza moléculas dun precursor de 3 carbonos e ten como produto final a glicosa, molécula de seis carbonos. Igual que toda reacción anabólica de síntese, a gliconeoxénese consome enerxía en forma de ATP e poder redutor (NADH). Por cada molécula de glicosa formada a partir de piruvato, hai que romper seis moles de enlaces fosfato de alta enerxía en forma de 4 ATP e 2 GTP, e gástanse 2 NADH, que son utilizados nas reaccións catalizadas pola piruvato carboxilase, fosfoenolpiruvato carboxiquinase e fosfoglicerato quinase. Son necesarios dous moles de piruvato para a síntese dun mol de glicosa.

   Reacción global Lehninger A., Principios de Bioquímica (1988), Omega, páxina 567   
2 Ácido pirúvico + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 4 H2O + 2 H+ -----------> Glicosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD+

 Regulación 
O control da gliconeoxénese realízao o glicagón, que estimula ese proceso, e pola insulina, que actúa de maneira oposta. A glicólise e a gliconeoxénese son reguladas reciprocamente. Se a glicólise (a conversión de glicosa en piruvato) e a gliconeoxénese (a conversión de piruvato en glicosa) puidesen ocorrer simultaneamente en altas taxas, o resultado sería o consumo de ATP e a produción de calor. Aínda que a gliconeoxénese suceda durante o xexún, está tamén estimulada durante o exercicio prolongado, ou por unha dieta altamente proteica, ou en condicións de estrés. Os factores que promoven o fluxo xeral de carbono desde piruvato ata a glicosa inclúen a dispoñibilidade de substrato e as variacións na actividade ou cantidade de certos encimas chave da glicólise e gliconeoxénese. O acetil-CoA activa fortemente a piruvato carboxilase e a gliconeoxénese. O AMP é inhibidor da frutosa 1,6-bisfosfatase e a gliconeoxénese.

Notas

Véxase tamén
Outros artigos
 Ciclo de Cori
 Ciclo de Calvin
 Glicólise
 Frutosa 2,6-bisfosfato
 Ciclo do piruvato

Categoría:Metabolismo