Histona

As histonas son proteínas con moitos residuos alcalinos ou básicos presentes no núcleo celular dos eucariotas que empaquetan e ordenan o ADN en unidades estruturais chamadas nucleosomas. Son os principais compoñentes proteicos da cromatina, actúan como unha especie de carretes arredor dos cales se enrola o ADN, e xogan un papel importante na regulación xénica. Sen histonas o ADN estaría desenrolado nos cromosomas e sería moi longo (a razón lonxitude/largura sería de máis de 10 millóns a 1 no ADN humano). Por exemplo, cada célula humana ten uns 1,8 metros de ADN, pero se están enrolados sobre as histonas formando cromatina ten só uns 90 milímetros (0,09 m), e, máis tarde, cando se duplica e condensa a cromosomas durante a mitose, ocupa unha lonxitude de só 120 micrómetros.

 Clases de histonas 
A secuencia de aminoácidos das histonas está moi conservada evolutivamente e poden ser agrupadas en cinco clases principais: H1/H5, H2A, H2B, H3, e H4. Estes 5 tipos están agrupados nas dúas superclases seguintes:

 Histonas do octámero ou histonas core – H2A, H2B, H3 e H4.
 Histonas de unión ou enlace ou histonas linker – H1 e H5.

Cada unha das histonas core ensámblase con outra igual, e despois ensámblanse todas xuntas para formar os octámeros dos nucleosomas, orixinando unha especie de carrete no que se enrolan 147 pares de bases de ADN formando unha superhélice que se enrola á esquerda e dá 1,65 voltas ao carrete.  As histonas de unión H1 únense ao nucleosoma e aos puntos de entrada e saída do ADN do octámero, de maneira que fixan o ADN no seu lugar o que permite a formación dunha estrutura de orde superior. A máis básica de tales estruturas é a fibra de 10 nm da cromatina ou conformación en colar de doas. Isto implica o enrolamento do ADN arredor dos nucleosomas deixando un tramo de ADN de aproximadamente 50 pares de bases que separa cada dous nucleosomas, chamado ADN espazador. O conxunto das histonas ensambladas e o ADN chámase cromatina. As estruturas de orde superior que pode formar a cromatina son a fibra cromatínica de 30 nm (que forma un zigzag irregular) e a fibra de 100 nm, que se poden atopar en células interfásicas. Durante a mitose e a meiose, unha maior condensación da cromatina orixina os cromosomas, formados polas interaccións entre os nucleosomas e outras proteínas reguladoras.

A seguinte é unha lista das proteínas histonas humanas:

 Superfamilia Familia Subfamilia Membros Histonas de unión ou enlace (linker) H1 H1F H1F0, H1FNT, H1FOO, H1FX H1H1 HIST1H1A, HIST1H1B, HIST1H1C, HIST1H1D, HIST1H1E, HIST1H1T Histonas do octámero (core) H2A H2AF H2AFB1, H2AFB2, H2AFB3, H2AFJ, H2AFV, H2AFX, H2AFY, H2AFY2, H2AFZ H2A1 HIST1H2AA, HIST1H2AB, HIST1H2AC, HIST1H2AD, HIST1H2AE, HIST1H2AG, HIST1H2AI, HIST1H2AJ, HIST1H2AK, HIST1H2AL, HIST1H2AM H2A2 HIST2H2AA3, HIST2H2AC H2B H2BF H2BFM, H2BFO, H2BFS, H2BFWT H2B1  HIST1H2BA, HIST1H2BB, HIST1H2BC, HIST1H2BD, HIST1H2BE, HIST1H2BF, HIST1H2BG, HIST1H2BH, HIST1H2BI, HIST1H2BJ, HIST1H2BK, HIST1H2BL, HIST1H2BM, HIST1H2BN, HIST1H2BO H2B2 HIST2H2BE H3 H3A1 HIST1H3A, HIST1H3B, HIST1H3C, HIST1H3D, HIST1H3E, HIST1H3F, HIST1H3G, HIST1H3H, HIST1H3I, HIST1H3J H3A2 HIST2H3C H3A3 HIST3H3 H4 H41 HIST1H4A, HIST1H4B, HIST1H4C, HIST1H4D, HIST1H4E, HIST1H4F, HIST1H4G, HIST1H4H, HIST1H4I, HIST1H4J, HIST1H4K, HIST1H4L H44HIST4H4

 Estrutura 
miniatura|alt=|Dímero de histonas.
O octámero ou core do nucleosoma está formado por dous dímeros das proteínas H2A-H2B e un tetrámero H3-H4, que forman dúas metades case simétricas na estrutura terciaria (simetría C2; unha macromolécula é a imaxe especular da outra). Os dímeros H2A-H2B e o tetrámero H3-H4 tamén mostran unha simetría pseudodíada. As 4 histonas core (H2A, H2B, H3 e H4) son relativamente semellantes en estrutura e a súa secuencia está moi conservada na evolución, e todas presentan un motivo estrutural "hélice xiro hélice xiro hélice" (que permite unha fácil formación do dímero). Tamén comparten a característica de teren longas "colas" nun extremo da súa cadea de aminoácidos, que é a parte na que se producen as modificacións postraducionais (véxase máis adiante).

Tense proposto que as proteínas histonas están relacionadas evolutivamente coa parte helicoidal do dominio AAA+ ATPase estendido, co dominio C, e co dominio de recoñecemento de substrato N-terminal das proteínas Clp/Hsp100. Malia as diferenzas na súa topoloxía, estes tres pregamentos comparten un motivo homólogo hélice-cadea-hélice.

A distancia entre nucleosomas foi medida por investigadores británicos usando a técnica da resonancia magnética de electróns, e variaba de 59 a 70 Å.

As histonas poden establecer cinco tipos de interaccións co ADN:
 Dipolos de hélice formados nas hélices α nas histonas H2B, H3, e H4 orixinan que se acumule unha carga neta positiva no punto de interacción cos grupos fosfato cargados negativamente do ADN.
 Enlaces de hidróxeno entre o ADN e o grupo amida da cadea principal das proteínas histonas.
 Interaccións non polares entre a histona e os azucres desoxirribosa do ADN.
 Pontes salinas (atraccións electrostáticas) e enlaces de hidróxeno entre as cadeas laterais dos aminoácidos básicos (especialmente lisina e arxinina) e os osíxenos do fosfato do ADN.
 Insercións non específicas do suco menor das colas N-terminais de H3 e H2B en dous sucos menores da molécula de ADN.

A natureza moi básica das histonas, ademais de facilitar as interaccións ADN-histonas, contribúe á súa solubilidade en auga.

As histonas están suxeitas a modificacións postraducionais realizadas por encimas, fundamentalmente nas colas N-terminais, mais tamén nos dominios globulares . Estas modificacións afectan á súa función de regulación xénica (ver funcións). Tales modificacións inclúen:
 metilación, unión encimática de grupos metilo (-CH3).
 citrulinación, conversión de arxinina en citrulina.
 acetilación, unión dun grupo acetilo (-CH3-CO).
 fosforilación, unión dun fosfato.
 SUMOilación, unión das pequenas proteínas reguladoras SUMO (parecidas á ubiquitina, pero con outra función).
 ubiquitinación, unión da pequena proteína reguladora ubiquitina, que marca a proteína para a degradación.
 ADP-ribosilación, adición de restos de ADP-ribosa.

 Función 
 Compactación das cadeas do ADN 
As histonas actúan como carretes arredor dos cales se enrola o ADN. Isto permite a compactación necesaria para acomodar os grandes xenomas eucarióticos dentro do núcleo celular. A molécula compactada é 40.000 veces máis curta ca a molécula sen compactar.

 Regulación da cromatina 
As histonas sofren modificacións postraducionais que alteran a súa interacción co ADN e as proteínas nucleares. As histonas H3 e H4 teñen longas colas que saen do nucleosoma, que poden ser modificadas covalentemente en varios puntos. Estas modificacións inclúen metilación, acetilación, fosforilación, ubiquitinación, SUMOilación, citrulinación, e ADP-ribosilación. Ademais das colas, a parte central das the histonas H2A, H2B, e H3 pode tamén modificarse. Pénsase que certas combinacións de modificacións constitúen un código, o chamado "código de histonas". A modificación de histonas intervén en diversos procesos bioloxicos como a regulación xénica, a reparación do ADN e a condensación cromosómica (mitose) e espermatoxénese (meiose).Ning Song, Jie Liu, Shucai An, Tomoya Nishino, Yoshitaka Hishikawa and Takehiko Koji (2011). "Immunohistochemical Analysis of Histone H3 Modifications in Germ Cells during Mouse Spermatogenesis". Acta Histochemica et Cytochemica 44 (4): 183–90. doi:10.1267/ahc.11027. PMC 3168764. PMID 21927517.

A nomenclatura normal para indicar as modificacións nas histonas consta de varias parte, e é:
 Ponse primeiro o nome da histona (por exemplo, H3)
 Despois a abreviación dunha letra do nome do aminoácido afectado (por exemplo, K para lisina) e a posición do aminoácido na proteína.
 Finalmente o tipo de modificación (Me: metil, P: fosfato, Ac: acetil, Ub: ubiquitín)

Así H3K4me1 significa monometilación do 4º residuo (unha lisina) empezando polo principio (extremo N-terminal) da proteína H3.

Exemplos de modificacións de histonas na regulación da transcrición son:

 Tipo demodificación Histona H3K4 H3K9 H3K14 H3K27 H3K79 H4K20 H2BK5 mono-metilación activación activación activación activación activación activación di-metilación represión  represión activación  tri-metilación activación represión represión activación,represión  represión acetilación activación activación    

 Historia 
As histonas foron descubertas en 1884 por Albrecht Kossel. O nome histona data de finais do século XIX e procede do alemán Histon, de orixe incerta: quizais vén do grego histanai ou de histos. Ata principios da década de 1990, as histonas eran consideradas por moitos investigadores como un material de recheo para o ADN nuclear eucariótico, baseándose en parte nos modelos da "bóla e pau" de Mark Ptashne e outros que crían que a transcrición estaba activada por interaccións proteína-ADN e proteína-proteína sobre moldes de ADN basicamente espidos, como é o caso das bacterias. Durante a década de 1980s, os traballos de Michael GrunsteinKayne PS, Kim UJ, Han M, Mullen JR, Yoshizaki F, Grunstein M. Extremely conserved histone H4 N terminus is dispensable for growth but essential for repressing the silent mating loci in yeast. Cell. 1988 Oct 7;55(1):27-39. PMID 3048701 demostraron que as histonas eucarióticas reprimían a transcrición xénica, e que a función dos activadores transcricionais é superar esta represión. Sabemos agora que as histonas xogan un papel tanto positivo coma negativo na regulación da expresión dos xenes, o que constitúe as bases do código de histonas.

O descubrimento da histona H5 parece datar da década de 1970, e na clasificación foi agrupada coa histona H1.

 Conservación entre especies 
As histonas atopáronse no núcleo das células eucariotas e en certas Archaea, concretamente as euriarqueas, pero non en bacterias. As histonas das arqueas poden ser parecidas aos precursores das histonas eucarióticas. As histonas están entre as proteínas coa secuencia máis conservada entre os eucariotas, o que indica o seu importante papel na bioloxía do núcleo. Polo contrario, as células espermáticas maduras usan en gran medida protaminas para empaquetar o seu ADN xenómico (en vez de histonas), moi probablemente porque isto lles permite acadar un grao de empaquetamento aínda maior.

As histonas do octámero (core) están tan conservadas, que presentan moi poucas diferenzas entre as súas secuencias de aminoácidos en diferentes especies. As histonas de unión (linker) xeralmente presentan máis dunha forma dentro dunha especie e están menos conservadas ca as outras.Mónica Sancho, Erika Diani, Miguel Beato, Albert Jordan. Depletion of Human Histone H1 Variants Uncovers Specific Roles in Gene Expression and Cell Growth. PLOS Genetics.  Cita: Histone H1 in vertebrates is a family of closely related, single-gene encoded proteins, showing much less evolutionary conservation than core histones.

Hai algunhas formas variantes nalgunhas das principais clases. Estas variante comparten homoloxía na secuencia de aminoácidos e semellanza estrutural na parte central con algunha clase específica das histonas principais, pero tamén teñen as súas propias características que as distinguen das histonas principais. Estas histonas secundarias normalmente levan a cabo funcións específicas no metabolismo da cromatina. Por exemplo, a histona CenpA (similar á H3) é unha histona que está asociada exclusivamente coa rexión do centrómero do cromosoma. A variante H2A.Z da histona H2 está asociada cos promotores dos xenes que están en activa transcrición e tamén está implicada na prevención da propagación da heterocromatina silenciosa. Outra variante da H2, a H2A.X únese ao ADN que ten roturas na dobre cadea e marca a zona do ADN que está sometida a reparación. A histona H3.3 está asociada con xenes transcritos activamente.

 Notas 

 Véxase tamén 
 Outros artigos 
 Nucleosoma
 Cromatina
 Encimas modificadores das histonas
 Silenciamento de xenes

 Ligazóns externas 
 Animación sobre cromatina, histonas e catepsina
 Nextbio 

Categoría:Proteínas
Categoría:Histonas