Psoraleenit

Psoraleenit ovat lineaarisiin furanokumariineihin kuuluva heteroaromaattinen yhdisteryhmä. Furanokumariineissa kumariinin runkoon on liittyneenä furaanirengas. Furanokumariinit jaetaan rungon muodon perusteella angulaarisiin ja lineaarisiin isomeereihin. Luonnossa esiintyvistä isomeereista lineaariset ovat yleisempiä. Erilaisia psoraleenin johdannaisia tunnetaan ainakin sata, joista noin puolet esiintyy luonnossa, ja loput on valmistettu synteettisesti.

Psoraleeneja esiintyy luonnossa Apiaceae, Moraceae, Rutaceae -heimon kasveissa, kuten aitoviikunassa, kaukasianjättiputkessa, tuoksuruutassa, sellerissä sekä lipstikassa. Kasvit tuottavat furanokumariineja mm. hyönteisiltä puolustautuakseen. Kasvien sisältämälle psoraleeneille altistuminen voi aiheuttaa iholle fototoksisen reaktion, fytofotodermatiitin.

 Historia 

Ihon hoitaminen auringon valolla on historiassa tunnettu useissa kulttuureissa jo varhain. Egyptiläiset hoitivat vitiligoa psoraleenia sisältävän Ammi majus –kasvin ja auringon avulla jo 3500 vuotta sitten.

Ensimmäinen eristetty furanokumariini ja myös psoraleeni oli vuonna 1838 Citrus bergamia:n öljystä saatu 5-metoksipsoraleeni. Lähes seitsemän vuosikymmentä myöhemmin tutkijat alkoivat tutkia yhdisteen vuorovaikutusta valon kanssa. Tämä jatkuva tutkimus johti psoraleenin soveltamiseen erilaisten ihosairauksien valohoitohoidoissa. Ammi majus-kasvista eristettiin ensimmäisen kerran 8-metoksipsoraleenia vuonna 1947.

Psoraleeni kiinnittyy DNA:han aiheuttaen ristisidoksia, eli sidoksia jotka sitovat makromolekyylejä yhteen. Ristisidokset ovat tyypillisesti kovalenttisia sidoksia. Psoraleeni aktivoidaan UV-säteilyllä, mikä häiritsee kohteena olevan solun DNA:n replikaatioita ja aiheuttaa solukuoleman. Tämä vaikutusmekanismi teki psoraleenista suositun ja hyödyllisen sellaisten ihosairauksien hoidossa, jotka johtuvat pahalaatuisten solujen hallitsemattomasta kasvusta.

Psoraleenin on osoitettu olevan tehokas ihon T-solulymfooman hoidossa, joka on harvinainen ihosyövän tyyppi. Lisäksi psoraleenin potentiaalia syövän hoidossa on tutkittu yhdessä muiden syöpähoitojen kanssa. Esimerkiksi psoraleenin ja gemsitabiinihoidon yhdistämällä voidaan käyttää pienempiä gemsitabiinipitoisuuksia ilman, että antimetastaattinen teho heikkenee.

 Rakenne ja ominaisuudet 
pienoiskuva|Psoraleenin rakenne
Psoraleenit ovat kolmirenkaisia ja tasomaisia yhdisteitä. Psoraleenin perusrakenne koostuu yhdestätoista hiiliatomista, kuudesta vetyatomista ja kolmesta happiatomista. Psoraleenin litteä tasomainen aromaattinen ja hydrofobinen rakenne mahdollistaa sen interkalaation eli liukumisen DNA-kaksoiskierteen väliin.

 Synteesi 
Yleisin psoraleenien synteesimenetelmä on furaanirenkaan muodostaminen kumariiniosaan furanokumariinien saamiseksi. Yleensä tässä reaktiossa käytetyt lähtöaineet ovat hydroksikumariini, joka voi käydä läpi kondensaatioreaktion furaanirenkaan kanssa useiden eri synteesireittien kautta. Furokumariini muodostuu, kun bentseenirenkaaseen yhdistetään furaani käyttämällä hydroksikumariinin reaktiota haloketonin kanssa kaliumkarbonaatin ollessa emäksenä. Furaanirengas voi liittyä useaan eri kohtaan kumariinin rakennetta, tästä riippuen muodostuu lineaarinen tai angulaarinen psoraleeni.
pienoiskuva|Yleisin psoraleenien synteesimenetelmä on furaanirenkaan muodostaminen kumariiniosaan furanokumariinien saamiseksi
Synteesissä voidaan käyttää myös menetelmää, jossa pyroonirengas muodostetaan bentsofuraaniin. Lisäksi synteesi voidaan toteuttaa sopivasti substitoidusta keskusbentseeniytimestä muodostamalla samanaikaisesti kaksi happea sisältävää rengasta yhdessä vaiheessa, jolloin molemmat heterosykliset renkaat muodostuvat samaan aikaan.  

 Biosynteesi 
Biosynteesillä tarkoitetaan elävissä soluissa tapahtuvaa orgaanisten yhdisteiden rakentumista. Psoraleeni on peräisin kumariineista shikimate-reitillä. Shikimate-reitti, joka tunnetaan myös nimellä korismaatin biosynteesireitti, muuttaa kaksi metaboliittia, glykolyysireitin fosfoenolipyruvaatin (PEP) ja pentoosifosfaattireitin ei-hapettavan haaran erytroosi-4-fosfaatin (E4-P) korismaatiksi.

 Käyttö 
Psoraleenit toimivat valolle herkistävinä yhdisteinä. Psoraleeneja onkin aiemmin käytetty aurinkorasvoissa ja ruskettumista lisäävissä tuotteissa aktivoivana yhdisteenä. Tutkimuksien perusteella havaittiin, että tällaiset voiteet kuitenkin lisäsivät melanoomariskiä ja psoraleenien käyttöä aurinkorasvoissa rajoitetiin Euroopassa 90-luvulla.

Psoraleeneja käytetään yleisesti PUVA (psoraleeni + UV-A) fotokemoterapiassa ihosairauksien kuten vitiligon, psoriaasin, atooppisen ihottuman ja T-solulymfooman hoitoon. Hoito on ollut käytössä jo 1950-luvun alusta lähtien. Fotokemoterapia on karsinogeeninen, mutageeninen ja immunosupressiivinen hoito.
pienoiskuva|5-metoksipsoraleeni (5-MOP)
pienoiskuva|8-metoksipsoraleeni (8-MOP)
Hoidon tarkoituksena on vaikuttaa ihon epidermaalisolujen jakaantumiseen. Psoraleeni sitoutuu ultraviolettivalon vaikutuksesta kovalenttisesti DNA:n pyrimidiiniemäksiin vähentäen hyperproliferaatiota. Hoidossa voidaan käyttää useita eri psoraleeneja: 8-metoksipsoraleenia (8-MOP), 5-metoksipsoraleenia (5-MOP), trimetyylipsoraleenia (TMP) sekä khelliiniä. Psoraleenia voidaan käyttää PUVA-hoidossa kylpynä, tablettina sekä voiteena. 

 Farmakologia 
Psoraleeneja on tutkittu laajasti esimerkiksi osteoporoosin, kasvainten, tulehduksien hoidossa sekä virusten ja bakteerien aiheuttamien sairauksien hoidossa.

Psoraleenien on havaittu säätelevän osteoblastien, osteoklastien ja kondosyyttien erilaistumista tai aktivaatiota useiden mekanisien kautta, kuten BMP, NF-κB-MAPK, IRE1/ASK1/JNK sekä esimerkiksi kanonisen Wnt/β-kateniini -reittien kautta. Näistä viimeisin vaikuttaa myös syöpäsolujen solusykliin ja proliferaatioon, jolloin Wnt/β-kateniini -reittiin vaikuttamalla voidaan hillitä psoraleenin avulla esimerkiksi rintasyöpänsolujen kasvua.

Psoraleenien anti-inflammatorinen vaikutus liittyy sen TNF-α, IL-4/5/6/8/13 ja TGF-β inhiboivaan ja Th2 transkriptiontekijän GATA-3 proteiiniekspressiota inhiboivaan vaikutukseen.

Lisäksi psoraleeneja on tutkittu paljon monilääkeresisenssi geeniin liittyen. Kyseinen geeni aiheuttaa vastuskykyä syöpälääkkeitä kohtaan, sillä geenin tuottama proteiini pumppaa syöpälääkkeen ulos solusta. Psoraleenien on havaittu vaikuttavan solukalvon pumppujen toimintaa vähentävästi, mutta aiheesta tarvitaan vielä lisää tutkimusta tarkemman mekanismin osalta.

 Vaikutukset sytokromeihin 
Greippimehun sisältämä psoraleeni bergamottiini toimii maksan sytokromi CYP3A4-inhibiittorina, jolloin se vaikuttaa oleellisesti saman reseptorin kautta imeytyviin lääkeaineiden kuten esimerkiksi midatsolaamin, simvastatiinin tai siklosporiinin hyötyosuuksiin. Bergaptol (5-hydroksipsoraleeni) on taas CYP2C9-inhibiittori. Tämän entsyymin inhibitio vaikuttaa esimerkiksi varfariinin tai fenytoiinin hyötyosuuksiin.

 Lähteet 

Luokka:Heterosykliset yhdisteet