Antitrombiini

Antitrombiini (geeni SERPINC1) eli antitrombiini III on muun muassa ihmisten veressä oleva glykoproteiini ja yksi kehon tärkeimmistä veren hyytymisen estäjistä. Se estää liikaa hyytymistä sitoutumalla kovalenttisesti hyytymistä aiheuttaviin seriiniproteaaseihin, joita ovat trombiini, kallikreiini, tekijät IXa, Xa, XIa ja XIIa. Se estää myös seriiniproteaaseihin kuuluvaa plasmiinia, joka ei aiheuta hyytymistä vaan estää sitä. Antitrombiini on siis seriiniproteaasien estäjä eli serpiini eikä ole entsyymi. Veressä luontaisesti ilmenevä ja lääkkeenä käytetty hepariini tehostaa sen estävää toimintaa noin 1000-kertaisesti sitoutumalla siihen. Antitrombiinin geneettinen puutos altistaa veritulpille.

Geeni
Ihmisillä antitrombiinin geeni on SERPINC1. Se on kromosomissa 1 kohdassa 1q23–25. Sen pituus on 13 574 emäsparia (bp). Siinä on 6 intronia ja 7 eksonia. 11 980 bp eli 88 % geenistä ei koodaa antitrombiinia. Eksonien nimet ovat 1, 2, 3A, 3B, 4, 5 ja 6.

Rakenne
Ihmisten antitrombiinin esiasteessa on translaation jälkeen 464 aminohappoa (AH). Translaation jälkeen se muun muassa glykosyloituu ja siitä poistuu 32 AH:n signaalisekvenssi.
pienoiskuva|430px|Ihmisen antitrombiini. A. PDB: 2ANT. B. PDB: 1AZX. Musta: N96. Sininen: N135. Oranssi: N155, jossa on N-asetyyliglukosamiini. Vihreä: N192. Punainen: reaktiivinen silmukka. Valkoinen: S393. Vaalean sininen: S394. S393-S394 sidos katkeaa antitrombiinin estoreaktiossa. Suuri sininen molekyyli: hepariinin pentasakkaridi kiinni hepariinia sitovassa kohdassa.
Valmis antitrombiini on 432 AH:n glykoproteiini, jonka massa on noin 58 kDa. Siinä on 2 merkittävää aluetta: reaktiivinen kohta/silmukka ja N-terminaalia lähellä oleva hepariinia sitova kohta, johon hepariini kiinnittyy tehostaen antirombiinin tehoa allosteerisesti. Antitrombiinissa on hiilihydraatit asparagiineissä (N) 96, 135, 155 ja 192. 5–10 %:ssa veriplasman antitrombiinista puuttuu asparagiinin 135 hiilihydraatti – tätä muotoa sanotaan β-antitrombiiniksi. Sillä on suurempi affiniteetti hepariinille kuin täysin glykosyloidulla antitrombiinilla, jota sanotaan eron tekemiseksi joskus myös α-antitrombiiniksi.

Antitrombiini on serpiini ja muistuttaa rakenteeltaan muita serpiinejä: siinä on 9 α-kierrettä ja 3 β-levyrakennetta, joissa on 6, 6 ja 4 β-levyä.

Toiminta
Ihmisillä antitrombiini muodostuu pääosin maksassa, josta se vapautuu vereen. Sen pitoisuus veriplasmassa on noin 2.5 µmol/l ja puoliintumisaika 60–70 tuntia.

Antitrombiini on TFPI:n ja proteiini C:n lisäksi pääasiallinen veren hyytymistä estävä tekijä. Se kiertää veressä aktiivisena ja estää hyytymisreaktiossa seriiniproteaaseihin kuuluvaa trombiinia, tekijöitä IXa, Xa, XIa, XIIa, kallikreiiniä ja plasmiinia. Antitrombiinin estävä toiminta tehostuu noin 1000-kertaisesti sen sitoessa hepariinia, jonka kanssa se muodostaa kompleksin suhteessa 1:1. Seriiniproteaasit kiinnittyvät antitrombiinin reaktiiviseen kohdan aminohapposilmukkaan, joka muistuttaa proteaasien pilkkomia proteiineja. Silmukka katkeaa ja sen arginiini 393 kiinnittyy kovalenttisesti proteaasiin. Suhteessa 1:1 muodostuneen proteaasi-antitrombiinikompleksin proteaasi ei enää pysty osallistumaan veren hyytymiseen. Tämä on ns. itsemurhamekanismi, sillä yksittäinen antitrombiini ei estoreaktion jälkeen voi enää estää muita proteaaseja.

Mutaatiot ja puutokset
Ihmisillä antitrombiinin toiminnan heikkous sitä koodaavan mutaation takia aiheuttaa autosomaalisesti ja dominantisti periytyvää alttiutta saada veritulppia. Puutos ilmenee 70–160 ihmisellä 100 000:sta. Veritulpan saantiriski on noin 20–40-kertainen ja puutos aiheuttaa noin 1 % kaikista todetuista syvistä laskimotukoksista.

Useita eri mutaatiotyyppejä tunnetaan ja puutos voidaan jakaa tyyppiin I ja II. Tyypissä I antirombiinin toiminta on heikentynyt ja sitä on veressä noin 50 % normaalia vähemmän. Tyypin II puutoksessa sen veripitoisuus on normaali, mutta sen toiminta on heikentynyt. Tyyppi II voidaan vielä jakaa alatyyppeihin IIa, IIb ja IIc. IIa-mutaatiot kohdistuvat antitrombiinin reaktiiviseen kohtaan, IIb hepariinia sitovaan kohtaan ja IIc reaktiivisen kohdan lähialueisiin. Tyyppiä I tai IIa potevat ovat heterotsygootteja, sillä homotsygotia tappaa sikiövaiheessa (keskenmeno). Muita puutostyyppejä potevat voivat olla hetero- tai homotsygootteja.

Veren antitrombiinipitoisuuksia laskevat myös sen tuottoa vähentävät tekijät, kuten kirroosi, aliravitsemus ja keskosuus. Syynä voivat olla myös kulutusta lisäävät tekijät, kuten akuutti veritulppa, hepariiniterapia, verenmyrkytys tai verensiirto.

Lähteet

Aiheesta muualla
KEGG: Antithrombin III human
DrugBank: Antithrombin-III
Luokka:Veren hyytymisjärjestelmä