Bortetsomibi

Bortetsomibi (C19H25BN4O4) on peptideihin ja boronihappoihin kuuluva orgaaninen yhdiste. Yhdistettä voidaan käyttää lääketieteessä multippelin myelooman ja manttelisolulymfooman hoitoon.

Vaikutusmekanismi ja käyttö
pienoiskuva|vasen|Bortetsomibin sitoutuminen proteasomiin
Bortetsomibi on mekanismiltaan proteasomin toiminnan inhibiittori. Boronihapporyhmän booriatomi sitoutuu proteasomin katalyyttisesti tärkeään treoniiniaminohappoon proteasomin 26S-alayksikössä. Tämän seurauksena solujen transkription kannalta oleellinen säätelyreitti NF-κB-estyy ja näin ollen syöpäsolujen transkriptio pysähtyy. Bortetsomibi on ensimmäinen markkinoille tullut proteasomin estäjä. Yhdistettä käytetään erityisesti multippelin myelooman hoitoon ja sen teho on ollut hyvä erityisesti taudin uusiuduttua muiden hoitojen jälkeen. Sitä voidaan käyttää myös ensilinjan hoitona. Bortetsomibi soveltuu käytettäväksi yhdistelmälääkkeenä yhdessä esimerkiksi melfalaanin, doksorubisiinin ja deksametasonin kanssa. Bortetsomibia on myös tutkittu käytettäväksi elinsiirroissa vasta-aineiden aiheuttaman hyljinnän estämiseksi.

Bortetsomibin haittavaikutuksena esiintyy neuropatiaa. Tämä ilmenee erityisesti jalkojen puutumisena ja pistelevänä kipuna. Haittavaikutus on yleensä lievä ja loppuu bortetsomibihoidon päätyttyä, mutta vakavimmissa tapauksissa hoito joudutaan keskeyttämään. Muita haittavaikutuksia ovat väsymys ja ruuansulatuskanavan oireet.

Valmistus
Bortetsomibille on kehitetty suuren mittakaavan asymmetrinen synteesi. Synteesin lähtöaineena on isobutyyliboronihappo, joka reagoi ensimmäisessä vaiheessa (+)-pinaanidiolin kanssa muodostaen esterin. Tämän jälkeen tapahtuu Matteson-reaktio emäksisissä olosuhteissa dikloorimetaanin kanssa ja tämä vaihe on enantioselektiivinen. Seuraavat synteesin vaiheet ovat nukleofiilinen subtituutio ja peptidisidoksen muodostuminen.

Lähteet

Luokka:Lääkkeet
Luokka:WHO:n tärkeimmät lääkkeet