Syklo-oksigenaasi

pienoiskuva|Malli syklo-oksigenaasi 2:n rakenteesta sitoutuneena selektiiviseen inhibiittoriin
Syklo-oksigenaasi eli prostaglandiiniendoperoksidisyntaasi on entsyymi, joka hapettaa rasvahapot kuten arakidonihapon endoperoksideiksi, joita eliöt käyttävät prostanoidien kuten prostaglandiinien ja tromboksaanien biosynteesiin. Entsyymi on tärkeä muun muassa tulehdusreaktioiden yhteydessä ja useat tulehduskipulääkkeet vaikuttavat estämällä sitä. Syklo-oksigenaasin EC-numero on 1.14.99.1. Entsyymiä tavataan aitotumaisista eliöistä.Paul W. Collins:Prostaglandins, Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, John Wiley & Sons, New York, 2000. Viitattu 28.11.2015Bernd Buchmann & Hartmut Rehwinkel: Prostaglandins, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 2007. Viitattu 28.11.2015

Rakenne ja toiminta
Ihmisen syklo-oksigenaasista tunnetaan kolme isoentsyymiä syklo-oksigenaasit 1, 2 ja 3 (COX-1, COX-2 ja COX-3). Näistä COX-1 ja COX-2 ovat rakenteeltaan dimeerejä, jotka koostuvat kahdesta identtisestä massaltaan noin 70 kDa olevasta alayksiköstä. COX-2-isoentsyymissä on lähellä C-terminaalia 18 aminohapon sekvenssi ja tämä muodostuu substraatin sitoutumiselle taskun, joka puuttuu COX-1-isoentsyymistä. Syklo-oksigenaasi kykenee hapettamaan useita 18 tai 20 hiiliatomia sisältäviä tyydyttymättömiä rasvahappoja orgaanisiksi peroksideiksi. Tärkein hapettuva rasvahappo on arakidonihappo, josta muodostuu prostaglandiini H2, josta muodostuu edelleen prostaglandiineja, tromboksaaneja ja prostasykliiniä.

COX-1-isoentsyymin tehtävänä on tuottaa pieniä määriä tromboksaaneja muun muassa auttamaan verihiutaleita tarttumaan toisiinsa. Sen sijaan syklo-oksigenaasi 2:ta erittyy terveissä soluissa vain vähän. Se aktivoituu tulehdustiloissa muun muassa sytokiinien ja eräiden bakteerien tuottamien kasvutekijöiden vaikutuksesta.

Syklo-oksigenaasi tarvitsee katalyyttisen aktiivisuuden aikaansaamiseksi koentsyymikseen hemiryhmään sitoutuneen rautaionin. Entsyymin katalysoiman reaktion mekanismin ensimmäisessä vaiheessa entsyymi vastaanottaa protonin esimerkiksi arakidonihapolta alyylisessä asemassa sijaitsevasta C-13-hiiliatomilta. Radikaalin muodostumiseen osallistuvat hemiryhmä ja entsyymin tyrosiiniaminohappo. Tämä radikaali toisiintuu toiseksi radikaaliksi ja tämän jälkeen happimolekyyli reagoi radikaalin kanssa muodostaen orgaanisen peroksidin ja uuden radikaalin. Näitä vaiheita seuraa useita radikaali reaktioita esimerkiksi radikaalin syklisoituminen ja kaksoissidoksen hapettuminen hydroksyyliryhmäksi.

Syklo-oksigenaasin inhibiittorit
Useiden tulehduskipulääkkeiden tulehdusta lieventävä vaikutusmekanismi perustuu syklo-oksigenaasin inhibiitioon, minkä seurauksena prostaglandiinien biosynteesi estyy. Niin kutsutut perinteiset tulehduskipulääkkeet kuten ibuprofeeni ja asetyylisalisyylihappo estävät sekä COX-1- että COX2-isoentsyymien toimintaa. On myös kehitetty COX-2-selektiivisiä inhibiittoreita kuten selekoksibi, rofekoksibi ja etorikoksibi, jotka sitoutuvat COX-2--isoentsyymin hydrofobiseen sitoutumiskohtaan, mutta eivät pääse sitoutumaan sinne COX-1-entsyymin tapauksessa erilaisen rakenteen aiheuttaman steerisen esteen vuoksi.

Lähteet

Luokka:Oksidoreduktaasit