BRCA1

BRCA1 on tuumorisuppressorigeeni, jonka tietyt mutaatiot lisäävät alttiutta etenkin rinta- ja munasarjasyöville. BRCA1-geenin koodaama proteiini BRCA1 ehkäisee solun liiallista ja hallitsematonta jakautumista korjaamalla vahingoittunutta DNA:ta yhdessä muiden proteiinien, kuten BRCA2-proteiinin kanssa. BRCA1 ilmentyy kaikissa ihmiskehon kudoksissa, ja sen mutaatioiden tiedetään lisäävän merkittävästi myös munasarja- ja eturauhassyövän riskiä rintasyövän riskin lisäksi. Rintasyöpään sairastuu yli 60 prosenttia naisista, ja munasarjasyöpään 15–40 prosenttia naisista, joilla on haitallinen mutaatio BRCA1- tai BRCA2-geenissä. BRCA1-mutaatiot lisäävät myös miesten rintasyöpäriskiä. 

 Geeni ja periytyminen 
BRCA1-geenin homologeja, eli geenien yhteisestä kantamuodosta periytyneitä samankaltaisia versioita, esiintyy laajasti eri selkärankaisilla. BRCA1:n ortologeja on löydetty myös kasveilta. Ortologit ovat homologisia geenejä, jotka ovat eriytyneet toisistaan lajiutumisen kautta. Ihmisellä BRCA1-geeni sijaitsee kromosomissa 17, ja sen tarkka lokus on 17q21.31. BRCA1 sisältää 22 koodaavaa eksonia, ja geenin pituus on noin 110kb (kb = engl. kilo base pairs = 1 000 emäsparia). Ihmisen BRCA1-geenin kromosomaalisen sijainnin löysi Mary-Claire Kingin johtama Kalifornian yliopiston (Berkeley) tutkimusryhmä vuonna 1990. 

BRCA1 on autosomaalisesti periytyvä geeni, jonka syövälle altistavat mutaatiot ovat toiminnaltaan dominoivia suhteessa geenin normaalisti toimivaan kopioon. Tässä tapauksessa henkilöllä, jolla on yksi viallinen ja yksi toimiva BRCA1-kopio, on kohonnut riski sairastua kyseisen BRCA1-mutaation altistamille syöville. Koska BRCA1 on  autosomaalinen geeni, syöpäriskiä kasvattava viallinen kopio voi periytyä kummalta tahansa vanhemmalta. Kahden viallisen BRCA1-kopion periytyminen on erittäin harvinaista, ja homotsygoottisena esiintyessään BRCA1-mutaatio on todennäköisesti letaali jo raskauden aikana. Raskausajasta selvinneillä kahden virheellisen BRCA1-kopion omaavilla henkilöillä on havaittu Fanconin oireyhtymän kaltaisia vaivoja, kuten mikrokefaliaa, korkeaa syöpäalttiutta ja lyhytkasvuisuutta. 

BRCA1-geenin haitallisia mutaatioita on löydetty koko geenin koodaavalta alueelta. Suurin osa näistä on geenin lukukehystä muuttavia (frameshift) mutaatiota, jotka lyhentävät geenin tuottaman proteiinin. Osa mutaatioista on suuria uudelleenjärjestymiä, kuten kokonaisen eksonin eli koodaavan geenialueen deeletioita (häviämiä) sekä duplikaatioita (monistumia ). Geenin alkupään mutaatiot on yhdistetty korkeampaan munasarjasyöpäriskiin.

 Rakenne 
Kromosomissa 17 sijaitsevan BRCA1-geenin koodaama samanniminen proteiini (engl. Breast cancer type 1 susceptibility protein) on 1863 aminohappoa pitkä ja noin 210 kilodaltonin kokoinen. Se koostuu sinkkisormi-, coiled coil- ja kahdesta BRCT-domeenista. Domeenit ovat aminohapposekvenssejä, jotka laskostuvat itsenäisesti kolmiulotteiseen rakenteeseensa ja ovat stabiileja. Domeenien lisäksi proteiini sisältää sen tumaan ohjaavat ja sieltä poistavat motiivit, eli kolmiulotteiset rakenteet. BRCA1-proteiinista tunnetaan sen 24:n eksonin vaihtoehtoisen silmukoinnin seurauksena kahdeksan eri isoformia (engl. isoform).

 Proteiinin toiminta 
BRCA1 on tuumorisuppressori, eli se rajoittaa solujen hallitsematonta jakautumista osallistumalla solusyklin kontrollointiin, DNA-vaurioiden korjaukseen sekä genomin stabilisointiin muodostamalla komplekseja muiden proteiinien kanssa sen eri domeeneilla.

Sinkkisormidomeeni, RING, muodostaa heterodimeerikompleksin (heterodimeeri = kaksi tai useampi erilainen proteiini liittyneenä yhteen) BARD1-proteiinin kanssa. Tämä kompleksi on E3-ubikitiini-ligaasi, joka merkitsee kohdeproteiinin proteasomin hajotukseen katalysoimalla siihen kolmannen ubikitiini-proteiinin. Tietty RING-domeenin kohdalla oleva syöpään yhdistetty mutaatio heikentää E3-ligaasin toimintaa ja BARD1-affiniteettia.

BRCA1 osallistuu yhdessä BARD1:n kanssa DNA-vaurioiden korjaukseen kaksoisjuostekatkoksissa homologisella rekombinaatiolla (engl. non-homologous end joining) sekä mismatch-korjauksissa.  Homologisessa rekombinaatiossa DNA:n kaksoisjuostekatkos korjataan käyttämällä mallina sisarkromatidia. BRCA1-BARD1-kompleksi luo vauriokohtaan molempiin suuntiin yksijuosteiset DNA-pätkät ja sen on todettu tehostavan RAD51:n affiniteettia luotua yksijuosteista DNA:ta kohtaan. Homologisessa rekombinaatiossa RAD51-proteiinit sitoutuvat yksijuosteiseen DNA:han katkoksen molemmissa päissä ja ne osallistuvat sekä homologin etsintään että templaattijuosteen tilapäiseen liittämiseen katkoskohtaan malliksi.

 BRCA1-geenin rooli rinta- ja munasarjasyövässä 
Kaikista rintasyövistä jopa 10 % arvioidaan johtuvan perinnöllisistä, yksittäisten geenien mutaatioista. BRCA1-geeni on (BRCA2-geenin lisäksi) toinen merkittävimmistä ja parhaiten tunnetuista periytyvään rinta- ja munasarjasyöpäalttiuteen liittyvistä geeneistä.

 BRCA1/2-mutaatioiden yleisyys ja niiden aiheuttama syöpäriski 
BRCA1- ja BRCA2-geenien periytyvät haitalliset mutaatiot ovat harvinaisia, sillä valtaväestössä noin 1/400 henkilöstä (0,2–0,3 %) kantaa BRCA1/2-varianttia. Populaatioissa, jotka ovat kulttuurisesti tai maantieteellisesti eristyksissä, varianttien esiintyvyys vaihtelee. Esimerkiksi Aškenasijuutalaisista noin 2 % kantaa haitallista BRCA1/2-mutaatiota. BRCA1/2-geenien haitallisia mutaatioita löytyy noin 3–5 % rintasyöpäpotilaista ja Suomessa mutaatioita on arvioitu olevan noin 20 %:ssa rintasyöpäsuvuista.

BRCA1/2-geenien haitalliset mutaatiot aiheuttavat kantajalleen kohonneen riskin sairastua rintasyöpään sekä munasarjasyöpään. BRCA1-mutaation naispuolisista kantajista yli 60 % sairastuu elämänsä aikana rintasyöpään. Vertailukohtana noin 13 % naisista valtaväestössä sairastuu rintasyöpään elämänsä aikana. BRCA1-geenin ituradan mutaatiot nostavat rintasyövän riskiä myös miehillä: mutaation kantajamiehistä 70-vuotiaaksi mennessä rintasyöpään sairastuu noin 0,2–1,2 %, kun valtaväestössä sama luku on 0,1 %. Noin 39–58 % BRCA1-geenin mutaation kantajanaisista sairastuu munasarjasyöpään elämänsä aikana. Vertailukohtana noin 1,1 % naisista valtaväestössä sairastuu elämän aikana.

 BRCA1:n kliininen merkitys rintasyövässä 
BRCA1-geenin haitalliset mutaatiot on yhdistetty kolmoisnegatiiviseen rintasyöpään. Noin 10–15 % rintasyövistä on kolmoisnegatiivisia. Kolmoisnegatiivisissa rintasyövissä ei ole estrogeeni- tai progesteronireseptoreja eikä HER2-kasvutekijän monistumaa. Tällöin rintasyövän hoito on haastavaa, sillä hormonireseptorien puutteen vuoksi hormonihoidot eivät ole tehokkaita.

BRCA1/2-geenien mutaatioiden kantajille tehdään säännöllisiä ennaltaehkäiseviä rintojen kuvantamistutkimuksia nuoresta aikuisiästä lähtien, esimerkiksi magneettikuvausta 25-vuotiaasta tai aikaisemmin alkaen. Suomen Rintasyöpäryhmä suosittelee, että alle 35-vuotiaille rintasyöpäpotilaille sekä alle 50-vuotiaille kolmoisnegatiivista tai medullaarista (rintasyövän harvinainen alatyyppi) rintasyöpää sairastaville harkitaan tutkimusta BRCA1/2:n perittyjen mutaatioiden toteamiseksi. Rintasyöpäpotilaille, jotka kantavat BRCA1/2-mutaatiota, tehdään yleensä mastektomia eli rinnanpoisto ja myös terveen rinnan poistamista harkitaan (ns. profylaktinen eli ennaltaehkäisevä leikkaus).

 Lähteet 

 Aiheesta muualla 
 BRCA-mutaatiot
 Periytyvä syöpäalttius ("perinnöllinen rintasyöpä" ja "perinnöllinen suolistosyöpä" eli Lynchin oireyhtymä) - Terveyskirjasto
 Rintasyövän riskitekijät, toteaminen ja alatyypit - Terveyskirjasto
 Perinnöllisyys | Rintasyöpäyhdistys

Luokka:Geenit
Luokka:Onkologia