Nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi

{{NÄKYVÄOTSIKKO:NAD+}}NAD+ eli nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi (C21H27N7O14P2) on kaikissa elävissä soluissa esiintyvä tärkeä koentsyymi. Rakenteeltaan se on dinukleotidi, jossa nikotiiniamidiemäksen sisältävä nukleotidi ja adeniininukleotidi ovat liittyneet toisiinsa fosfaattiryhmiensä välityksellä. NAD+ ja sen pelkistynyt muoto NADH toimivat koentsyymeinä monissa tärkeissä biologisissa hapetus-pelkistysreaktioissa.. NAD+ muistuttaa rakenteeltaan toista tärkeää koentsyymiä NADP+:a eli nikotiiniamidiadeniinidinukleotidifosfaattia, jossa lisäksi on adenosiiniin liittynyt fosfaattiryhmä. NAD+ osallistuu lähinnä katabolisiin reaktioihin, kun taas NADP+:lla on tärkeä rooli anabolisissa reaktioissa.

 Biosynteesi 
Eliöt tuottavat NAD+:a kahdella eri tavalla. Niin sanotussa de novo -synteesissä, jota säätelevät BNA-geenit, eliöt valmistavat aminohappo tryptofaanista kinoliinihappoa. Kinoliinihappo muutetaan nikotiinihappomononukleotidiksi, joka muutetaan nikotinaattinukleotidiadenylyylitransferaasientsyymin avulla desamino-NAD+:ksi. NAD+-syntaasientsyymi muuttaa desamino-NAD+:n NAD+:ksi.

Eliöt biosyntetisoivat NAD+:a myös sen hajoamisessa syntyvästä nikotiiniamidista. Nikotiiniamidi muutetaan nikotiiniamidaasientsyymin avulla nikotiinihapoksi. Nikotiinihaposta muodostetaan nikotiinihappomononukleotidia, joka muokataan NAD+:ksi kuten de novo -synteesissä.

 Rooli bioreaktioissa 
NAD+ on bioreaktioissa hapetin ja NADH pelkistin. NAD+ kiinnittyy entsyymeihin, jotka katalysoivat dehydrausreaktioita. Tällaisia ovat esimerkiksi glykolyysin yhteydessä tapahtuva glyseraldehydi-3-fosfaatin muuttaminen 1,3-bisfosfoglyseraatiksi, alkoholien hapettaminen aldehydeiksi, jota katalysoi alkoholidehydrogenaasi sekä glutamaatin hajotus.

Muita entsyymejä, joille NAD+ toimii koentsyyminä, ovat muun muassa UDP-galaktoosiepimeraasi, adenosyylihomokysteinaasi, 3-dehydrokinaattisyntaasi, ornitiinisyklodeaminaasi ja urokanaasi.

 Kliininen merkitys  
Entsyymit, jotka tuottavat ja käyttävät NAD+ ja NADH:ta, ovat tärkeitä sekä farmakologiassa että tulevien sairauksien hoitomenetelmien tutkimuksessa. Lääkkeiden kehittämisessä ja valmistuksessa NAD+ta hyödynnetään kolmella tavalla: suoraan lääkkeiden kohteena, sen rakenteen pohjalta tehtyjen entsyymi-inhibiittoreiden tai -aktivaattoreiden avulla, jotka muuttavat NAD-riippuvaisten entsyymien aktiivisuutta, sekä yrittämällä estää NAD+n biosynteesiä. NAD ja NADH ovat pohjimmiltaan kaksi saman kolikon puolta, jotka kiertävästi vaihtavat roolia suorittaakseen solutoimintoja. 

Koska syöpäsolut käyttävät lisääntynyttä glykolyysiä 

NAD+ on myös suora kohde isoniatsidilääkkeelle, jota käytetään tuberkuloosin hoitoon, Mycobacterium tuberculosis -bakteerin aiheuttamaan infektioon. Isoniatsidi on aihiolääkemuoto, joka aktivoituu bakteerissa peroksidaasientsyymin vaikutuksesta, hapettuen vapaaksi radikaaliksi. Tämä radikaali reagoi sitten NADH:n kanssa muodostaen addukteja, jotka ovat erittäin voimakkaita enoyylireduktaasin ja dihydrofolaatinreduktaasin entsyymi-inhibiittoreita.

Koska monet oksidoreduktaasit käyttävät NAD+ta ja NADH:ta substraatteinaan ja sitovat niitä korkean konservatiivisuuden rakenteellisen motiivin avulla, ajatus siitä, että NAD+-pohjaiset inhibiittorit voisivat olla spesifisiä yhdelle entsyymille, on yllättävä. Tämä on kuitenkin mahdollista: esimerkiksi mikofenolihapon ja tiasofuriinin johdannaiset inhiboivat IMP-dehydrogenaasia NAD+-sidospaikalla. Tämän entsyymin merkityksen vuoksi puriinimetaboliassa näistä yhdisteistä voi olla hyötyä syöpä-, virus- tai immuunivasteen vaimentamiseen tarkoitetuissa hoidoissa. NAD+n biosynteesin metaboliareitin eroavaisuuksien takia eri organismeissa, kuten bakteereissa ja ihmisissä, tämä metabolian alue on lupaava uusien antibioottien kehittämisessä. Esimerkiksi nikotiinamidaasi-entsyymi, joka muuntaa nikotiinamidin nikotiinihapoksi,

 Lähteet 

 Aiheesta muualla 

KEGG: NAD+ 
ChemBlink 
DrugBank: Nicotinamide-Adenine-Dinucleotide 

Luokka:Nukleotidit
Luokka:Entsyymit