Klotsapiini

Klotsapiini on uuden eli toisen polven eli epätyypillisiin psykoosilääkkeisiin kuuluva trisyklinen lääkeaineLääkkeet ja niiden käyttö, 1977: s. 180, jota myydään Suomessa valmistenimillä Froidir, Clozapine ja Leponex. Ihmisille tarkoitettujen lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot ATC-koodin perusteella: N05AH02 Fimea. 

Klotsapiinia käytetään pääasiassa skitsofrenian hoitoon sellaisilla potilailla, joilla muut psykoosilääkkeet eivät tehoa. Klotsapiinia käytetään myös  Parkinsonin tautia sairastavien potilaiden vaihtoehtoisena lääkkeenä vaikeiden käytös-, ajatus- ja tunnehäiriöiden hoitoon, kun muu lääkitys ei tehoa.Lääkeinfo.fi: Leponex 

Klotsapiini on Suomen neljänneksi käytetyin antipsykoottinen lääkePyry Hallamaa: Ketiapiinin käyttö unilääkkeenä – kirjallisuuskatsaus 2020. https://www.utupub.fi/bitstream/handle/10024/150747/Hallamaa_Pyry_opinnayte.pdf?sequence=1&isAllowed=y. Suomessa käytetään eniten klotsapiinia maailmassa ja sen käyttö on kasvanut täällä tasaisesti vuodesta 1990. Suomessa oli vuonna 2019  yli 11 000 klotsapiinia käyttävää potilasta. 

Klotsapiini salpaa monenlaisia reseptoreita ja on eräs voimakkaimmista tunnetuista muskariinireseptoreita salpaavista antikolinergeistä. Klotsapiini vaimentaa myös 5HT-2C-nimisten serotoniinireseptorien toimintaa.  Klotsapiinin muita fysiologisia vaikutuksia ei ole selvitetty kovin tarkkaan. Tiedossa on kuitenkin, että se vaikuttaa hyvin moneen aivojen hermovälittäjäainejärjestelmään ja moneen eri kohtaan aivoissa, minkä vuoksi sillä on monenlaisia haittavaikutuksia. Klotsapiinia ei saa määrätä valmistajan mukaan alle 16-vuotiaille, mutta sitä on määrätty Suomessa silti jopa 10-vuotiaille lapsille.

Osa potilaista on tavallista herkempiä klotsapiinille. 

 Metabolia 
Klotsapiinin huippupitoisuus saavutetaan 1-4 tunnissa. Klotsapiinin puoliintumisaika on tyypillisesti noin 12-16 tuntia (vaihteluväli 6-33 tuntia). Klotsapiini metaboloituu maksassa, pääasiassa CYP1A2-entsyymin välityksellä. Myös CYP3A4, CYP2D6 ja CYP2C19 osallistuvat vähäisessä määrin klotsapiinin metaboliaan. Voimakkaasti CYP1A2-entsyymiä estävät lääkkeet kuten fluvoksamiini) saattavat nostaa klotsapiinipitoisuuden jopa 5-10-kertaiseksi. Myös tulehdukset saattavat vaikuttaa elimistön klotsapiinipitoisuuteen.

Klotsapiini hajoaa elimistössä norklotsapiiniksi eli desmetyyliklotsapiiniksi. Norklotsapiinin pitoisuus on yleensä samalla tasolla tai matalampi kuin klotsapiinin pitoisuus. Klotsapiini muodostaa myös hydroksyyli ja N-oksidi metaboliitteja.DrugBank

 Historia 
Vuonna 1959 kehitetty klotsapiini on ensimmäinen niin sanottu epätyypillinen eli toisen polven psykoosilääkehttp://sic.fimea.fi/arkisto/2015/2_2015/laakehaittojen-hallinta/klotsapiini_kliinikon_silmin  Viitattu 18.12.2017.. Sitä pidettiin hyvänä vaihtoehtona vanhemmille antipsykooteille, koska se aiheuttaa vähemmän Parkinsonin taudin oireita muistuttavia ekstrapyramidaalioireita.. 

Klotsapiinia sisältävä Leponex tuotiin Suomen markkinoille alkuvuonna 1975. Lääkkeen tajuttiin aiheuttavan hengenvaarallista jyvässolu- eli neutrofiilivalkosolujen katoa saman vuoden heinäkuussa, kun kahdeksan suomalaista potilasta oli ehtinyt kuolla, joista nuorin vain 27-vuotiaana. Lääkkeen suosio kasvoi Suomessa niin nopeasti, että sitä käytti  kesäkuussa jo 2000 ja heinäkuussa 3000 potilasta. Suurin osa Leponexiin kuolleista kuoli siitä huolimatta, että kyseisen lääkkeen käyttö lopetettiin.http://sic.fimea.fi/arkisto/2015/2_2015/laakehaittojen-hallinta/klotsapiiniin_liittyvat_valkosoluhaitat_haittavaikutusrekisterissa  Viitattu 18.12.2017.http://sic.fimea.fi/arkisto/2015/2_2015/laakehaittojen-hallinta/ihmelaake_klotsapiinin_haitat_paljastuivat_suomessa  Viitattu 18.12.2017.  

Klotsapiinia sisältävät lääkkeet kiellettiin Suomessa vielä samana vuonna ja myöhemmin myös muissa Euroopan maissa. Lääke palautettiin kuitenkin seuraavana vuonna Suomessa uudelleen markkinoille erityislupavalmisteena. Vaatimus erityisluvan anomisesta poistui vuonna 1990, ja sen tilalle tuli valkosolujen säännöllisen seuraamisen vaatimus.

Klotsapiini todettiin skitsofrenian hoidossa tehokkaammaksi kuin muut markkinoilla olevat psykoosilääkkeet vuonna 1989. Yhdysvaltain lääkevirasto FDA hyväksyi klotsapiinin käytön, mutta ainoastaan niille skitsofreniaa sairastaville, joilla muut lääkkeet eivät ole tehonneet. Myös FDA vaatii, että klotsapiinia käyttävien potilaiden valkosolujen tasoja seurataan säännöllisestihttps://www.clozapineregistry.com/insert.pdf.ashx . 

Klotsapiinikuolemia on esiintynyt edelleen varotoimista huolimatta jopa normaalilla hoitoannoksella.

 Annostelu ja yhteisvaikutukset 
Klotsapiinin vuorokausiannos on yleensä 200-450 milligrammaa. Tämän annoksen ylittäminen lisää haittavaikutuksista etenkin kouristelua, joka on merkki siitä, että myrkyllisyyden raja on ylittynyt. Kouristusriski kasvaa veriplasman klotsapiinipitoisuuden ylittäessä 0,6 mg/l ja pitoisuutta 0,6-0,8 mg/l on ehdotettu ylimmäksi mahdolliseksi. Jos yhden milligrammaan pitoisuus ylittyy, on harkittava annoksen hidasta vähentämistä ja maksakokeitaPakkaus seloste: Tietoa käyttäjälle Leponex 25 mg ja 100 mg tabletti. Klotsapiini. http://spc.fimea.fi/indox/nam/html/nam/humpil/8/730058.pdf Clozapine Plasma Level Monitoring Guide. Hertfordshire Partnership University. https://www.hpft.nhs.uk/media/4116/clozapine-plasma-level-monitoring-guide-with-logos-mar19.pdf  

Klotsapiinitablettien vahvuus on joko 25 tai 100 mg vaikuttavaa ainetta/tabletti. Klotsapiinia oli aiemmin saatavilla myös 25 milligramman lihakseen pistettävänä injektionaLääkevalmisteet 1976, Pharmaca Fennica PF76: s. 67 & 945–946. 

Aivojen klotsapiinipitoisuus on 20 kertaa suurempaa kuin veren seerumissa. Klotsapiini hajoaa yleensä nopeammin miesten ja nuorten ihmisten elimistössä. Tupakointi saattaa alentaa veren klotsapiinipitoisuutta jopa 50 prosenttia, minkä vuoksi tupakoinnin lopettaminen saattaa aiheuttaa esimerkiksi kouristuksia. Suuret määrät kahvia tai muuta kofeiinipitoista ainetta saattavat puolestaan lisätä klotsapiinin veripitoisuuksia.Factors influencing Clozapine plasma concentrations. https://www.sahealth.sa.gov.au/wps/wcm/connect/384a6f74-114c-4183-9c7f-28c262a9e5d6/Factors+influencing+Clozapine+plasma+concentrations.pdf?MOD=AJPERES&CACHEID=ROOTWORKSPACE-384a6f74-114c-4183-9c7f-28c262a9e5d6-nwM9FG2 Myös kannabiksen käyttö vaikuttaa veren klotsapiinin ja norklotsapiinin pitoisuuksiin.

Maksan vajaatoiminta sekä eräät lääkkeet hidastavat klotsapiinin hajoamista elimistössä,  mikä lisää haittavaikutusten riskiä. Masennuslääke fluvoksamiini saattaa jopa kymmenkertaistaa klotsapiinin veripitoisuudet. Monet muut masennuslääkkeet vähentävät jossain määrin klotsapiinin pitoisuuksia. 

 Haittavaikutukset 

Klotsapiinin pitkäaikaiskäyttöön liittyvät haittavaikutukset tunnetaan huonosti. Tämä johtuu siitä, että  haittavaikutuksia selvittäneet tutkimukset ovat olleet yleensä niin lyhytkestoisia, että niissä on saatu esiin lähinnä pian lääkityksen aloittamisen jälkeen ilmenneitä haittoja. 

Psykiatrinen hoitohenkilökunta ei tunne myöskään välttämättä kaikkia klotsapiinin lukuisista mahdollisista haittavaikutuksista. Kansainvälinen tutkintakomissio suositteli siksi vuonna 2014, että klotsapiinilääkityksellä olevia potilaita hoitavat opettelisivat tunnistamaan kyseisen lääkkeen haittavaikutukset sekä olemaan tietoisia siitä, että potilaan fyysisen kunnon heikkeneminen saattaa olla merkki lääkityksen vakavasta tai jopa hengenvaarallisesta haittavaikutuksesta.

 Kuolemaan johtavat haittavaikutukset 
Noin kymmenen suomalaispotilasta eli lähes prosentti klotsapiinin käyttäjistä kuolee vuosittain klotsapiinin aiheuttamiin välittömiin vaikutuksiin. Nämä kuolemat johtuvat useimmiten klotsapiinimyrkytyksestä, joista vain kolmannes johtuu klotsapiinin avulla tehdystä itsemurhasta. Loppujen syyksi kirjataan yleensä "tapaturma" tai "epäselvä kuolema". Noin yksi suomalainen vuodessa kuolee lääkäreiden kirjausten mukaan suoraan normaaliannoksella nautitun klotsapiinin aiheuttamiin haittavaikutuksiin. Kuolinsyynä on tällöin esimerkiksi immuniteettipuutos, neuroleptisyndrooma, kouristelu, sydämen toiminnan häiriöt, paksusuolen laajentuma, jvvässolukato eli (a)granulosytoosi tai valkosolukato.  

Jyvässolukato saattaa alkaa muutaman päivän jälkeen klotsapiinin aloituksesta tai vasta 14 vuoden kuluttua. Vuoden 1975 kuolemantapaukset sattuivat yleensä parin kuukauden kuluttua lääkkeen aloittamisesta.

Epäsuora klotsapiinikuolema saattaa johtua esimerkiksi siitä, että klotsapiinin aiheuttamat nielemis-, ja pureskeluvaikeudet johtavat potilaan tukehtumiseen.

Vuonna 2015 julkaistun tutkimuksen mukaan klotsapiinin käyttäjien somaattisista sairauksista johtuvassa kuolleisuudessa ei ole havaittu merkittävää eroa verrattuna muihin antipsykootteja käyttäviin skitsofreenikkoihin.

 Älylliset ja motoriset häiriöt 
Klotsapiini aiheuttaa osalle potilaista vakavia älyllisiä ja motorisia häiriöitä, jotka johtavat pahimmillaan kyvyttömyyteen peseytyä, pukeutua ja syödä normaalisti. Potilaan puhe, ilmeet, ryhti ja liikkeet saattavat muuttua oudoiksi, ajattelu vaikeutua ja hän saattaa menettää esimerkiksi kyvyn ymmärtää huumoria.

 Suolistosairaudet 
Klotsapiinia käyttäviltä potilailta tulee kysyä vatsan toiminnasta joka käyntikerralla. Tämä johtuu siitä, että klotsapiini häiritsee suoliston toimintaa. Ummetus on klotsapiinin yleinen haittavaikutus, ja se saattaa johtaa hengenvaaralliseen paralyyttiseen suolitukokseen, paksusuolen laajentumaan, kuolioon tai suolen puhkeamiseen. Ummetusta esiintyy 30 prosentilla klotsapiinin käyttäjistä ensimmäisen 20 käyttövuoden aikana. 

Aiemmin ajateltiin, että korkeintaan yksi promille klotsapiinin käyttäjistä sairastuisi suolitukokseen. Tämä johtui siitä, että tutkimukset koskivat vain klotsapiinin lyhytaikaista käyttöä. Vuonna 2024 julkaistussa poikkeuksellisen pitkän seuranta-ajan suomalaistutkimuksessa havaittiin kuitenkin, että kokonaiset viisi prosenttia pitkäaikaiskäyttäjistä sairastuu suolitukokseen ensimmäisen 20 käyttövuoden aikana. Suolitukoksen oireita ovat vaikea ummetus, kipu ja vatsakouristukset.

 Sydänlihastulehdus, keuhkokuume ja muut tulehdukset 
Klotsapiini heikentää immuunijärjestelmää lisäten riskiä sairastua esimerkiksi keuhkokuumeeseen. Klotsapiinin käyttäjillä esiintyy myös muiden antipsykoottien käyttäjiä selvästi alhaisempia immunoglobuluiinitasoja ja enemmän antibioottihoitoa vaativia tulehduksia. Heillä on myös tavallista suurempi riski kuolla keuhkokuumeeseen tai verenmyrkytykseen. Klotsapiinin käyttäjien vasta-aineita ei tästä huolimatta seurata kaikkien maiden terveydenhuollossa. 

Aiemmin ajateltiin, että korkeintaan yksi promille klotsapiinin käyttäjistä sairastuisi keuhkokuumeeseen. Tämä johtui siitä, että tutkimukset koskivat vain klotsapiinin lyhytaikaista käyttöä. Klotsapiinin pitkäaikaiskäytön on havaittu kuitenkin moninkertaistavan keuhkokuumeen riskin verrattuna lyhytaikaiskäyttöön. Viisitoista prosenttia niistä, joiden elimistö metaboloi klotsapiinia nopeiten, sairastuu keuhkokuumeeseen vähintään kerran ensimmäisen 20 käyttövuoden aikana. Hitaimman metabolian aiheuttava geenimuoto CYP2C19-geenistä nostaa keuhkokuumeen riskin lähes 30 prosenttia normaalia suuremmaksi. 

Klotsapiinia käyttävillä koronaviruspotilailla on kaksinkertainen riski joutua koronan vuoksi sairaalahoitoon. Klotsapiini lisää myös riskiä kuolla koronaan muun muassa aiheuttamansa syljen liikaerityksen vuoksi, joka lisää puolestaan riskiä sairastua keuhkokuumeen. Klotsapiinin käyttö aiheuttaa myös ylipainoa, heikentää sokeriaineenvaihduntaa ja lisää diabeteksen riskiä, jotka kaikki lisäävät koronakuoleman riskiä. Pfizer-BioNTechin koronarokote saattaa lisäksi nostaa elimistön klotsapiinipitoisuutta lisäten klotsapiinin haittavaikutuksia. 

Klotsapiinihoidon aloittaminen saattaa aiheuttaa sydänlihastulehduksen eli myokardiitin, joka ilmaantyy tyypillisesti  14-21 päivän kuluessa. Myös klotsapiinihoidon ja Pfizerin tai Modernan koronarokkotteen yhdistäminen saattaa laukaista myokardiitin.  

Lähes prosentti klotsapiinin lyhytaikaiskäyttäjistä sairastuu jyvässolukatoon eli agranulosytoosiin, jossa elimistöä puolustavien neutrofiilisten granulosyyttisolujen määrä laskee niin matalalle tasolle, että potilas sairastuu helposti hengenvaarallisiin infektioihin. Potilaan valkosolujen määrää on seurattava tämän vuoksi koko lääkehoidon ajan. 

 Muita haittavaikutuksia 
Uneliaisuus, huimaus, sydämen tiheälyöntisyys tai lisääntynyt syljeneritys, kuten voimakas kuolaaminen ovat klotsapiinin yleisimpiä haittavaikutuksia. Klotsapiinin aiheuttama unentarpeen lisääntyminen saattaa aiheuttaa sen, että potilas nukkuu jopa 16 tuntia vuorokaudessa. Myös lihasnykäykset ja jopa kaatumisia aiheuttavat kouristukset ovat hyvin yleisiä klotsapiinin haittavaikutuksia, mutta niiden saatetaan tästä huolimatta väittää johtuvan esimerkiksi potilaan halusta herättää huomiota tai aiheuttaa häiriötä.  Klotsapiini aiheuttaa kouristelua muita neuroleptejä herkemmin. 

1–10 prosentilla kotsapiinin lyhytaikaiskäyttäjistä esiintyy parkinson-oireita kuten liikkeiden aloittamisen vaikeus ja pakkoliike-oireyhtymä, johon kuuluvat vapina, jäykkyys, epänormaalit liikkeet. Samansuuruisella potilasmäärällä esiintyy myös äkillistä pyörtymistä, virtsankarkailua tai virtsaamisvaikeutta, vähäisiä poikkeamia maksan toiminnassa, puhehäiriöitä, kuten puheen epäselvyyttä, valkosolujen määrän kasvua, suurta eosinofiilien määrää, painonnousua, näön hämärtymistä, päänsärkyä, levottomuutta ja vaikeutta pysyä liikkumattomana, muutoksia sydänsähkökäyrässä, korkeaa verenpainetta, outoa ja epätodellista oloa asennonmuutoksen jälkeen, pahoinvointia, oksentelua, ruokahaluttomuutta, suun kuivumista, väsymystä, kuumetta, lisääntynyttä hikoilua tai lämmönnousua. Käyttäjällä ilmenevä nuha, kuume tai kurkkukipu vaatii verinäytteiden ottamista sen selvittämiseksi, johtuvatko oireet lääkkeestä. 

Yhdellä 100-1000 klotsapiinin lyhytaikaiskäyttäjästä esiintyy änkytystä taikka puheaa pahanlaatuinen neuroleptioireyhtymä. Viimeksi  mainittu on hengenvaarallinen myrkytys, jonka oireita ovat nopea lämmönnousu ja tajuttomuuteen johtava lihasjäykkyys. 

Yhdelle 1 000–10 000 lyhytaikaiskäyttäjästä aiheutuu klotsapiinista äkillinen selittämätön kuolema tai kehittyy äkillinen maksakuolio, maksatulehdus tai maksasairaus, haimatulehdus, munuaistulehdus, sydämenpysähdys, sydänlihassairaus, huonosta verensokeritasapainosta johtuvia seurauksia kuten happomyrkytys tai siitä johtuva kooma, pakko-oireinen häiriö, muita kuin keuhkokuumeeseen liittyviä hengitysvaikeuksia, verihiutaleiden määrän laskua tai nousua, joka voi aiheuttaa verisuonitukoksia, tahattomia suun/kielen ja raajojen liikkeitä, korvasylkirauhasen laajentuma (turvotus korvan edessä), ihottumia tai hyvin korkea veren rasva- tai kolesterolipitoisuus.

Ajatusten ja tunteiden katoaminen, muistihäiriöt, hikoilu, hengästyneisyys ja tajuttomuus kuuluvat myös mahdollisiin haittavaikutuksiin.

Klotsapiini voi heikentää keskittymiskykyä sekä kykyä ajaa autoa turvallisesti. Sitä ei ole kuitenkaan määritelty niin sanotuksi PKV-lääkkeeksi eli pääasiassa keskushermostoon vaikuttavaksi ajokykyä mahdollisesti heikentäväksi lääkkeeksi. Klotsapiinia sisältävien lääkkeiden pakkauksessa ei ole siten punaista varoituskolmiota, mutta ajokyvyn arviointi on silti samalla tavalla käyttäjän omalla vastuulla kuin kolmiolääkkeidenkin kohdalla. Klotsapiinia ei saa käyttää yhtä aikaa lääkkeiden kanssa, jotka lamaavat luuytimen toimintaa ja/tai vähentävät elimistön tuottamien verisolujen määrää.

Lähteet
 Tuomi, Eero – Alfering, Sirkku – Olli, Marcus: Lääkkeet ja niiden käyttö, SHKS/Wsoy, 1977. .
 Lääketieteenkandidaattiseura ry.: Therapia Fennica 1974 (TF-74), Helsinki, 1977 .
 Lääketeollisuusyhdistys ry. & Lääketuojat ry., Helsinki: 1976 Lääkevalmisteet – Pharmaca Fennica, Rauma, 1976. -isbn-nroa ei ole-
Viitteet

 Aiheesta muualla 

KEGG: Clozapine 
ChemBlink: Clozapine 
Ihmelääke aiheutti kahdeksan suomalaispotilaan kuoleman ja se vedettiin markkinoilta – nyt lääkettä käytetään haittavaikutuksista huolimatta Suomessa enemmän kuin koskaan Yle MOT, 2020

Luokka:Epätyypilliset antipsykootit
Luokka:Alfa-1-salpaajat
Luokka:Alfa-2-salpaajat
Luokka:Antikolinergit
Luokka:WHO:n tärkeimmät lääkkeet
Luokka:Seulonnan keskeiset artikkelit
Luokka:Mielialan tasaajat
Luokka:Muskariiniantagonistit
Luokka:Piperatsiinit