Kversetiini

Kversetiini on flavonoidi, ja se kuuluu polyfenolisen rakenteensa vuoksi tarkemmin flavonoleihin. Kversetiini on luonnollinen antihistamiini ja voimakas antioksidantti. Lisäksi kversetiini kelatoi kationeja, siirtymämetalleista etenkin rautaa ja  estää siten niiden kautta tapahtuvat vapaita radikaaleja synnyttävät Fenton-reaktiot. Yhdiste esiintyy semiokemikaalina eliöiden viestinnässä.

 Kemiallinen rakenne 
Kversetiini muodostuu kasveissa fenyylialaniinista.Täydellinen synteesireitti. Se on 2-fenyyli-1,4-bentsopyronin (flavoni) polyhydroksiloitu johdannainen (3,3',4',5,7-pentahydroksi-flavoni), jonka IUPAC nimi on 3,3',4',5,7-pentahydroksi-2-fenyylikromen-4-oni.

Kversetiini on monien flavonoidiglykosideihin luokiteltavien glykosidien aglykoni eli runko, johon kyseiseen luokkaan kuuluvien aineiden, esimerkiksi sitrushedelmistä löytyvien rutiinin ja kversitriinin, sokeriosat eli glykonit kiinnittyvät.

 Lääketieteelliset ominaisuudet 
Kversetiini on myrkyllinen. Normaalin ruokavalion sisältämissä määrissä sen ei kuitenkaan tiedetä olevan myrkyllinen. Kversetiinin LD50 on hiirellä ja rotalla suun kautta noin 160 mg/kg, mutta sen vaikutuksia ihmiseen ei ole vielä täysin tutkittu. Kversetiini on eläinkokeissa aiheuttanut syöpää, lisääntymishäiriöitä ja sillä on ollut mutageeninen vaikutus . Kversetiinillä on havaittu mutageeninen vaikutus bakteereihin.

Kversetiini on mitokondriaalisen ATPaasin estäjä, eli se pysäyttää soluhengityksen, sekä vahva fosfodiesteraasin estäjä, eli se estää soluviestintään liittyvää solun signaalitien uudelleenärsyyntymistä.

Kversetiini on MAO-estäjä, eli se on myrkyllinen tiettyjen lääke- ja ruoka-aineiden kanssa. Kversetiinin ei tiedetä olevan karsinogeeninen hoidossa käytettävinä annoksina, vaikka kversetiini on mutageeninen in vitro.Harwood M. et al. A critical review of the data related to the safety of quercetin and lack of evidence of in vivo toxicity, including lack of genotoxic/carcinogenic properties Food Chem Toxicol. 2007 Nov;45(11):2179–205

Muiden flavonoidien tavoin, kversetiinin antioksidanttisen vaikutuksen ansiosta se tuhoaa vapaita radikaaleja, ja se salpaa monia tulehdusreaktioihin liittyviä proteiineja sekä estää monien bakteerilajien, virusten ja alkueliöiden kasvua tai tappaa ne.Anti-inflammatory plant flavonoids and cellular action mechanismsFlavonoids: old and new aspects of a class of natural therapeutic drugsBioactivity of flavonoids

Kvertsiini-flavonoidit estävät histamiinin eritystä (luonnollinen "antihistamiini").Flavonoid inhibition of human basophil histamine release stimulated by various agentsTumor promoter-induced basophil histamine release: effect of selected flavonoids

 Vaikutus syöpäsoluihin 
Kversetiinillä ei ole osoitettu olevan syöpiä ennalta ehkäisevää tai hoitavaa vaikutusta.

Koeputkikokeissa on kuitenkin havaittu lupaavia syövän syntyä ja kasvua estäviä vaikutuksia:

 Herkistää ympäristönsä happamaksi muuttavia kasvaimia (useimmat, mm. rinnan, eturauhasen ja ihon) Breast cancer cells have a high capacity to acidify extracellular milieu by a dual mechanismRegulation of vascular endothelial growth factor expression by acidosis in human cancer cellsInfluence of Tumor pH on Therapeutic ResponseRelevance of tumor microenvironment for progression, therapy and drug developmentInvolvement of cathepsins in the invasion, metastasis and proliferation of cancer cells lämmön kasvusta aiheutuvalle kuolemalle.Quercetin inhibits c-fos, heat shock protein, and glial fibrillary acidic protein expression in injured astrocytes J Neurosci Res. 2000 Dec 1;62(5):730–6
 Sama pitoisuus estää solujakautumista (mitoosia) ja pysäyttää sen solusyklin G2- tai M-vaiheeseen. Koeolosuhteissa se vaikuttaa ohjelmoitua solukuolemaa (apoptoosia) säätelevien proteiinien (ei p53) määriin.Quercetin-induced growth inhibition and cell death in prostatic carcinoma cells (PC-3) are associated with increase in p21 and hypophosphorylated retinoblastoma proteins expressionInduction of cell cycle arrest and apoptosis in human breast cancer cells by quercetinInhibitory effect of quercetin on OVCA 433 cells and presence of type II oestrogen binding sites in primary ovarian tumours and cultured cellsGrowth-inhibitory effect of quercetin and presence of type-II estrogen-binding sites in human colon-cancer cell lines and primary colorectal tumorsQuercetin enhances TRAIL-mediated apoptosis in colon cancer cells by inducing the accumulation of death receptors in lipid rafts Mol Cancer Ther. 2007 Sep;6(9):2591–9Granado-Serrano A.B. et al. Quercetin induces apoptosis via caspase activation, regulation of Bcl-2, and inhibition of PI-3-kinase/Akt and ERK pathways in a human hepatoma cell line (HepG2) J Nutr. 2006 Nov;136(11):2715–21 
 Voidaan mahdollisesti käyttää yhdistelmänä muiden sytostaattien kanssa, jolloin ne voimistavat toistensa vaikutuksia synergisesti.Synergistic antiproliferative activity of quercetin and cisplatin on ovarian cancer cell growthThe combination of quercetin and cytosine arabinoside synergistically inhibits leukemic cell growthThe effect of quercetin on topotecan cytotoxicity in MCF-7 and MDA-MB 231 human breast cancer cellsTamoxifen and quercetin interact with type II estrogen binding sites and inhibit the growth of human melanoma cellsInteraction with type II estrogen binding sites and antiproliferative activity of tamoxifen and quercetin in human non-small-cell lung cancer
 Vaikutuksia useisiin proteiineihin, joilla on merkitystä syöpäsolujen kasvuun tai etäpesäkkeiden muodostumiseen.Quercetin downregulates matrix metalloproteinases 2 and 9 proteins expression in prostate cancer cells (PC-3)Quercetin inhibits the invasion of murine melanoma B16-BL6 cells by decreasing pro-MMP-9 via the PKC pathwayQuercetin Inhibits Heat Shock Protein Induction but Not Heat Shock Factor DNA-Binding in Human Breast Carcinoma CellsQuercetin Inhibits TNF-Induced NF-κB Transcription Factor Recruitment to Proinflammatory Gene Promoters in Murine Intestinal Epithelial CellsQuercetin Inhibits Shc- and Phosphatidylinositol 3-Kinase-Mediated c-Jun N-Terminal Kinase Activation by Angiotensin II in Cultured Rat Aortic Smooth Muscle CellsQuercetin inhibits the growth of leukemic progenitors and induces the expression of transforming growth factor-beta 1 in these cellsQuercetin Inhibits Benzo(a)Pyrene-Induced DNA Adducts in Human Hep G2 Cells by Altering Cytochrome P-450 1A1 Gene ExpressionQuercetin inhibits tyrosine phosphorylation by the cyclic nucleotide-independent, transforming protein kinase, pp60srcPhase I Clinical Trial of the Flavonoid Quercetin: Pharmacokinetics and Evidence for in Vivo Tyrosine Kinase InhibitionAntioxidants and cancer, part 3: quercetinFlavonoids inhibit melanoma lung metastasis by impairing tumor cells endothelium interactionsFlavonoids apigenin and quercetin inhibit melanoma growth and metastatic potentialQuercetin induces cell-cycle G1 arrest through elevating Cdk inhibitors p21 and p27 in human hepatoma cell line (HepG2)
 Vaikutuksia estrogeeni-välitteiseen viestitykseen: toimii esimerkiksi selektiivisenä estrogeenireseptorin modulaattorina, SERM. Se voi auttaa rintasyövän hoidossa jo nanomoolien pitoisuuksina, ja sitä pidetään uuden sukupolven syöpälääkkeiden mahdollisena kantamuotona.Scambia G. et al.Quercetin inhibits the growth of a multidrug-resistant estrogen-receptor-negative MCF-7 human breast-cancer cell line expressing type II estrogen-binding sites, Cancer Chemother Pharmacol. 1991;28(4):255–8Growth-inhibitory effect of quercetin and presence of type II estrogen binding sites in primary human transitional cell carcinomasQuercetin induces type-II estrogen-binding sites in estrogen-receptor-negative (MDA-MB231) and estrogen-receptor-positive (MCF-7) human breast-cancer cell lines

Koska COMT-genotyyppi on yhdistetty rintasyöpäriskiinAn association between the allele coding for a low activity variant of catechol-O-methyltransferase and the risk for breast cancerPolymorphic catechol-O-methyltransferase gene and breast cancer riskRelationship between the Val158Met polymorphism of catechol O-methyl transferase and breast cancerVal158Met Polymorphism in catechol-O-methyltransferase gene associated with risk factors for breast cancer ja kversetiiniä sisältävä vihreä tee alentaa riskiä, kversetiini voi vähentää riskiä sairastua rintasyöpään.Tea intake, COMT genotype, and breast cancer in Asian-American women

 Kelaattori 
Kversetiini voi solun sisäistä rautaa kelatoimalla nostaa verisuonten kasvua edistävän HIF1:n (hypoksian indusoima faktori 1) pitoisuutta, mikä olisi kasvainten yhteydessä haitallista.Pouysségur J et al. Hypoxia signalling in cancer and approaches to enforce tumour regression. Nature. 2006 May 25;441(7092):437–43.Ratcliffe PJ et al. Targeting tumors through the HIF system. Nat Med. 2000 Dec;6(12):1315–6.Ferrara N et al. Angiogenesis as a therapeutic target. Nature 438, 967–974 (15 December 2005)Jeon H. et al. Quercetin activates an angiogenic pathway, hypoxia inducible factor (HIF)-1-vascular endothelial growth factor, by inhibiting HIF-prolyl hydroxylase: a structural analysis of quercetin for inhibiting HIF-prolyl hydroxylase Mol Pharmacol. 2007 Jun;71(6):1676–84. Epub 2007 Mar 21 Toisaalta kyseinen raudan sitominen myös estää solujen jakautumista.Triantafyllou A et al. The flavonoid quercetin induces hypoxia-inducible factor-1alpha (HIF-1alpha) and inhibits cell proliferation by depleting intracellular iron Free Radic Res. 2007 Mar;41(3):342–56Park SS et al. Flavonoids-induced accumulation of hypoxia-inducible factor (HIF)-1/2 is mediated through chelation of iron. Journal of Cellular Biochemistry, 31 Oct 2007. Lisäksi kversetiini estää HIF1:n kerääntymistä ja sen vaikutuksia solujen tumaan mekanismilla, joka liittyy sen vaikutuksiin MAPK-reitillä.Triantafyllou A et al. Flavonoids induce HIF-1alpha but impair its nuclear accumulation and activity. Free Radic Biol Med. 2007 Nov 7.

 MAO-estäjä 
Kversetiini on lisäksi monoamiini-oksidaasi-A-entsyyminQuercetin as the active principle of Hypericum hircinum exerts a selective inhibitory activity against MAO-A: extraction, biological analysis, and computational study ja heikko MAO-B-entsyymin estäjä.Monoamine Oxidase B and Free Radical Scavenging Activities of Natural Flavonoids in Melastoma candidum D. Don

Vaikuttamalla COMT:n ja MAO:n toimintaan, kversetiini lisää L-Dopan aiheuttamaa hyötyvaikutusta Parkinsonin taudin hoidossa nostamalla aivojen dopamiinin pitoisuutta.

 Toimintamekanismi 
Ehdotettu toimintamekanismi on seuraava: Syövissä tavataan yleensä monien geenien (onkogeenien, perimänkorjausproteiinien ja reseptoreiden) hypermetylaatiota/vaimennusta,Hypomethylation of the Synuclein gamma Gene CpG Island Promotes Its Aberrant Expression in Breast Carcinoma and Ovarian Carcinoma Cancer Research 63, 664–673, February 1, 2003 kversetiinin vaikutus voi olla sitä estävä, tai jopa hypometylaatiota aiheuttava. COMT käyttää s-adenosyylimetioniinia (SAM) metyyliryhmän lähteenään, SAMia käyttää myös muita metyylitransferaaseja, esimerkiksi DNA-metyylitransferaaseja (DNMT), joiden tarkoitus on "hiljentää" geenien säätelyalueitten promoottorialueita (katso epigenetiikka). Kversetiini voi inhiboida DNMT-proteiineja estäen hypermetylaatiota joko suoralla tai epäsuoralla mekanismilla.Mechanisms for the inhibition of DNA methyltransferases by tea catechins and bioflavonoids Mol Pharmacol. 2005 Oct;68(4):1018–30 Epäsuorassa mekanismissa kversetiinin kaltaiset molekyylit toimisivat COMT:n substraattina, jolloin SAM ehtyy ja siitä syntyvän s-adenosyylihomokysteiinin (SAH) pitoisuus kasvaa. SAH on voimakas DNMT:n nonkompetitiivinen inhibiittori jo alhaisissa pitoisuuksissa (IC50 0,34 µM), jonka vaikutus kasvaa magnesiumin läsnä ollessa. Kversetiini voi olla myös suora kompetitiivinen DNMT:n inhibiittori korkeammissa pitoisuuksissa [IC50 1,6 µM COMT:n läsnä ollessa, IC50 >20 µM COMT:n poissa ollessa) magnesiumin voimistaessa vaikutusta.

 Mikrobiologisten koe-eläimien ravinne 
Kversetiini pidensi tutkijoiden lempimatojen C. elegansien elinikää 15 prosenttia ja kohensi niiden stressinkestävyyttä vapaita radikaaleja vastaan tavalla, joka ei johtunut pelkästään antioksidanttivaikutuksesta.Kampkötter A. et al. Increase of stress resistance and lifespan of Caenorhabditis elegans by quercetin Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol. 2007 Oct 16 Samanlaisia tuloksia on saatu aiemmin leivinhiivalla (Saccharomyces cerevisiae), jonka "kronologinen elinikä" pidentyi 60 prosenttia, samoin lisääntyi stressikestävyys.Belinha I. et al. Quercetin increases oxidative stress resistance and longevity in Saccharomyces cerevisiae J Agric Food Chem. 2007 Mar 21;55(6):2446–51. Epub 2007 Feb 27

 Farmakokinetiikka 
Kversetiini imeytyy suun kautta nautittuna kapseleista ja ainakin marjoista nopeasti suoliston yläosan kautta elimistöön, jossa sen puoliintumisaika on noin 15–18 tuntia. Kversetiinin hyötysuhde vaihtelee tutkimuksesta riippuen 17% ± 15 ja 52% ± 15 välillä. Kversetiiniä on havaittavissa 15 minuuttia nauttimisen jälkeen, ja sen pitoisuus saavuttaa huippunsa plasmassa noin 1,9–4,9 tuntia nauttimisen jälkeen. Sitä voi esiintyä veressä 3-O-glukuronideina, sulfaatteina tai molempina.Chemical Analysis and Pharmacokinetics of the Flavonoids Quercetin, Hesperetin and Naringenin in Humans Pharmacokinetics and bioavailability of quercetin glycosides in humansPharmacokinetics of quercetin from quercetin aglycone and rutin in healthy volunteers
Kversetiini voi hapettua flavonoli-2,4-oksigenaasin katalysoimana 2-protokatekoyylifloroglukinolikarboksilaatiksi menettäen aktiivisuutensa.

 Yhteisvaikutukset lääkkeiden kanssa 
 Voimakas P450 1A1:n (CYP1A1) inhibiittori (IC50 20 µM), joka tutkimuksen mukaan esti CYP1:n kautta syntyvää voimakasta karsinogeenia (bentso(a)pyreeni-7.8-dihydrodioli)Schwarz D. St. John’s Wort Extracts and Some of Their Constituents Potently Inhibit Ultimate Carcinogen Formation from Benzo(a)pyrene-7,8-Dihydrodiol by Human CYP1A1 Cancer Res. 2003 Nov 15;63(22):8062–8
 Voimakas CYP1B1 EROD:n inhibiittori (IC50 < 5µM)Inhibition of human cytochrome CYP1 enzymes by flavonoids of St. John's wort
 CYP3A4 -inhibiittori (P450 entsyymi, joka hajottaa maksassa suuren osan lääkkeistä).Quercetin significantly decreased cyclosporin oral bioavailability in pigs and rats Siksi se lisää esimerkiksi tamoksifeenin (rintasyövän hoidossa yleisesti käytetty, kversetiiniä heikompiScambia G. et al. selektiivinen estrogeenireseptorin modulaattori, SERM) hyötysuhdettaShin S.C. et al. Enhanced bioavailability of tamoxifen after oral administration of tamoxifen with quercetin in rats Int J Pharm. 2006 Apr 26;313(1-2):144–9
 Voi lisätä ainakin kahden syövän solusalpaajahoidossa käytettävän lääkkeen tehoa.Possible Interactions with: Quercetin 
 antibiootteja käytettäessä kversetiini saattaa heikentää lääkkeen tehoa, koska se kiinnittyy kompetitiivisesti bakteerien DNA gyraasiin. Vaikutukset fluorokinolonien tehoon ovat epäselvät.A comparison of active site binding of 4-quinolones and novel flavone gyrase inhibitors to DNA gyrase, 
 Uuden polven masennuslääkkeisiin eli serotoniinin takaisinotonestäjiin sillä voi olla vaikutusta, koska se saattaa aiheuttaa serotoniinisyndrooman MAO-estäjä-vaikutuksensa vuoksi, kuten myös paljon tyramiinia sisältäviä ruokia syöville.
 Kversetiini on veriaivoesteen läpäiseva tyypin 2 histamiinireseptorin (H2) antagonisti ("antihistamiini"), aiheuttaen väsymystä. Jatkuva käyttö voi aiheuttaa tajunnan tason laskua kunnes toleranssi kehittyy (< kk). Koska kversetiinillä on unilääkkeen piirteitä, sen yhteiskäyttö voi voimistaa tajunnan tasoa laskevien aineiden vaikutuksia.

 Vaikutusmekanismi 

Kversetiinin antioksidanttiominaisuus ei todennäköisesti tapahdu (pelkästään) perinteisen vedyn luovutuksen muodossa kuten tapahtuu esim. c-vitamiinilla, vaan perustuu proteiinien toimintaan vaikuttamisen kautta. Koska kversetiini ja useat muut flavonoidit ovat rakenteeltaan adenosiinitrifosfaattia (ATP) muistuttavia, vaikutukset välittyvät todennäköisemmin tämän "ATP mimeettisen" vaikutuksen vuoksi proteiineissa, jotka käyttävät ATP:a toimintaansa.Williams RJ et al. Flavonoids: antioxidants or signalling molecules? Free Radic Biol Med. 2004 Apr 1;36(7):838–49. Vaikutuskohteisiin kuuluu proteiini- ja lipidikinaaseja, joista mainittavimmat ovat fosfoinositidi-3-kinaasi (PI3-kinaasi), AKT/proteiinikinaasi B, tyrosiinikinaasit, proteiinikinaasi C ja kasvutekijöiden aktivoimat proteiinikinaasit (MAPK). Kversetiinin vaikutukset alkavat nanomoolien pitoisuuksissa ja muuttuvat mahdollisesti haitallisiksi yli 10 mikromoolien pitoisuuksissa.Spencer JP et al. Modulation of pro-survival Akt/protein kinase B and ERK1/2 signaling cascades by quercetin and its in vivo metabolites underlie their action on neuronal viability.  J Biol Chem. 2003 Sep 12;278(37):34783–93.  ei kuitenkaan todennäköisesti ole kliinisesti merkittävä, koska seerumin pitoisuutta on hankalaa nostaa yli 10 mikromoolin pitoisuuksiin ruuansulatuskanavan kautta annosteltuna.
 ATP-mimeettisen toimintansa mukaan kversetiini voi lisäksi sitoa metalleja, mm. rautaa. Raudan sitominen solun sisältä suurissa määrissä estää mitoosia ja lisää HIF1-nimisen proteiinin pitoisuuksia aiheuttaen verisuonien kasvua ja solujen rasituskestävyyden kohentumista.
 Kversetiini on myös tyypin 2 histamiinireseptorin salpaaja estäen näin jyvässolujen histamiinin eritystä. Histamiinin erityksen estäminen aiheuttaa tulehdusreaktion heikentymistä sekä väsymystä.

 Esiintyminen 
 Kversetiini toimii kasveissa polaarisen auksiinin kuljetuksen estäjänä. Paljon kversetiiniä sisältäviin kasveihin kuuluvat kapris (1800 mg / kg)USDA Database for the Flavonoid Content of Selected Foods , rohtoliperi (1700 mg / kg), omena (44 mg / kg), tee (Camellia sinensis), sipuli (eniten kversetiiniä uloimmissa kerroksissa),Genetic Analysis of Quercetin in Onion (Allium cepa L.) Lady Raider  punainen greippi, sitrushedelmät, parsakaali, muut tummanvihreälehtiset kasvit, kirsikka, useat marjat kuten vadelma, juolukka (158 mg / kg, tuoreena), puolukka (146 mg / kg), karpalo (121 mg / kg), pihlajanmarja (63 mg / kg), tyrnimarja (62 mg / kg) ja variksenmarja (56 mg / kg).Content of the Flavonols Quercetin, Myricetin, and Kaempferol in 25 Edible Berries Luomutomaatit sisältävät 79 % enemmän kversetiiniä kuin tavalliset tomaatit."Ten-Year Comparison of the Influence of Organic and Conventional Crop Management Practices on the Content of Flavonoids in Tomatoes"
 Mäkikuismauute sisältää kversetiiniä ja sen glykosideja 
 Kversetiiniä käytetään useissa lisäravinteissa

 Lähteet 

 Aiheesta muualla 

 Quercetin Pathway Map 
 PubChem Substance Summary
 Kversetiinin kemialliset reaktiot ja siihen liittyvät entsyymit
 Kversetiinin automaattisesti luotu ChEBI:n ristiviitetietokanta
 Targeting NOX, INOS and COX-2 in inflammatory cells: Chemoprevention using food phytochemicals
 UMM Quercetin Info Page , University of Maryland Medical Center
 Quercetin Info , Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles
 Eyes right for a cup of tea  UK Institute of Food Research:in artikkeli kuinka kversetiini voi ehkäistä kaihia
 "An apple a day could help protect against brain-cell damage" , Cornell University
 Plant foods for health protection  Institute of Food Research:in artikkeli
 Kasvien sisältämien aineiden lääketieteellisiä hyötyjä 
 Scanning Electron Micrograph image of quercetin crystals derived from onion 
 "Genetic Analysis of Quercetin in Onion (Allium cepa L.)" 
 Ten-Year Comparison of the Influence of Organic and Conventional Crop Management Practices on the Content of Flavonoids in Tomatoes
 Quercetin Gets High Grade In Defense Department-Funded Trial
Dr. Duke's Phytochemical and Ethnobotanical Databases: Quercetin 
Pherobase: Semiochemical - quercetin 

Luokka:Flavonoidit
Luokka:Lääkkeet
Luokka:Ravinto-oppi
Luokka:Glykosidit