Adrenergiset reseptorit

Adrenergiset reseptorit eli adrenoseptorit ovat rauhassolujen, sileä- ja sydänlihassolujen kalvoproteiineihin kuuluvia G-proteiinikytkentäisiä reseptoreita, joihin sitoutumalla epinefriini (adrenaliini) ja norepinefriini (noradrenaliini) molekyylit vaikuttavat näiden solujen toimintaan. Keho erittää näitä aineita hermoston synapseihin sympaattisista hermopäätteistä ja vereen lisämunuaisytimistä. Verenkiertoon vapautuessaan aineet saavat adrenoreseptorisitoutumisen kautta aikaan fyysistä suorituskykyä hetkellisesti parantavia vaikutuksia kuten sydämen sykkeen nopeutumisen, hengittämistä helpottavan keuhkoputkien laajentumisen, suuremman verimäärän ohjautumisen lihaksiin ja verenpaineen kasvun. Näitä vaikutuksia yhdessä kutsutaan stressireaktioksi sekä taistele tai pakene -reaktioksi, jonka myös normaali liikunta saa aikaan. Monissa kehon soluissa on adrenoreseptoreita ihmisillä (ja eläimillä), joten reseptoreihin sitoutuvien aineiden vaikutukset kehossa voivat olla laajat. 

Adrenoreseptoreita on 9 eri alatyyppiä ja ne ovat tärkeä osa tahdosta riippumatonta sympaattista hermostoa. Epinefriinin ja noradrenaliinin lisäksi jotkin adrenergiset lääkkeet vaikuttavat adrenoreseptoreihin. Lääkkeet ovat usein (eivät aina) valikoivia eli selektiivisiä vaikuttamiensa adrenoreseptorityyppien suhteen, jotta kunkin lääkkeen sivuvaikutukset jäävät vähäisiksi; vaikuttaminen epätarkasti useaan lääkinnällisen vaikutuksen kannalta merkityksettömään reseptoriin turhaan saisi aikaan "turhia" sivuvaikutuksia, vaikkakin esim. epäselektiivistä epinefriiniä käytetään lääkkeenä. Jotkin lääkkeet estävät tiettyjen adrenoreseptorityyppien toimintaa ja alentavat siten vaikkapa verenpainetta: näin toimivat beetasalpaajat. Toiset lääkkeet kiihdyttävät tiettyjä adrenoreseptoreita kuten keuhkoputkia avaava salbutamoli. Kaikki adrenoreseptorien alatyypit eivät kuitenkaan saa aikaan kiihtyessään fyysistä suoritusta parantavia vaikutuksia vaan voivat jonkin valikoivan lääkkeen vaikutuksesta aktivoituessaan laskea verenpainetta: näin toimii klonidiini. 

Johdanto
Puhuttaessa epinefriinistä ja norepinefriinistä adrenoreseptorien yhteydessä, kutsutaan niitä usein katekoliamiineiksi, jollaisiksi epinefriini ja norepinefriini kemiallisesti luokitellaan. Niiden kiinnittyminen adrenoreseptoreihin hermopäätelähtöisesti saa aikaan muutaman sekunnin tuhannesosan eli millisekunteja kestävän vaikutuksen, koska hermosto hajottaa molekyylit nopeasti monoamiinioksidaasin eli MAO-entsyymin avulla. Veressä ei ole katekoliamiineita hajottavia MAO-entsyymeitä, joten aineiden vapautuminen lisämunuaisydinten (eng. adrenal medulla) kromaffiinisoluista vereen saa aikaan pitemmän vaikutuksen, joka kestää lyhyimmillään noin 1–2 minuuttia. Tämä johtuu siitä, että veren katekoliamiineita poistuu maksassa siellä olevien katekoli-O-metyylitransferaasien (COMT) hajottamana. Katekoliamiinien täytyy ensin siis virrata veren mukana maksaan, jotta ne voisivat hajota. 

Katekoliamiinien sitoutuminen adrenoreseptoreihin pitkäaikaisessa vaikutuksessa saa aikaan muun muassa sydämen sykkeen nopeutumisen, verenpaineen kohoamisen, pupillien laajentumisen ja lisääntyneen veren virtauksen luurankolihaksiin. Nämä ovat stressin fyysisiä vaikutuksia. Adrenoreseptorit ovat siten keskeisiä hetkellisen eli akuutin stressireaktion muodostumisessa, jonka esimerkiksi pelottava tai yllättävä tilanne voi laukaista, ja jossa kehon fyysinen suorituskyky paranee väliaikaisesti. Hetkellistä stressireaktiota kutsutaan myös taistele tai pakene -reaktioksi, mutta sen saa aikaan myös normaali liikunta. 

Epinefriini ja norepinefriini ovat adrenoreseptorien agonisteja. Sana tarkoittaa aineita jotka sitoutuvat mihin tahansa reseptoriin aktivoivasti aiheuttaen siten niin sanotun vasteen. Usean välivaiheen kautta lopullinen kokonaisvaste on epinefriinillä ja norepinefriinillä adrenoreseptoreihin sitoutuessaan stressireaktiossa nähdyt vaikutukset kehoon (syketiheyden kasvu jne.). 

Adrenoreseptoreita aktivoivien eli agonististen lääkkeiden kohdalla yllä oleva typistetty kuvaus stressireaktiosta ei kuitenkaan välttämättä pidä paikkaansa. Adrenoreseptoreita on kahta eri päätyyppiä, joilla omat alaryhmänsä, ja kullakin alaryhmällä on keskenään ainakin osin päinvastaisia vaikutuksia kehon toimintaan. 

Epinefriini ja norepinefriini eivät ole erittäin valikoivia sen alaryhmän reseptorin suhteen, johon ne sitoutuvat agonistisesti. Ne voivat sitoutua kaikkiin näistä alaryhmistä, joten niiden verenkiertoon vapautumisen kokonaisvaikutus näkyy fyysisen suorituskyvyn parantumisena. Vereen päätyessään jotkin agonistiset lääkeaineet kuitenkin voivat sitoutua hyvin valikoivasti eli vain tiettyihin näistä useista eri alaryhmien adrenoreseptoreista. Siksi tietyn alaryhmän adrenoreseptorille agonistisen lääkkeen aikaansaama vaikutus ei välttämättä näy fyysistä suorituskykyä parantavana vaikutuksena, vaan esimerkiksi tätä heikentävänä verenpaineen alenemisena. Esimerkiksi klonidiini on α2-reseptorin (joka tietty adrenoreseptorin alatyyppi) agonisti, mutta agonistisuudestaan huolimatta klonidiini alentaa verenpainetta koska tämä on osa α2-reseptorin normaalia lopullista vastetta. 

On myös adrenoreseptoreita salpaavia lääkkeitä. Nämä ovat antagonisteja eli aineita, jotka estävät tai heikentävät vasteen välittymistä jostakin reseptorista eteenpäin. Ne saavat aikaan päinvastaisen reaktion kuin agonistit. Esimerkiksi beetasalpaajat estävät kehon tuottaman epinefriinin ja norepinefriinin aikaansaamaa syketiheyden kasvua ja verisuonten supistumista. Siten ne mm. alentavat verenpainetta ja toimivat verenpainelääkkeinä.

Adrenoreseptoreihin sitoutuvan aineen vaikutus kehon toimintaan riippuu muun muassa siis siitä, mihin adrenoreseptoreihin se sitoutuu, kuinka suurilla sitoutusmisvoimakkuuksilla eli affiniteeteillä ja toimiiko aine agonistina (aktivoijana) vai antagonistina (salpaajana) kussakin alaryhmän adrenoreseptorissa.

Luokittelu
Adrenoreseptorit jaetaan alfa- ja beeta-adrenoreseptoreihin:
alfareseptoreita (α) on kahta alatyyppiä: α1 ja α2, joista kummallakin on vielä 3 kirjaimin nimettyä alatyyppiä:
α1 alatyypit ovat α1A, α1B ja α1D.
α2 alatyypit ovat α2A, α2B ja α2C.
beetareseptoreita (β) on kolmea alatyyppiä: β1, β2 ja β3.
Yhteensä ihmisillä on siis 9 erilaista adrenoreseptoria.

Ominaisuudet
+
Ihmisen adrenoreseptorien genetiikkaReseptoriGeeniPituus aminohappoinaKromosomisijaintiIntronitEksonitVaihtoehtoisen silmukoinnin tuottamat täyspitkät reseptorit (variantit)Geenin lukusuunta (+/sense, -/antisense)Viiteα1AADRA1A4668p21.210114  -α1BADRA1B5205q33.3121  +α1DADRA1D57220p13121  -α2AADRA2A45010q25.2011  +α2BADRA2B4502q11.2011  -α2CADRA2C4624p16.3011  +β1ADRB147710q25.3011  +β2ADRB24135q32011  +β3ADRB34088p11.23122  -
+
Ihmisen adrenoreseptorien agonistitReseptori(t)Agonistiesimerkkien sitoutumisvoimakkuusAgonistien vaikutusMekanismiAgonistien (aktivoijien) esimerkkejäAntagonistien (salpaajien) esimerkkejäα1A, α1B, α1Dnorepinefriini > epinefriini >> isoprenaliiniMaksassa glukoosin tuoton eli glukoneogeneesin kasvu (lähinnä α1A); eturauhasen sileiden lihasten supistuminen (lähinnä α1A); peniksen sileiden lihasten supistuminen (α1A>α1B>α1D); silmän värikalvon lihasten supistuminen (pupillit laajenevat); ihon, limakalvojen ja vatsan sisäelinten suonten voimakas supistuminen; luurankolihasten suonten heikko supistuminen; paikallisen hikoilun kasvu; ihokarvojen nouseminen (karvankohottajalihasten supistuminen); syljen erityksen vähentyminen; ruoansulatuskanavan liikkeiden vähentyminen.α1 aktivoi Gq-proteiinin, joka aktivoi fosfolipaasi C entsyymit (PLC), joka lisää IP3:n ja kalsiumin määrää solun sisällä. Välivaiheet tästä eteenpäin johtavat kehossa havaittaviin vaikutuksiin.α1-agonistit
Fenyyliefriini
Kloroetyyliklonidiini
Ksylometatsoliini
Metaraminoli
Metoksiamiini
Midodriini
Norepinefriini
Tetrytsoliiniα1-antagonistit
Alfutsosiini
Asepromatsiini
Doksatsosiini
Fenoksibentsamiini
Fentolamiini
Pratsosiini
Tamsulosiini
Teratsosiini
Tratsodoni
TCA:t
Amitriptyliini
Doksepiini
Klomipramiini
Trimipramiini
Antihistamiinit
Hydroksitsiini α2A, α2B, α2Cepinefriini = norepinefriini >> isoprenaliiniEpinefriinin ja norepinefriinin erityksen vähentyminen; rasvasolujen lipolyysin hidastuminen (lähinnä α2A); verihiutaleiden aggregaation eli veren hyytymisen tehostuminen (ainoastaan α2A).α2 aktivoi Gi-proteiinin, joka inaktivoi adenylaattisyklaasin, joka lisää solun sisäisen cAMP määrää. Välivaiheet tästä eteenpäin johtavat kehossa havaittaviin vaikutuksiin.α2-agonistit
Agmatiini
Brimonidiini
Deksmedetomidiini
Detomidiini
Guanfasiini
Klonidiini
Kloroetyyliklonidiini
Ksylatsiini
Lofeksidiini
Medetomidiini
Romifidiini
Tetrytsoliini
Titsanidiiniα2 antagonistit
Atipametsoli
Fentolamiini
Johimbiini
Tratsodoniβ1isoprenaliini > norepinefriini > epinefriiniSydämen syketiheyden ja iskuvoiman kasvu; rasvasolujen lipolyysin ja lämmöntuoton kasvu (β1>β2>β3); munuaisissa reniinin erityksen kasvu; käpyrauhauhasen melatoniinin erityksen kasvu (β1>β2).β1 aktivoi Gs-proteiinin, joka aktivoi adenylaattisyklaasin, joka lisää solun sisäisen cAMP määrää. Välivaiheet tästä eteenpäin johtavat kehossa havaittaviin vaikutuksiin.β1-agonistit
Dobutamiini
Isoprenaliini
NorepinefriiniBeetasalpaajat
Atenololi
Bisoprololi
Metoproli
Nebivololi
Timololi
Vortioksetiiniβ2isoprenaliini > epinefriini > norepinefriiniEpinefriinin ja norepinefriinin erityksen lisääntyminen; sydämen syketiheyden ja iskuvoiman kasvu; sileiden lihasten rentoutuminen (mm. suonten ja erityisesti keuhkoputken laajentuminen); maksassa glykogeenin pilkkoutumisen eli glykogenolyysin kasvu; haimassa glukagonin ja insuliinin erittymisen kasvu; immuuni- ja tulehdusreaktioiden heikentyminen; luurankolihasten vapina; glukoosin luurankolihassoluihin oton ja solujen lipolyysin kasvu; kohdun ja eturauhasen sileiden lihasten rentoutuminen; peniksen sileiden lihasten rentoutuminen (β2>β3); luurankolihasten suonten heikko supistuminen; syljen erityksen vähentyminen; ruoansulatuskanavan liikkeiden vähentyminen; sapen erityksen kasvu.β2 aktivoi Gs-proteiinin, joka aktivoi adenylaattisyklaasin, joka lisää solun sisäisen cAMP määrää. Välivaiheet tästä eteenpäin johtavat kehossa havaittaviin vaikutuksiin.β2-agonistit
Bitolteroli
Formoteroli
Isoprenaliini
Levalbuteroli
Metaproterenoli
Ritodriini
Salbutamoli
TerbutaliiniBeetasalpaajat
Butoksamiini
Propranololi
Timololiβ3isoprenaliini > norepinefriini = epinefriiniRasvasolujen lipolyysin kasvu ja virtsarakon sileiden tyhjentäjälihasten (detrusor urinae) rentoutuminen (virtsaaminen vaikeutuu).β3 aktivoi Gs-proteiinin, joka aktivoi adenylaattisyklaasin, joka lisää solun sisäisen cAMP määrää. Välivaiheet tästä eteenpäin johtavat kehossa havaittaviin vaikutuksiin.β3-agonistit
Amibegroni
Mirabegroni
SolabegroniBeetasalpaajat
SR 59230A (CAS 174689-39-5)
pienoiskuva|440x440px|Solukalvoihin kiinnittyneiden α1, α2 ja β reseptorialaryhmien mekanismit ja vaikutukset yleisesti. Solun ulkoinen adrenaliini tai noradrenaliini aktivoi reseptorin. Aktivoitu α1 sitoutuu Gq/11-proteiiniin, joka muuntaa PIP2:n (fosfatidyyli-inositoli-4,5-bisfosfaatin) IP3:ksi ja muodostuu myös DAG:tä; solun Ca2+ pitoisuus kasvaa, joka johtaa lopulta sileän lihaskudoksen supistumiseen. α2 sitoutuu Gi-proteiiniin, joka estää adenylaattisyklaasin toimintaa, solunsisäinen cAMP vähenee ja sileä lihaskudos supistuu; myös epinefriinin ja norepinefriinin eritys vähenee Ca2+ vähentyessä. β sitoutuu Gs-proteiiniin, joka aktivoi adenylaattisyklaasin ja cAMP lisääntyy, jolloin sydän supistuu voimakkaammin, sileä lihaskudos rentoutuu ja glykogenolyysi kiihtyy.|keski

Sijainti kehossa
α1A reseptoreita on ihmisillä erityisesti sydämessä, maksassa, pikkuaivoissa, aivokuoressa ja verisuonissa. α1B reseptoreita on erityisesti pernassa, aivoissa (sikiöillä) ja verisuonissa. α1D reseptoreita on erityisesti aortassa ja aivokuoressa.

α2A reseptoreita on ihmisillä erityisesti haimassa, ohutsuolessa, sinitumakkeessa ja hippokampuksessa. α2B reseptoreita on erityisesti maksassa ja talamuksessa. α2B reseptoreita on erityisesti sydämessä, keuhkoissa, aortassa, hippokampuksessa ja isoaivojen hajukäämissä (bulbus olfactorius).

β1 reseptoreita on ihmisillä erityisesti sydämessä, munuaisissa, aivokuoressa ja hypotalamuksessa. β2 reseptoreita on erityisesti keuhkoissa, pikkuaivoissa, hippokampuksessa, aivokuoressa, sileissä lihaksissa ja isoaivojen hajukäämissä. β3 reseptoreita on erityisesti rasvasoluissa ja mahdollisesti aivoissa.

Adrenergisten lääkkeiden käyttötarkoitukset
Alla on lueteltuna joitakin esimerkkejä adrenergisten aineiden lääketieteellisistä käyttötarkoituksista, kuten sairauksista, joiden hoitoon käytetään vaikuttavia adrenoreseptoreihin lääkkeitä joko ensi- tai toissijaisina hoitovaihtoehtoina. Osaa alla mainituista tiloista ei välttämättä enää hoideta adrenergisin lääkkein eivätkä luettelot eivät ole kattavia.

α-agonisteilla hoidetaan
nenän tukkoisuutta (nuhaa) – vähentävät räkävuotoa
α2-agonisteilla hoidetaan
valtimoiden korkeaa verenpainetta – vähentävät verenpainetta kohottavan sympaattisen hermoston toimintaa
alkoholismia ja opioidiriippuvuutta – vähentävät vieroituksen aiheuttamaa sympaattisen hermoston toimintaa (vieroitusoireita)
anestesiatoimenpiteitä – vähentävät kipua, ja anestesian yhteydessä ahdistusta ja tasaavat sydämen toimintaa (vähentävät mm. värinäherkkyyttä ja muita nopeita toiminnan muutoksia)

α-antagonisteilla (alfasalpaajilla) hoidetaan
feokromosytoomaa – vähentävät norepinefriinin aiheuttamaa verisuonten supistumista
α1-antagonisteilla hoidetaan
valtimoiden korkeaa verenpainetta – vähentävät ääreisverenkierron verisuonten supistumista
eturauhasen liikakasvua – rentouttavat eturauhasen sileitä lihaksia ja helpottavat virtsaamista
α2-antagonisteilla hoidetaan
impotenssia – rentouttavat peniksen sileitä lihaksia ja lisäävät erektiota ylläpitävää verenkiertoa penikseen
masennusta – piristävät mielialaa lisäämällä norepinefriinin eritystä

β-agonisteilla hoidetaan
sydämen vajaatoimintaa – käytetään hetkellisesti tehostamaan sydämen toimintaa henkeä uhkaavassa vajaatoiminnassa
verenkierto- tai allergiashokkia – saavat veren kiertämään jälleen kunnolla kehossa verenkiertoshokissa mm. sydämen toimintaa tehostamalla ja laajentavat allergiareaktion umpeen turvottamia hengitysteitä

β2-agonisteilla hoidetaan
astmaa, keuhkoahtaumatautia ja muita hengityselinten ongelmia – rentouttavat keuhkoputkien lihaksia ja siten laajentavat niitä
hyperkalemiaa (liian suurta veren kaliumpitoisuutta) – lisäävät kaliumin sisäänottoa soluihin
estävät keskossynnytystä – vähentävät kohdun supistelua

β-antagonisteilla (beetasalpaajilla) hoidetaan
rytmihäiriötä – hidastavat sinussolmukkeen lähettämien sähköimpulssien taajuutta ja hidastunut tahti vakauttaa sydämen sykintää
valtimoiden korkeaa verenpainetta – hidastavat sydämen sykettä ja vähentävät reniinin vapautumista, joka nostaa verenpainetta mm. suonia supistamalla
sepelvaltimotautia – hidastavat sydämen sykettä ja vähentävät siten sen happitarvetta (sydämen hapen saanti on taudin aiheuttaman verenkierron heikentymisen vuoksi vähentynyt)
sydämen vajaatoimintaa – estävät tähän tilaan liittyvää sydänperäistä äkkikuolemaa, joka johtuu mm. iskeemisestä kohtauksesta sydämessä tai kammiovärinästä
kilpirauhasen liikatoimintaa – vähentävät kehon ääreisosien (mm. käsien) reaktioherkkyyttä (mm. tärinää)
migreeniä – vähentävät kohtauksien määrää
esiintymisjännitystä – vähentävät sydämentykytystä ja käsien ym. vapinaa
glaukoomaa (viherkaihia) – alentavat tautia aiheuttavaa silmänpainetta

Katso myös
Sympatomimeetit

Huomiot

Lähteet

*