Dekstrometorfaani

Dekstrometorfaani (DXM tai DM) on morfinaaneihin kuuluva lääke. DXM:ää käytetään yskän hillitsijänä useissa yskänlääkkeissä ja myös päihteenä, koska sillä ja sen hajoamistuotteella dekstrorfaanilla on suurina annoksina dissosiatiivisia, rauhoittavia ja piristäviä vaikutuksia.

Kemia
Puhtaana vapaa emäksenä DXM on valkoinen tai hieman kellertävä kiteinen hajuton ja hyvin kitkerä aine, joka on liukenematon veteen, mutta liukenee kloroformiin. Sen sulamispiste on 109–111 °C.

DXM hydrobromidisuolan (HBr) (CAS 125-69-9) paino on 352.309 g/mol. Se on valkoinen kiteinen jauhe, joka on liukoinen etanoliin ja liukenematon dietyylieetteriin. Sen sulamispiste 123 °C.

DXM HBr-monohydraattisuolan (HBr · H2O) (CAS 6700-34-1) paino on 370.32 g/mol. Se on vesiliukoinen.

DXM on kiraalinen ja sen toinen enantiomeeri on levometorfaani. Molempien yleisnimitys metorfaani. DXM:n morfinaanirungon amiiniin on liittynyt metyyli muodostaen tertiäärisen amiinin ja aromaattiseen renkaaseen metoksi.

Historia
Hoffmann-La Roche -lääketehdas haki vuonna 1946 DXM:ää ja sen toista stereoisomeeria, levometorfaaniopioidia, sisältävälle raseemiselle seokselle patenttia. Vuonna 1952 kuvailtiin levo- ja dekstro-stereoisomeerien erottelu ja 1958 Yhdysvalloissa alettiin myydä DXM:ää reseptivapaana yskänlääkkeenä.

Suomessa DXM-yskänlääkkeitä on käytetty päihdekäytössä ainakin 1980-luvun lopulta asti. DXM:n päihdekäyttöön liittyy kuolemantapauksia, joihin kuitenkin liittyy usein myös muiden aineiden saman aikaista käyttöä. Esimerkiksi Suomessa kuoli kolme ihmistä vuosina 2000–2003 käytettyään DXM:ää yhdessä muiden päihteiden kanssa. Pelkän DXM:n tiedetään myös aiheuttaneen kuolemia. Aineen käyttö on Fimean pysyvässä seurannassa.

Vuonna 2008 Ruotsin lääkelaitos kielsi dekstrometorfaanin myynnin.

Lääkekäyttö
Yskän hillintä
vasen|pienoiskuva|224x224px|Sir. Ephedrin yskänlääkepullo
Yskänlääkkeissä DXM:ää on Suomessa hydrobromidimuodossa (HBr). Esimerkiksi Orion Pharman Resilar- ja Sir. Ephedrin -yskänlääkkeissä on DXM:ää 3 mg/ml ja Rometor Ratiopharmissa 2mg/ml. Resilarissa aikuisille suositeltu annostus DXM:n HBr-suolaa on enimmillään 30 mg 4 kertaa vuorokaudessa. Yskää hillitsevät vaikutukset alkavat 15–30 minuutissa ja kestävät tavallisesti 6 tuntia, mutta poikkeava CYP2D6 entsyymin aktiivisuus vaikuttaa kestoon. Melko harvinaisia sivuvaikutuksia voivat olla muun muassa sekavuus, sydämen nopealyöntisyys, ummetus, pahoinvointi, punastuminen, ihottuma ja väsymys.

DXM:n teho yskänlääkkeenä normaalisti käytetyissä annoksissa on jossain määrin kyseenalainen: osa DXM:ään kohdistuneista tutkimuksista on havainnut yskää hillitsevän vaikutuksen ja osa ei. Ristiriitaisuuden on arveltu johtuvan DXM:n yskän hillinnän ylipäätään heikosta vaikutuksesta normaalein lääkeannoksin ja joidenkin edellä mainittujen tutkimusten pienistä otannoista, jotka eivät ole riittäneet vaikutuksen tilastolliseen osoittamiseen.

Muut käyttötarkoitukset
DXM:ää käytetään pseudobulbaarisen affektin eli hallitsemattomien nauru- tai itkukohtausten hoitoon yhdessä kinidiinin kanssa, joka pidentää DXM:n vaikutusta estämällä sen hajoamista. Yhdistelmää käytetään myös ALS-taudin oireiden lieventämisessä.

Vuonna 2022 FDA antoi myyntiluvan  dekstrometorfaani/bupropioni -yhdisteiselle masennuslääkkeelle.  Sen oletetaan alkavan vaikuttaa nopeammin kuin vanhemmat masennuslääkkeet ja se on suunnattu vaikea-asteista masennusta sairastaville. Lääkkeen tuotenimi on Auvelity. Suomessa tätä masennuslääkettä ei ole saatavilla.

Päihdekäyttö
pienoiskuva|Päihdekäyttöön tarkoitettua, yskänlääkkeestä eroteltua dekstrometorfaania.
DXM on dissosiatiivi, kuten ketamiini ja fensyklidiini (PCP).

Vaikutukset
DXM:n toivottuihin vaikutuksiin kuuluvat muun muassa mielihyvän tunne, kehostapoistumiskokemukset ja unenkaltainen tila. Muita vaikutuksia ovat kuulo- ja näköaistin harhat, kehon liikkeiden hitaus, pupillien laajeneminen, näköaistin pätkiminen (kuin liikaa hidastettu filmi), sekavuus, lihasjäykkyys ja tunne kehon sulautumisesta esineisiin kuten sänkyyn. Haittavaikutuksia ovat pahoinvointi, oksentelu, ihon kutina, ripuli, kuume, suuri syketiheys ja virtsaamisvaikeudet. Suurissa annoksissa erityisesti mielikuvitus kiihtyy ja muuttuu todentuntuisemmaksi. Vakavia yliannostukseen liittyviä vaikutuksia ovat hengityksen lamautuminen, kooma ja munuaisten vajaatoiminta tai akuutti maksan vajaatoiminta.

Fyysisiä ja erityisesti psyykkisiä vieroitusoireita voi esiintyä etenkin, jos ainetta käytetään säännöllisesti ja suurin annoksin, mutta riippuvuus on harvinaista.

Annostus ja sietokyky
Erowid-sivun mukaan tyypillinen annos DXM:n HBr-suolaa on 200–400 mg suun kautta. Kevyt annos on 100–200 mg ja vahva 300–600 mg. Tappava annos voi olla 2 500–20 000 mg. DXM alkaa vaikuttaa noin 20–60 minuutin sisällä ja täydet vaikutukset ilmenevät 1,5–3 tunnin jälkeen annoksen ottamisesta. Vaikutukset kestävät 4–8 tuntia. Säännöllisessä käytössä sietokyky DXM:ään kasvaa eli ainetta täytyy ottaa enemmän samanvahvuisten vaikutusten kokemiseksi.

DXM ja myös monet muut yhdisteet voivat esiintyä eripainoisina suoloina. Esimerkiksi 11 milligrammaa vapaa emäs DXM:ää (eli suolaan sitoutumatonta DXM:n emäksistä muotoa) lääketeholtaan 15 milligrammaa HBr-monohydraattia tai 13,55 milligrammaa DXM sitraattia.

Uutto
Suomessa DXM:ää sisältäviin yskänlääkkeisiin on yleensä lisätty päihdekäyttöä estäviä aineita, kuten sorbitolia, joiden vuoksi yskänlääke sellaisenaan käytettynä aiheuttaa ripulia. Siksi DXM yleensä päihdekäytössä uutetaan pois tällaisista lääkkeistäNetissä ohjeet: Yskänlääkkeestä saa uuttamalla huumetta Helsingin Sanomat 5.6.2008. orgaanisten happojen kuten sitruunahapon avulla sitraattina käyttäen emästä kuten NaOH ja liuottimina vettä sekä bensiiniä tai ksyleeniä (tai muuta ei-vesiliukoista liuotinta).

Biokemia
Aineenvaihdunta
pienoiskuva|Pääasialliset metaboliset reitit DXM:n hajoamiselle, joita katalysoivat CYP3A4, CYP2D6 ja UDP-glukuronyylitransferaasi (UGT).|440x440px
DXM hajoaa maksassa sytokromi P450 -ryhmään kuuluvan CYP2D6-entsyymin avulla 3-demetylaation kautta dekstrorfaaniksi ja vähemmässä määrin N-demetylaation kautta 3-metoksimorfinaaniksi CYP3A4:n vaikutuksesta. CYP2C9 ja CYP2C19 avustavat hajotusta. CYP3A4 hajottaa dekstrorfaania ja CYP2D6 3-metoksimorfinaania edelleen 3-hydroksimorfinaaniksi. Hajoamatta jäänyt DXM ja sen hajoamistuotteet poistuvat kehosta pääosin munuaisten kautta virtsaan.

CYP2D6 on ihmisissä polymorfinen eli siitä on useita entsyymimuotoja, joista osa on keskivertoa vähemmän hajotuskykyisiä. Heikkoa CYP2D6-hajotuskykyä on valkoihoisista noin 3–10 prosentilla sekä noin prosentilla japanilaisista ja kiinalaisista. Heillä DXM:n lääkevaikutus kestää tavallista pitempään. Vaikutus pitenee myös käyttämällä samanaikaisesti kinidiiniä, joka estää kilpailevasti DXM:n CYP2D6 välitteistä hajoamista.

Päihdekäytön dissosiatiiviset vaikutukset saa aikaan pääosin dekstrorfaani. Siksi nopeat CYP2D6 metabolisoijat (keihin valtaväesto kuuluu) saavat voimakkaampia ja nopeampia vaikutuksia DXM:n päihdekäytöstä.

Greippi tai greippimehu vaikuttaa useiden eri lääkkeiden vaikutuksen kestoon ja voimakkuuteen, myös DXM:n. Greipin eri aineet salpaavat entsyymeitä CYP1A2, CYP2C9 ja CYP2D6. Erityisesti CYP2D6:n salpaus voi hidastaa DXM:n metabolisoitumista dekstrorfaaniksi, jolloin DXM:n vaikutukset voivat pidentyä, mutta ainakaan DXM:n lääkekäytön annoksissa (noin 30 mg) vaikutus ei todennäköisesti ole merkittävää. Greipin CYP2D6 salpaavia aineita ovat furokumariinit kuten paradisiini A, 6',7'-dihydroksibergamottiini, bergamottiini, bergaptoli ja geranyylikumariini. Muita aineita ovat naringiini ja naringeniini, jotka salpaavat ainakin CYP3A4:ää.

Vaikutusmekanismi, reseptori- ja kanavasitoutuminen
DXM ja ensisijaisesti sen dekstrorfaani-hajoamistuote ovat ei-kilpailevia NMDA-reseptorin salpaajia eli antagonisteja. Salpaajat sitoutuvat NMDA-reseptorin kalsiumionikanavaan estäen kalsiumionien virran sen lävitse. Virtaus estyy lähinnä ulkoa sisään, eli solujen kalsiumionipitoisuus pienene salpaajien vaikutuksesta. Solunsisäiset ionit kiihdyttävät muun muassa hermosolujen välistä viestintää. DXM estää siten tätä kiihdyttävää vaikutusta ja tästä sen päihdekäytön dissosiatiiviset vaikutukset johtuvat.

DXM voi myös suojata hermostoa sen erittämältä hermotoimintaa kiihdyttävältä glutamaatilta, joka on NMDA-reseptorien aktivoija eli agonisti. Glutamaatti toimii hermosoluja tappavana eksitotoksiinina tilanteissa joissa sitä vapautuu liikaa, kuten aivoverenvuodossa tai vakavassa epileptisessä kohtauksessa. Agonistinen glutamaatti lisää hermosoluihin päätyvää kalsiumia, joka näissä sisällä ollessaan on liikamäärin eksitoksista. Antagonistinen DXM vähentää kalsiumin määrää, johon sen hermosuojaus perustuu.

DXM:n yskää hillitsevää mekanismia ei tunneta tarkkaan, mutta vaikutus voi johtua DXM:n ja dekstrorfaanin aktivoivasta sitoutumisesta (agonismista) sigma-reseptoreihin, erityisesti σ1-reseptoriin.

DXM ja dekstrorfaani sitoutuvat merkittävästi myös muihin reseptoreihin. Ne ovat muun muassa serotoniini- ja norepinefefriinitransportterien (SERT ja NET) estäjiä ja toimivat siten serotoniinin ja norepinefriinin takaisinoton estäjinä (SNRI). DXM voisi siten toimia ketamiinin kaltaisesti nopeavaikutteisena masennuslääkkeenä.

DXM:n aiheuttama aivovaurio
DXM:n ja muiden NMDA-reseptoriantagonistien kuten ketamiinin päihdekäyttöön liittyy ehkä Olneyn leesioiksi kutsuttujen aivovaurioiden muodostumisriski. Se, että ilmeneekö vaurioita ihmisillä DXM:ää käytettäessä, on kiistanalaista. DXM:n jatkuvan annostelun vaikutukset eläimiinkin kuten rottiin ovat olleet ristiriitaisia: osa tutkimuksista on havainnut vaurioita ja osa ei ole.

Huomiot ja lääkkeiden yhteisvaikutukset
DXM:ää voidaan käyttää yskän hillintään suositelluin annoksin raskauden aikana tilapäisesti ja samoin annoksin voidaan myös ajaa autoa tai käyttää tarkkuutta vaativia koneita, sitä ei näin ollen luokitella PKV-lääkkeeksi.

DXM voi lisätä histamiinin vapautumista, mikä tulee ottaa huomioon hoidettaessa atooppisia lapsia.

DXM:ää sisältäviä lääkkeitä ei tule missään tapauksessa käyttää jos viimeisen kahden viikon aikana on käytetty MAO-estäjiä (mm. linetsolidi, moklobemidi, selegiliini). Yhteiskäyttö SSRI-lääkkeiden (mm. fluoksetiini) kanssa on myös vaarallista. MAO-estäjät ja SSRI:t yhteiskäytössä DXM:n kanssa lisäävät riskiä saada serotoniinioireyhtymä. Yhteiskäyttö tiettyjen sydänlääkkeiden (kinidiini, amiodaroni, flekainidi, propafenoni), tioridatsiinin (psykoosilääke), terbinafiinin (sienilääke), linetsolidin (antibiootti), metadonin (kipulääke), sinakalseetin (lisäkilpirauhasen häiriöiden hoitoon), alkoholin, litiumsuolojen, trisyklisten masennuslääkkeiden, petidiinin, MDMA:n, tryptofaanin ja mäkikuisman kanssa voi olla vaarallista. CYP2D6-entsyymin välityksellä hajoavien aineiden (mm. bupropioni) yhteiskäyttö DXM:n kanssa (joka hajoaa saman entsyymin avulla) on vaarallista. Lisäksi sekakäyttö toisten NMDA-estäjien (mm. memantiini) kanssa on riskialtista.

DXM yskänlääkkeisiin voi olla Suomessa sekoitettuna efedriiniä tai salbutamolia. Nämä ja muut aineet voivat päihdekäytössä aiheuttaa haittavaikutuksia, jotka voivat olla vaarallisempia kuin DXM:n aikaan saamat vaikutukset.

Pieni vähemmistö ihmisistä on DXM:lle yliherkkiä, jolloin normaali päihdekäytössä otettu annos voi olla hengenvaarallinen.

Greippi tai greippimehu saattaa pidentää DXM:n vaikutusta (katso metabolia). 

Hyvin harvinaisissa tapauksissa HBr DXM:n käyttö voi aiheuttaa bromismia eli neurotoksisen bromin kehoon kertymiseen liittyviä pääosin hermostollisia oireita.

Katso myös
Kodeiini
Guaifenesiini
Ilokaasu
Dissosiatiivit
Olneyn leesiot

Huomiot

Lähteet

Aiheesta muualla

Erowid -tietokanta: DXM 
PubChem: Dextromethorphan 
DrugBank: Dextromethorphan 
Human Metabolome Database: Dextromethorphan 
Toxin and Toxin Target Database (T3DB): Dextromethorphan 
Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG): Dextromethorphan 
Yle 14.08.2015 - Viron meto-huumeen väitettiin herättävän käyttäjässään pesänrakennusvietin 
Bristol University School of Chemistry, Molecule of the Month: Dextromethorphan 

Luokka:Dissosiatiivit
Luokka:Morfinaanit
Luokka:Yskänlääkkeet
Luokka:Seulonnan keskeiset artikkelit
Luokka:Nikotiiniantagonistit
Luokka:NMDA-reseptorin antagonistit