Toksikologia

Toksikologia on tieteenala, joka tutkii vierasaineiden haitallisia vaikutuksia eliöihin. Se on poikkitieteellinen ala, joka omaksuu tietoa ja teknisiä taitoja biokemiasta, kemiasta, genetiikasta, matematiikasta, lääketieteestä, farmakologiasta, fysiologiasta ja fysiikasta. Toksikologian keskeisiä tutkimusaloja ovat tuoteturvallisuus ja tuoteriskien arviointi. Toksikologiassa on erilaisia suuntauksia, mutta kaikkia suuntauksia yhdistää eliöille haitallisten mekanismien tutkiminen.

Toksikologian historia

Toksikologia on yksi vanhimmista tieteenaloista. Sanan toksilogia juurena on kreikan sana ”toxon”, jousipyssy, jolla alun perin ei ollut mitään tekemistä myrkkyjen kanssa. Jousiaseesta johdettiin termi ”toxikos”, ”toxicos” tai ”toxicon” eli myrkky, johon nuolet kastettiin. Nimi lienee johdettu skyyttien tavasta kastaa nuolensa myrkkyyn. Kirjoitetun toksikologian historian katsotaan alkaneen noin 1500 eaa.Gallo MA. History and scope of toxicology, kirjassa Klaassen C, toim., Casarett and Doull's Toxicology. McGraw-Hill, New York 2013. . Tältä ajalta on peräisin egyptiläinen Ebersin papyrus, vanhin säilynyt farmakopea eli lääkekirja. Siinä kuvataan muun muassa myrkkykatkon ja oopiumin ominaisuuksia.

Lääkäri Paracelsus vaikutti renessanssiajalla keskeisesti toksikologian kehitykseen. Hän kiteytti ensimmäistä kertaa sekä farmakologian että toksikologian keskeisen periaatteen: ”Ei ole myrkytöntä ainetta, kaikki aineet ovat myrkyllisiä. Vain annoksesta riippuu se, että aine ei ole myrkkyä.” Toisin sanoen aineita ei voida jakaa myrkkyihin ja myrkyttömiin, vaan kaikista on liian suurina annoksina haittaa elimistölle.What is the wisdom in “It’s the dose that determines that a thing is not a poison”? teoksessa Arsenic to zoonoses, http://en.opasnet.org/Arsenic_to_zoonoses 

Nykymuotoisen toksikologian voidaan katsoa alkaneen espanjalaissyntyisen lääkärin Mathieu Orfilan (1787–1853) työstä. Hän osoitti ensimmäisenä yhteyden myrkkyjen ja biologisten vaurioiden välillä. Hän julkaisi tuloksensa muodollisesti teoksessaan Traité des poisons, jota kutsutaan myös nimellä Toxicologie générale. Teoksessaan Orfila demonstroi myrkkyjen elinspesifisiä vaikutuksia ruumiinavauksista saatujen näytteiden avulla. Hän osoitti siten myrkytysten seurauksena tapahtuvien kudosvaurioiden olemassaolon.

Toksikologia saatetaan yhä mieltää lähinnä ”historialliseksi myrkkyopiksi” menneisyytensä takia. Vielä vuonna 1875 asetetun määritelmän mukaan ”toksikologia on lääketieteen haara, joka keskittyy myrkkyjen historiaan, ominaisuuksiin ja vaikutuksiin elävässä ihmisruumiissa”.

Suuntaukset

Ympäristötoksikologia ja ekotoksikologia
Ympäristötoksikologian tehtävänä on lisätä ymmärrystä ympäristön kemiallisten, fysikaalisten ja biologisten altisteiden vaikutuksista eliöihin. Eliöt altistuvat jatkuvasti erilaisille kemikaaleille ilman, veden, maaperän ja ruoan kautta. Ympäristötoksikologia pyrkii selvittämään, mitkä kemikaalit ovat ympäristön ja biologian kannalta haitallisia, kuinka suuri altistus aiheuttaa haittoja ja millaisia haittoja kukin altiste aiheuttaa. Ympäristötoksikologialle on tyypillistä keskittyminen ihmisiin ja terveysvaikutukset ihmisissä, mutta se ei rajoitu niihin. 

Ekotoksikologiaa pidetään ympäristötoksikologian tieteenhaarana, ja niillä onkin paljon yhteistä. Se eroaa ympäristötoksikologiasta kuitenkin siinä mielessä, että tutkimus kohdistuu yksilöiden sijasta kokonaisiin yhteisöihin ja ekosysteemeihin.  
Vesitoksikologia
Vesitoksikologia on tutkimusta haitta-aineiden toksisista vaikutuksista vesieliöihin. Vesitoksikologian juuret ovat limnologiassa ja saastuneiden vesien biologisessa tutkimuksessa. Jo vuonna 1887 ymmärrettiin, että tiettyjen lajistojen läsnäolosta tai poissaolosta voidaan tehdä johtopäätöksiä saastuneisuudesta huomattavan paljon paremmin kuin kemiallisilla tai fysikaalisilla tutkimusmenetelmillä. Vesitoksikologiassa tutkitaan haitta-ainepitoisuuksien vaikutuksia vesieliöihin, esimerkiksi kaloihin. Tutkimuksen kohteena ovat akuutin toksisuuden lisäksi pitkäaikaiset vaikutukset kasvuun, lisääntymiseen, käyttäytymiseen, kudosjäämiin ja biokemiaan. Haitta-aineet voivat olla tyypillisesti esimerkiksi torjunta-aineita.

Kliininen toksikologia
Kliininen toksikologia tutkii pääasiassa terapeuttisiin tarkoituksiin käytettyjen aineiden (esimerkiksi lääkkeet ja luontaistuotteet) toksisia vaikutuksia. Väljemmän määritelmän mukaan kliiniseen toksikologiaan kuuluvat myös aineet, joita ei käytetä terapeuttisessa tarkoituksessa, kuten alkoholi ja huumeet. Kliinisen toksikologian saatetaan lukea myös teollisuuden päästöt ja torjunta-aineet. Ihmiselimistön vasteet edellä luetelluille aineille voivat olla esimerkiksi kemikaaliallergioita, yliherkkyyksiä, elimistön systeemisiä reaktioita tai mutageenisia, teratogeenisia tai karsinogeenisia vaikutuksia.

Hallinnollinen toksikologia
Hallinnollinen toksikologia hyödyntää toksikologisen tutkimuksen tuottamaa tietoa päätöksenteossa. Se vaikuttaa osaltaan teollisten kemikaalien tuotantoon, testaustapoihin ja jakeluun. Lisäksi sillä on vaikutuksensa GLP-menettelyihin ja standardien laatimiseen juomaveden, ilman ja elintarvikkeiden toksisten aineiden enimmäispitoisuuksille. Hallinnollinen toksikologia nojautuu vahvasti periaatteeseen, että muita eliöitä voidaan käyttää tarkkoina malleina, kun tehdään ennusteita toksisista vaikutuksista ihmiseen. Edellytyksenä kuitenkin on se, että testauksia tulee tehdä monipuolisesti eri malliorganismeilla ja että kunkin mallin heikkoudet ja vahvuudet tunnetaan.

Työtoksikologia
Työtoksikologiassa tutkitaan työympäristön altisteiden vaikutusta työntekijöihin. Tutkimuksen kohteena ovat kemialliset, fysikaaliset ja biologiset altisteet. Kokeellinen työtoksikologia tutkii työperäisten altisteiden vaikutuksia ja vaikutusmekanismeja koe-eläinmallien avulla ja ennustaa ihmiselle koituvia haittoja. Nykyaikaisessa prosessiteollisuudessa, rakennustuotannossa sekä useilla metalliteollisuuden aloilla käytetään lukuisia raskasmetalleja ja orgaanisia yhdisteitä raaka-aineina, katalyytteinä ja reaktantteina.Liesivuori J, Savolainen H. Johdanto työtoksikologiaan. Kirjassa: Koulu M, Tuomisto J, toim. Farmakologia ja toksikologia 6. p., s. 1103–1121. Kuopio: Medicina, 2001. 

Muut suuntaukset
Toksikologia voidaan jakaa yllä mainittujen suuntausten lisäksi seuraaviin:
 Toksikogenomiikka
 Kemiantoksikologia
 Forensinen toksikologia
 Lääketieteen toksikologia

Menetelmät

Eläinkokeet

Toksikologinen tutkimus on perinteisesti ollut deskriptiivistä, toksisia vaikutuksia kuvailevaa ja kokeellista. Toksisten vaikutusten kuvaamisessa on käytetty paljon eläinkokeita. Toksikologiset eläinkokeet ovat suurelta osin tuoteturvallisuutta mittaavia testejä. Niitä teettävät farmasian yritykset ja kemianteollisuus testatakseen tuotteitaan. Vuonna 2005 EU arvioi Euroopassa käytettävän noin miljoona eläintä vuosittain toksikologisiin testeihin, mikä on noin 10 prosenttia kaikista eläinkokeista. On arvioitu, että jokaista testattua kemikaalia kohden tarvitaan 5 000 eläintä, pestisidin testaamiseen 12 000 eläintä.

In vitro -menetelmät

Uudempaa toksikologista tutkimusperinnettä edustaa mekanistinen lähestymistapa, jonka avulla pyritään selvittämään toksisuuden mekanismeja ja olosuhteiden vaikutusta näihin. Tutkimus on suureksi osaksi yliopistoissa ja tutkimuslaitoksissa tehtävää perustutkimusta. Toksisuusmekanismien selvittämisessä käytetään paljon in vitro -menetelmiä. Testattavien kemikaalien määrä kasvaa jatkuvasti esimerkiksi Euroopan unionin REACH-lainsäädännön vaatimusten myötä. Haittavaikutusten mittaamiseen käytetään nykyisin enenevässä määrin in vitro -menetelmiä, joilla pyritään vähentämään testaamiseen tarvittavien eläinkokeiden määrää. Erilaisten in vitro -menetelmien pääasiallinen tehtävä on selvittää myrkyllisyyden solutason mekanismeja, joiden ymmärtäminen on tärkeää sekä myrkyllisyyden estämisen että säätelyn kannalta.

Laskennalliset menetelmät

Laskennallinen toksikologia on uusi, nopeasti kehittyvä tieteenala. Se yhdistelee informaatiota eri lähteistä ja kehittää matemaattisia ja laskennallisia malleja, joiden avulla voidaan ymmärtää ja ennustaa kemikaalien haitallisia vaikutuksia. Poikkitieteellisellä lähestymistavalla laskennallinen toksikologia tutkii kemiallisten aineiden ja biologisten eliöiden välisiä vuorovaikutuksia. Laskennallisuus kattaa kaikentasoiset eliöt, kuten populaatiot, yksilöt, solut ja molekyylit. Alalla on useita sovelluksia kemikaalin vaaranarvioinnista lääkemetaboliittien monitorointiin. Laskennallista toksikologiaa kehitetään esimerkiksi Kansallisessa laskennallisen toksikologian keskuksessa (NCCT), joka kuuluu Yhdysvaltain ympäristönsuojeluviraston (EPA) alaisuuteen.

 Toksikologian tehtävät 

Myrkytysten hoito ja neuvontapalvelu
Nykyään toksikologian pääasiallinen tavoite on ennaltaehkäistä vieraiden aineiden haitallisia terveysvaikutuksia. Toksikologista osaamista hyödynnetään kliinisessä toksikologiassa akuuttien myrkytysten hoidossa, joiden tärkeimmät aiheuttajat ovat alkoholi ja lääkkeet. Myrkytystapauksia osataan hoitaa nykyisin jo melko tehokkaasti.Kivistö KT, Olkkola KT. Yleisiä näkökohtia akuuteista myrkytyksistä, ss. 1121–1128, kirjassa Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J. Farmakologia ja toksikologia, 8. p. Kustannus Oy Medicina, 2012. . Luettavissa myös verkossa: http://www.medicina.fi Kansalaisille tarjotaan maksutonta puhelinneuvontaa Myrkytystietokeskuksen toimesta. Tämä nopeuttaa asiointia myrkytystapauksissa, jossa nopea tiedonsaanti on ensiarvoisen tärkeää.

Tuoteturvallisuus- ja riskinarviointi
Kemiallisten tuotteiden määrä kasvaa koko ajan, samoin tarve tuntea niihin liittyviä riskejä. Toksikologia tarjoaa työkaluja kemikaalien vaarallisuuden mittaamiseen. Vaara on aineelle tyypillinen ominaisuus, eikä itsessään kerro riskistä. Toksikologian keinoin voidaan selvittää kullekin aineelle tyypillinen ominaistoksisuus, joka kuvaa aineen aiheuttamaa vaaraa. Tällä tarkoitetaan esimerkiksi aineen osoittamista maksamyrkylliseksi, syöpävaaralliseksi, hermostoon vaikuttavaksi tai paikallisesti ärsyttäväksi. Jotta vaara muuttuisi aidoksi riskiksi, tarvitaan altistus. Jos aineelle ei altistuta, se ei aiheuta riskiä, olipa se kuinka myrkyllinen hyvänsä. Kemikaaliriskin kannalta on tärkeää tuntea vaarallisuuden ja altistumisen lisäksi aineen annos-vastesuhde. Tällä tarkoitetaan sitä, kuinka suuri annos aiheuttaa haittaa ja millä tavalla haitta lisääntyy tai pahenee annoksen suurentuessa. Tätä suuretta voidaan mitata esimerkiksi LD50-, EC50-, tai IC50-arvoilla. Lopullinen riskin merkittävyys joudutaan määrittämään usein joko väestötutkimuksista, myrkytystapauksista saadun tiedon tai eläinkokeiden perusteella.Komulainen H. Toksisuuden tutkiminen ja arviointi, ss. 143–155, kirjassa Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J. Farmakologia ja toksikologia, 8. p. Kustannus Oy Medicina, 2012. . Luettavissa myös verkossa: http://www.medicina.fi. Riskin arviointiin osallistuvat viranomaiset ja toksikologian asiantuntijat.

Perustutkimuksen apuväline
Toksikologisen tutkimuksen painopiste on siirtynyt muutosten kuvailusta altisteiden vaikutusmekanismien ymmärtämiseen. Samalla se on tullut osaksi muiden tieteiden, kuten fysiologian ja biokemian perustutkimusta.Komulainen H. Yleistoksikologiaa, ss. 115–120, kirjassa Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J. Farmakologia ja toksikologia, 8. p. Kustannus Oy Medicina, 2012. . Luettavissa myös verkossa: http://www.medicina.fi. Toksikologian avulla on alettu ymmärtää esimerkiksi ”hormonihäirikköjen” merkitystä ihmisen terveydelle. Ihmisen hormonitoimintaa häiritsevillä ympäristökemikaaleilla voi olla laajan mittakaavan vaikutuksia lisääntymisterveyteen ja immuunijärjestelmän toimintaan.

Toksikologista näkökulmaa on tuotu perustutkimuksen muodossa myös suomalaiseen sisäilmatutkimukseen. Tällä alalla on ansioitunut mikrobiologian emeritaprofessori Mirja Salkinoja-Salonen. Hän on tutkinut ryhmineen myrkyllisten mikrobien merkitystä suomalaisissa sisäilmaongelma- ja kosteusvauriokohteissa, joissa on kärsitty rakennukseen liittyvistä terveysongelmista.

Toksikologian haasteita

Menetelmien luotettavuus
Eläinkokeet ovat tehneet maailman turvallisemmaksi, mutta ne eivät ole aukottomia. Sekä vääriä positiivisia että vääriä negatiivisia tuloksia pääsee syntymään. Mielenkiintoinen esimerkki väärästä positiivisesta eläinkoetuloksesta on aspiriini. Nykyisin aspiriini ei läpäisisi lähes mitään eläinkoetta, eikä siten päätyisi markkinoille. Se on osoittautunut eläinkokeissa silmiä, ihoa ja keuhkoja ärsyttäväksi aineeksi. Lisäksi se on aiheuttanut monitulkintaisia tuloksia genotoksisuustesteissä sekä karsinogeenisia yhteisvaikutuksia eräiden muiden aineiden kanssa. Näiden lisäksi aspiriini on johtanut alkioiden epämuodostumiin käytännössä kaikilla testatuilla lajeilla. Siitä huolimatta mikään mainituista haitoista ei toteudu ihmisessä. Tämä tulkinta perustuu yli 23 000 tieteelliseen julkaisuun aspiriinista sekä yli triljoonaan käytettyyn tablettiin.

Eläinkokeissa syntyy toisaalta myös vääriä negatiivisia tuloksia: potilailla ja vapaaehtoisilla testatuista, eläinkokeet läpäisseistä lääkkeistä 10–30 prosenttia joudutaan keskeyttämään toksisten vaikutusten vuoksi. Eläinkokeitten lisäksi solumalleilla ja laskennallisella toksikologialla on omat rajoitteensa. Olisi siksi tärkeää arvioida arvioida luotettavuutta kokonaisvaltaisesti.

Pitkäaikaisvaikutukset ja kynnysarvojen luotettavuus
Yksi ongelmallisimmista kemikaalien pitkäaikaisvaikutuksista on karsinogeenisuus; muille toksisille aineille on kohtalaisen yksinkertaista asettaa hallinnollinen kynnysarvo, jota pienemmälle pitoisuudelle altistuminen on yleensä haitatonta (tosiasiassa täsmällistä kynnysarvoa ei ole toksisuudessa, vaan toksisuus lähestyy asymptoottisesti nollaa). Karsinogeeneille hallinnollisenkin kynnysarvon asettaminen on vahvasti kiistanalaista, samoin karsinogeenisuuden ekstrapolointi eläinkokeista ihmiseen.Komulainen H. Mutageenisuus, karsinogeenisuus ja teratogeenisuus, ss. 133–142, kirjassa Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J. Farmakologia ja toksikologia, 8. p. Kustannus Oy Medicina, 2012. . Luettavissa myös verkossa: http://www.medicina.fi

Toksikologian uusia haasteita ovat myös vierasaineseosten yhteisvaikutukset. Vaikka jo Paracelsus oivalsi selvästi annos-vasteperiaatteen, annoksen ja myrkyllisyyden suhteesta on todettu lukuisia epätavallisia esimerkkejä ja sellaisten määrä tulee todennäköisesti kasvamaan. Esimerkiksi eräillä tunnetuilla myrkyillä saattaa pieninä annoksina olla terveydelle suotuisa, suojaava vaikutus (ilmiötä kutsutaan nimellä hormeesi).Mark Mattson & Edward Calabrese: "When a little poison is good for you". New Scientist 6.8.2008 Toisaalta on näyttöä siitä, että elimistöä vapailta happiradikaaleilta suojaavat antioksidantit voivatkin paradoksaalisesti joissakin tilanteissa suurina annoksina aiheuttaa itse oksidatiivisia vaurioita. Lääkkeet ovat luonnollisesti esimerkki siitä, että jollakin annoksella ne ovat hyödyllisiä ja parantavia, liian suurina annoksina myrkyllisiä.

 Katso myös 
 Luettelo toksikologian julkaisuista
 Riskien arviointi
 Suomen toksikologiyhdistys
 Ympäristöterveys

 Lähteet 

 Kirjallisuutta 
 Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J (toim.): Farmakologia ja toksikologia, 8. painos. Kustannus Oy Medicina, Kuopio 2012. 
 Klaassen C (toim.): Casarett and Doull's Toxicology: The basic science of poisons, 8. painos. McGraw-Hill, New York 2013. .
 Marquardt H, Schäfer SG, McClellan R, Welsch F: Toxicology. Academic Press, San Diego, CA 1999. .
Koulu, Tuomisto (toim.): Farmakologia ja toksikologia, 6. painos (2001) Medicina Oy C/o Kuopion Lääketieteen Opiskelijat Ry

 Aiheesta muualla 

 Toksisten aineiden ja vaarallisten kemikaalien tietokanta  

*
Luokka:Seulonnan keskeiset artikkelit