هموفیلی بی

بیماری هموفیلی B یا خون‌تَراوی B یا کریسمس یک بیماری ارثی است که  از پرهزینه‌ترین بیماری‌های کشور به‌شمار می‌آید. این بیماری که در نتیجه حذف یا کاهش سطح فاکتور ۹ فعال در خون ایجاد می‌شود[۲]White, G.C. , et al. , Mammalian recombinant coagulation proteins: Structure and function. Transfusion Science, 1998. 19(2): p. 177-189.. هموفیلی به ندرت در زنان دیده می‌شود زیرا وابسته به کروموزوم X است.Hiroshi, M. , et al. , Crystal structure of an anticoagulant protein in complex with the Gla domain of factor X. PNAS, 2000. 98: p. 7230-7234. متوسط سن تشخیص هموفیلی در موارد شدید حدود ۹ ماهگی و در موارد متوسط حدود ۲۲ ماهگی است. شایع‌ترین نشانه‌ها در آغاز بیماری، خونریزی بافت‌های نرم، خون‌ریزی در محل تزریق، زخم یا جراحت و خون‌ریزی حفره دهانی می‌باشد. خون‌ریزی درون ماهیچه و مفصل ها که از ویژگی‌های این بیماری است، الزاماً در ابتدا دیده نمی‌شود. اختصاصی‌ترین نشانه هموفیلی، خون‌ریزی مفصلی است که معمولاً هنگامی که کودک راه رفتن را می‌آموزد، بروز می‌کند. موارد خون‌ریزی مفصلی اولیه نسبتاً بی‌ضرر است و هنگامی که خون جذب شود و تورم از بین رود، فعالیت و حرکت طبیعی مفصل باز می‌گردد اما به مرور زمان پس از خونریزی‌های مکرر تغییرات مفصلی (آرتروپاتی) پدید آمده و به غضروف و استخوان‌ها و بافت‌های نرم آسیب می‌رسد. شایان ذکر است که شایع‌ترین علت مرگ در بیماران هموفیلی، خون‌ریزی مغزی است و ضربه‌های خفیف می‌تواند خون‌ریزی مغزی شدیدی را ایجاد کند.Carmen, E. , et al. , Hemophilia B in a female caused by skewed inactivation of the normal X-chromosome. Haematologica, 2000. 85: p. 1092-1095. به‌طور کلی بیماری در سه شکل خفیف، ملایم و شدید دیده می‌شود که در مبتلایان میزان فاکتور ۹ عملکردی پلاسمایی به ترتیب ۳۰٪-۶، ۵٪-۲ و کمتر از ۱٪ می‌باشدGiangrande, P.L. , Treatment of patients with haemophilia and inhibitory antibodies. Indian J Pediatr, 2003. 70(8): p. 655-9..

 تاریخچه 
هموفیلی از قرن پانزدهم به عنوان یک بیماری ارثی در بعضی از خانواده‌های سلطنتی اروپا شناخته شده بود. از نشانه‌های این بیماری زمان انعقاد خون طولانی و خون‌ریزی غیرطبیعی است که از دوران کودکی آشکار می‌شود. خون‌ریزی مفصلی بارزترین نشانه خون‌ریزی استFreedman, S.J. , et al. , Structure of the metal-free gamma-carboxyglutamic acid-rich membrane binding region of factor IX by two-dimensional NMR spectroscopy. J Biol Chem, 1995. 270(14): p. 7980-7. احتمال وقوع هموفیلی در مردان بیشتر از زنان است. هموفیلی نوع A رایج‌تر است به‌طوری‌که از هر ۱۰۰۰۰ نوزاد مذکر متولد شده در دنیا یک یا دو نفر مبتلا به هموفیلی A هستند.

 انعقاد خون 
انعقاد خون فرایندی است که در طی آن لخته خونی تشکیل می‌شود. در طی آسیب به دیواره رگ و برای حفظ حالت همئوستاز بدن دیواره رگ به وسیلهٔ لخته خون پوشیده می‌شود تا ترمیم رگ صورت گیرد. هر گونه نقص در فرایند انعقاد منجر به ادامه خون‌ریزی و بروز بیماری‌هایی از جمله آمبولسیم می‌گردد. فرایند همئوستاز در ۲ مرحله رخ می‌دهد. مرحله اول شامل فعال شدن پلاکتها و تشکیل پلاکت همئوستاتیک در محل آسیب رگی است و مرحله دوم که همئوستاز ثانویه نام دارد با فعال شدن فاکتورهای انعقادی همراه است و در کل این دو مرحله، سبب تشکیل لخته خون در محل آسیب رگی می‌شودMatthew, D. , et al. , Blood Clotting in Minimally Altered Whole Blood. Blood, 1996. 88: p. 3432-3445.

 فاکتور ۹ انسانی 
فاکتور ۹ انسانی بالغ یک گلیکوپروتئین تک زنجیره با طول ۴۱۵ اسید آمینه و وزن مولکولی حدود ۵۷ کیلو دالتون است. این زیموژن سرین پروتئاز در کبد به عنوان یک مولکول پیش ساز که تغییرات زیادی را پیش از ترشح به خون متحمل می‌شود، سنتز می‌گردد و جهت فعالیت خود در مسیر انعقادی به ویتامین K وابسته استTuddenham, E.D.G. and D.N. Cooper, Factor IX and haemophili B. In The Molecular Genetics of Haemostasis and its Inherited Disorders. Oxford University Press; New York, USA, 1994: p. 87-111.. مقدار آن ۵ میکروگرم به ازای هر میلی لیتر خون طبیعی گزارش شده‌است. حذف یا کاهش سطح فاکتور ۹ فعال در خون سبب بیماری خونی شدیدی میشود که هموفیلی B یا کریسمس نامیده می‌شودMiao, C.H. , et al. , Inclusion of the hepatic locus control region, an intron, and untranslated region increases and stabilizes hepatic factor IX gene expression in vivo but not in vitro. Mol Ther, 2000. 1(6): p. 522-32..

 روش‌های درمانی 
درمان این بیماری مانند بسیاری از بیماری‌های سیستمیک دیگر به روش جایگزین درمانی انجام می‌گیرد. این روش درمانی شامل تزریق‌های دوره‌ای و منظم فاکتور ۹ مشتق شده از پلاسمای افراد نرمال یا استفاده از فاکتور ۹ نوترکیب می‌باشد. برای برقراری هموستاز، غلظت فاکتور ۹ را باید تا ۱۵ الی ۳۰ درصد طبیعی افزایش دادJoost, A.K. and M. Koen, Surface-loop residue Lys316 in blood coagulation Factor IX is a major determinant for Factor X but not antithrombin recognition. Biochemical Society, 2000. 35: p. 701-707.. استفاده گسترده از جایگزین درمانی منجر به کنترل سریع خون‌ریزی و در نتیجه کاهش یا پیشگیری از صدمات ماهیچه‌های اسکلتی گردید. باید یادآور شد که این روش درمانی به واسطة فاکتور ۹ مشتق شده از پلاسمای افراد نرمال ضمن اینکه پرهزینه است، خطر ابتلا به بیماری‌های عفونی مثل ایدز و هپاتیت را می‌تواند برای بیمار به دنبال داشته باشدFranchini, M. , et al. , Update on chronic hepatitis C in hemophiliacs. Haematologica, 2002. 87(5): p. 542-9.. لذا برنامه‌ریزی در جهت تولید شکل نوترکیب فاکتور ۹ یا درمان قطعی این بیماری با روش ژن درمانی در دستور کار آزمایشگاه‌های تحقیقاتـی فراوانـی در سـرتاسـر دنیا قرار گرفتـه اسـتGarlick, J.A. and E.S. Fenjves, Keratinocyte gene transfer and gene therapy. Crit Rev Oral Biol Med, 1996. 7(3): p. 204-21. بنفیکس (Benefix) داروی تجاری موجود است که توسط اکثر بیماران هموفیلیB استفاده می‌شود و از محصولات بیولوژیکی تأیید شده در رده سلولی تخمدان همستر چینی(CHO)می‌باشدDARIUS GHADERI1, MAI ZHANG1,et al. , Production platforms for biotherapeutic glycoproteins. Occurrence, impact, and challenges of non-human sialylation. Biotechnology and Genetic Engineering Reviews, 2012. 28: p. 147-176.

 جستارهای وابسته 
 هموفیلی

 منابع 

رده:ناهنجاری‌های وابسته به کروموزوم ایکس مغلوب
رده:بیماری‌های خون
رده:هموفیلی