فیبرینوژن

فیبرینوژن (عامل انعقادی I) یک گلیکوپروتئین پیچیده است که در کبد ساخته می‌شود و در خون همهٔ مهره‌داران جریان دارد.

فیبرینوژن یا همان فاکتور I پروتئینی محلول در خون می‌باشد که هنگام انعقاد خون بر اثر آزاد شدن و فعال شدن آنزیم ترومبین به رشته‌های نامحلول فیبرین تبدیل می‌شود و در انعقاد خون نقش مهمی دارد. فیبرینوژن در کبد ساخته می‌شود و سطح خونی آن در شرایطی مانند بارداری و التهاب افزایش می‌یابد.

از فیبرینوژن برای کنترل خونریزی همراه با انعقاد داخل عروقی از این دارو به گونه تزریقی بهره می‌گیرند. دیگر کاربردهای آن می‌تواند در جراحی‌های بزرگ قفسه سینه یا لوزالمعده، جدا شدن زودرس جفت، مرگ جنین در رحم، و آمبولی مایع آمنیوتیک باشد.

در هنگام آسیب بافتی یا رگی، فیبرینوژن به‌طور آنزیمی توسط ترومبین به فیبرین تبدیل می‌شود و سپس لختهٔ خونی بر پایهٔ فیبرین را می‌سازد. این لخته‌ها کار اصلی‌شان بستن رگ‌های خونی و جلوگیری از خونریزی است. فیبرین همچنین به ترومبین متصل می‌شود و فعالیت آن را کاهش می‌دهد. این نقش که گاهی «آنتی‌ترومبین I» نامیده می‌شود، جلوی لخته‌سازی بیش از حد را می‌گیرد. فیبرین همچنین در گسترش پلاکت‌ها و سلول‌های اندوتلیال، تکثیر فیبروبلاست‌های بافتی، تشکیل لوله‌های مویرگی و رگ‌زایی نقش دارد و از این راه بازسازی رگ‌ها و ترمیم زخم را تقویت می‌کند.

کاهش یا کارکرد نامناسب فیبرینوژن در انواعی از اختلالات مادرزادی یا اکتسابی دیده می‌شود. این اختلال‌ها گروهی نادر از بیماری‌ها هستند که می‌توانند با خونریزی‌های شدید یا ترومبوز بروز کنند. درمان آن‌ها معمولاً با افزایش سطح فیبرینوژن خون یا مهار لخته‌سازی صورت می‌گیرد. این اختلال‌ها همچنین می‌توانند با برخی بیماری‌های کبد و کلیه در ارتباط باشند.

فیبرینوژن یک پروتئین فاز حاد «مثبت» است، یعنی سطح آن در خون در واکنش به التهاب سیستمیک، آسیب بافتی یا رخدادهای دیگر افزایش می‌یابد. در بسیاری از سرطان‌ها هم سطح آن بالا می‌رود. افزایش سطح فیبرینوژن در التهاب و سرطان و دیگر بیماری‌ها به‌عنوان یکی از دلایل ترومبوز و آسیب‌های عروقی همراه با این بیماری‌ها در نظر گرفته شده است.

 ژن‌ها  
فیبرینوژن عمدتاً در سلول‌های کبدی ساخته و به خون ترشح می‌شود. سلول‌های اندوتلیال نیز مقدار کمی از آن را می‌سازند، هرچند این فیبرینوژن هنوز به‌طور کامل بررسی نشده است. پلاکت‌ها و پیش‌سازهای آن‌ها در مغز استخوان، برخلاف تصور پیشین، فیبرینوژن را نمی‌سازند بلکه آن را جذب و ذخیره می‌کنند. پروتئین نهایی فیبرینوژن از دو سه‌تایی تشکیل شده که هر سه‌تایی شامل سه زنجیرهٔ گوناگون است: زنجیره آلفای فیبرینوژن (Aα یا α) که ژن FGA آن را کُد می‌کند، زنجیره بتای فیبرینوژن (Bβ یا β) که توسط ژن FGB ساخته می‌شود، و زنجیره گامای فیبرینوژن (γ) که ژن FGG آن را کُد می‌کند. هر سه ژن روی بازوی بلند (q) کروموزوم ۴ انسان (در موقعیت‌های 4q31.3، 4q31.3 و 4q32.1) قرار دارند.

 ساختار 
زنجیره‌های Aα، Bβ و γ به‌صورت هماهنگ روی شبکه آندوپلاسمی (ER) رونویسی و ترجمه می‌شوند. در این روند، زنجیره‌های پپتیدی وارد ER شده و بخش‌های پپتید سیگنالی آن‌ها جدا می‌شود. درون ER ابتدا دیمرهای Aαγ و Bβγ ساخته می‌شوند، سپس به تریمرهای AαBβγ درمی‌آیند و در نهایت شش‌تایی (AαBβγ)2 تشکیل می‌شود که از دو تریمر AαBβγ به‌هم‌پیوسته با پیوند دی‌سولفیدی بسیار ساخته شده است. این شش‌تایی به دستگاه گلژی منتقل می‌شود و در آنجا تحت گلیکوزیلاسیون، هیدروکسیلاسیون، سولفاته شدن و فسفریلاسیون قرار می‌گیرد تا گلیکوپروتئین فیبرینوژن بالغ شکل بگیرد و به خون ترشح شود.

فیبرینوژن بالغ به‌صورت یک رشتهٔ پروتئینی انعطاف‌پذیر و بلند سازمان یافته که از سه گره تشکیل شده و با یک رشتهٔ باریک به هم متصل هستند. قطر این رشته بین ۸ تا ۱۵ آنگستروم (Å) برآورد شده است. دو گرهٔ انتهایی (ناحیه یا دامنه D) شامل زنجیره‌های Bβ و γ هستند، در حالی که گرهٔ میانی کمی کوچک‌تر (ناحیه یا دامنه E) از دو زنجیرهٔ αA درهم‌پیچیده ساخته شده است. اندازه‌گیری‌ها نشان داده‌اند قطر این گره‌ها حدود ۵۰ تا ۷۰ Å است و طول کل مولکول در حالت خشک حدود ۴۷۵ ± ۲۵ Å است.

مولکول فیبرینوژن در پلاسما به شکل یک گلیکوپروتئین محلول در گردش است و وزن مولکولی معمول آن حدود ۳۴۰ تا ۴۲۰ کیلو دالتون است (بسته به اینکه شامل زنجیره‌های Aα یا AαE، γ یا γ' و همچنین چه مقدار کربوهیدرات ~۴–۱۰٪ باشد). این مولکول شکلی میله‌ای دارد با ابعاد ۹ × ۴۷٫۵ × ۶ نانومتر و در pH فیزیولوژیک دارای بار منفی خالص است (نقطهٔ ایزوالکتریک آن ~۵٫۵ تا ~۶٫۵، به‌طور نمونه pH ۵٫۸).

غلظت طبیعی فیبرینوژن در پلاسمای خون ۱۵۰–۴۰۰ میلی‌گرم/دسی‌لیتر است و مقادیر پایین‌تر یا بالاتر از این محدوده با خونریزی‌های پاتولوژیک یا ترومبوز در ارتباط است. نیمه‌عمر فیبرینوژن در گردش خون حدود ۴ روز است.

 ایزوفرم‌ها و تنظیم ژنی 
برش دگرگون در ژن FGA یک ایزوفرم گسترش‌یافتهٔ فرعی از Aα به نام AαE ایجاد می‌کند که در حدود ۱ تا ۳ درصد فیبرینوژن در گردش به‌جای Aα دیده می‌شود. همچنین برش دگرگون در ژن FGG یک ایزوفرم فرعی از γ به نام γ' پدید می‌آورد که در حدود ۸ تا ۱۰ درصد فیبرینوژن در گردش به‌جای γ وجود دارد. ژن FGB دچار برش دگرگون نمی‌شود. بنابراین محصول نهایی فیبرینوژن عمدتاً از زنجیره‌های Aα، Bβ و γ ساخته می‌شود، با درصد کمی که در آن AαE و/یا γ' جایگزین Aα و/یا γ می‌شوند. این سه ژن به‌صورت هماهنگ رونویسی و ترجمه می‌شوند، هرچند سازوکار دقیق این هماهنگی هنوز به‌طور کامل روشن نیست.

رونویسی هماهنگ این سه ژن فیبرینوژن در شرایطی مانند التهاب سیستمیک و آسیب بافتی به‌سرعت و به‌شدت افزایش می‌یابد. سیتوکین‌هایی که در این شرایط ساخته می‌شوند، مانند اینترلوکین ۶ و اینترلوکین ۱β، در بالا بردن رونویسی این ژن‌ها نقش کلیدی دارند.

 منابع 


 گایتون فیزیولوژی پزشکی. تهران

رده:پروتئین‌های خون
رده:پروتئین‌های فاز حاد
رده:ژن‌های روی کروموزوم ۴ انسان
رده:سامانه انعقاد خون
رده:عوامل انعقاد خون