Leptina

Leptina apetituarekin edo gosearekin zerikusia duen hormona bat da. Adipozitoek (gantz-zelulek) sortutako adipokina bat da, hipotalamoan, obulutegian eta plazentan adierazten dena. 

Leptinaren errezeptorea leptina jasotzen duen proteina espezifikoa da.

Egoera energetikoaren seinale nagusietako bat bezala, leptina mailek apetituari, asetasunari eta energia erreserbak mantentzera bideratutako jokabideei eragiten diete; elikadura kasu.Al-Hussaniy HA, Alburghaif AH, Naji MA (2021). "Leptin hormone and its effectiveness in reproduction, metabolism, immunity, diabetes, hopes and ambitions". Journal of Medicine and Life. 14 (5): 600–605. doi:10.25122/jml-2021-0153. PMC 8742898. PMID 35027962

Leptina zirkulatzailearen kopuruak korrelazioa du energia erreserba kopuruarekin, bereziki ehun adipotsuetan biltegiratuta dauden triglizeridoekin. Leptina-maila altuen bitartez, burmuinak energia-erreserbak altuak direla ondorioztatzen du, eta leptina-maila baxuen bitartez, berriz, energia-erreserba baxuak direla adieraziko da. Horrela, organismoak gosea egokitzeko prozesuan aldaketa metaboliko, endokrino, neuro-biokimiko, etab. eragingo ditu.Hebebrand J, Hildebrandt T, Schlögl H, Seitz J, Denecke S, Vieira D, et al. (October 2022). "The role of hypoleptinemia in the psychological and behavioral adaptation to starvation: Implications for anorexia nervosa". Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 141: 104807. doi:10.1016/j.neubiorev.2022.104807. PMID 35931221.

 Aurkikuntza 
Leptinaren historia 1949. urtean hasi egin zen, pisu normaleko kumaldi baten parte ziren sagu batzuen hazkundearen ondoren, gainerako saguen aldean oso ezberdinak baitziren. Zientzialarien harridurarako, sagu arraro horiek ez ziren aktiboak, ez bitxiak, ezta kaiolan zehar, karraskari arruntak bezala korrika egiten zutenak ere. Izatez, ez ziren ia inoiz mugitzen, jan besterik ez zuten egiten. Jateko ontziaren ondoan eseri eta egun osoa jaten ematen zuten. Jateko zuten elikagai bakarra pellet generikoak (bolatxo txikiak) izan arren, sagu hauek kontsumitzeari utzi ezin baliote bezala jokatzen zuten. Hori dela eta, oso denbora gutxian pisu izugarria hartu zuten. Mugitzeko aukera bakarra janari-ontzia lekuz aldatzea zen. Orduan, poliki-poliki leku berrira desplazatzen ziren berriro ere jaten hasteko.

Zientzialariek bazekiten animali txiki horiei ohikoa ez zen zerbait gertatzen ari zitzaiela; beraz, berriro ekin zioten hazkuntzari, akatsaren jatorria aurkitzeko asmoz. Azkenik, 1957an, sagu bitxi eta lodi horiekin zortzi urtez lan egin ondoren, Genetika Molekularreko laborategiko Jeffrey M. Friedman adituak arazoa aurkitu egin zuen. 

Mutazio espontaneo batek saguen gene errezesibo espezifiko baten agerpena blokeatu zuen. Friedmanek eta bere lankideek, genetika jarraituz, gene hori hormona espezifiko bat sortzeaz arduratzen dela ohartu ziren. Hormona horrek seinale bat bidaltzen du saguaren burmuinera, jateari uzteko eta aktibatzen hasteko agintzen diona. Friedmanen taldeak, aurkitu berri zuten hormona honi Leptina izena eman zioten. Hitz hau grekotik eratorritakoa da, hain zuzen ere, leptos hitzetik, argala esan nahi duen.

Sagu hauek moralki akastunak al ziren?, ez al zuten adimentik? ahulak al ziren? Ez. Leptinaren beharra besterik ez zuten. Leptinarik gabe, garunak, gosea dela medio hil egingo dela uste du eta ondorioz, ez du inoiz jateari uzteko eta mugitzeko agindurik emango, salbu sentitzen ez delako. Hori jakinda, saguek leptina injekzio batzuk jaso ondoren, janariarekiko interesa galdu, kaiolako gurpilean korrika egiten hasi eta berriro argaldu ziren.

Urte batzuk beranduago, giza Ob genea 7. kromosoman topatu egin zen. Gene hau ehun adiposo marroi eta zurian bakarrik adierazten da, eta 16 kD-eko 167 aminoazido dituen proteina bat kodetzen du, leptina. Proteina honek lipostato gisa jokatzen duela uste da: adipozitoetan biltegiratutako gantz kantitatea handitzen denean, leptina odol-fluxuan askatzen da, eta honek, seinale baten bitartez, hipotalamoari jakinarazten dio organismoak erreserba gehiegi dituela eta gosea inhibitu behar duela.

Ehun adipotsuaren masa oreka-puntutik haratago handitzen denean, leptinaren sintesia eta jariaketa handitzen da, eta, beraz, zenbait efektu konpentsatzaile estimulatzen dira hipotalamoan: 

 Peptido anorexijenikoen estimulazioagatik jateko gogoa murriztea eta peptido anorexijenikoen (grekozko orexetik, apetitua esan nahi du) ekoizpena ezabatzea.
 Gastu energetikoaren handipena, metabolismo basalaren tasa eta gorputzaren tenperatura handituz. Horretaz gain, oreka hormonalaren puntua aldatzen da lipogenesia eta ehun adipotsuan lipolisia emendatu.

Leptina jariatzearen erregulazioa, batez ere, gorputz-masaren mailaren aldaketagatik eta intsulinaren efektu estimulatzaileengatik ematen da. Hala ere, pertsona gizen askok leptina kontzentrazio handiak dituzte serumean, eta horrek adierazten du beste molekula batzuek, hala nola, grelinak, serotoninak, koleziokininak eta neuropeptidoak, asetasun-sentsazioan ere eragina dutela eta gorputzaren pisua erregulatzen laguntzen dutela. 

Leptinaren aurkikuntzaren ondoren, proteina honen inguruko ikerketa gehienak gorputzaren pisua erregulatzeko faktore gisa betetzen duen zereginean oinarritu ziren. Hala ere, gerora egindako ikerketek hormona horretarako hartzaileen banaketa  zabala deskribatu zuten zenbait ehun periferikoetan, eta, horrela, hormona horren funtzio biologikoei buruzko ikerketa-eremu zabala ireki egin zen. Leptinak ugalketa, immunitatea edo angiogenesia bezalako prozesu fisiologikoetan parte hartzen du. 

 Estruktura 
Leptina 167 aminoazidoko proteina bat da, 21 aminoazidoko peptido seinale bat duena. Ob(Lep) genean kodetuta dago; gizakietan 7. kromosoman aurkitu daitekeena. 

Proteina honen hiru dimentsioko egiturak lau alfa kate ditu eta disulfuro zubi bat 96 eta 146 zisteinen artean; azken hau beharrezkoa da hormonaren jarduera biologikorako.

 Sintesia eta jariapena 
Leptinaren sintesia nagusiki, ehun adipotsu zurian ematen da. Horri esker, leptina jariatzeak garunari seinale gisa eragiten diola proposatu ahal izan zen, ehun adipotsuaren tamainari buruzko informazioa emanez eta faktore asetzaile gisa jardunez. Ehun adipotsu marroia edo arreak ere leptina sintetizatzen du, neurri txikiagoan bada ere. Jariatutako leptinak ehun adipotsu arrean duen papera ez dago argi, baina zirkulazio-fluxuari leptina gehiago gehitzea baino ez liteke izango, ehun adipotsuaren totalaren isla gisa.

Leptina adierazpenaren erregulazioa organismoaren gantz-biltegien mende dago, neurri handi batean. Horrela,tamaina handiagoko adipozitoek leptina gehiago sortzen duteeta erraietako gantzaren adipozitoek, berriz, leptina gutxiago jariatzen dute larruazalpeko gantz adipozitoek baino. Adipozito batean biltegiratutako triglizeridoen kopurua bakoitzak sortutako leptina kopuruarekiko proportzionala da. Horregatik, leptina maila zirkulatzaileak gorputzeko kantitatearekiko proportzionalak dira.

Leptinaren jariapena erritmo zirkadianoaren arabera aldatzen da, eta pultsaden bitartez jariazten da, intsulinak eta beste hormona batzuek modulatzen dute. Maiztasuna 45 minuturo pultsu batekoa da, gutxi gorabehera. Bere kontzentrazioa egunez pixkanaka handitzen da eta gauerdian goraino iristen da, ziklo berri baten hasierara arte murrizteko. Eredu hori elikaduraren araberakoa ere bada.

Horrela, leptina zirkulatzaileen kontzentrazioek gora egiten dute elikatu ondorengo lehen orduetan, eta gora egiten jarraitzen dute gehiegi elikatuz gero. Baraualdian, leptina gutxiago ekoizten da. Bestalde, badirudi elikadurarekin lotutako jariatze-patroiaren aldaketak lotuago daudela intsulinaren kontzentrazio plasmatikoarekin gorputzaren pisuarekin baino. Izan ere, intsulinak leptinaren adierazpena estimulatzen du adipozito isolatuetan, eta, beraz, maila zirkulatzailea igotzen du.

Behin zirkulazio fluxura jariatuta, leptina proteina plasmatikoei partzialki lotuta zirkulatzen du, leptinaren proportzioa proteinei lotuta txikiagoa izanda obesitatea pairatzen duten pertsonetan. OB-Re hartzaileak leptinari lotuta zirkulatzen du eta hormona askearen kontzentrazioaren erregulatzaile gisa funtzionatzen du.

Pisu normala duten pertsonen leptina maila serikoak 3-18 ng/mL-koak dira, eta maila altuagoak daude emakumetan gizonetan baino; hala ere, 30-tik gorako gorputz-masaren indizea (GMI) duten banakoetan 30 ng/mL-tik gorako balioak aurki daitezke. Leptinak batez besteko bizitza antzeka du banako obeso eta ez obesoetan, 25 minutu ingurukoa endogenoaren kasuan eta 90 minutu ingurukoa leptina exogenoaren kasuan.

Leptina batez ere giltzurrunetatik kanporatzen da. Leptina bereziki giltzurrun-zelula epitelialek metabolizatzen dute. Hauek mekanismo baten bidez leptina molekulak jasotzen dituzte, mekanismo horretan hartzaile “laburrek” parte hartzen dute; horregatik, leptinaren kontzentrazioa handitu egiten da giltzurrun-gutxiegitasuna duten pazienteengan. 

 Efektuak 
Nagusiki, leptina, “gastu energetikoaren hormona”, zelula adiposoek sortzen dute, eta, beraz, zelula adipotsuen hormona espezifiko izena ematen zaio. Leptinaren efektuen testuinguruan, hurrengo hiru hitz deskriptiboak era ezberdinean erabiltzen dira: erdiko, zuzena eta primarioa. Leptina hormonari dagokionez, erdikoa vs periferikoa garunaren zati hipotalamiko vs leptinaren ekintzaren kokapen ez-hipotalamikoa adierazten du; zuzena vs zeharkakoa, bitartekariaren agerpena adierazten du; eta primarioa vs sekundarioa leptinaren funtzio jakin baten deskribapena da.Mantzoros CS (April 1999). "The role of leptin in human obesity and disease: a review of current evidence". Annals of Internal Medicine. 130 (8): 671–680. doi:10.7326/0003-4819-130-8-199904200-00014. PMID 10215564. S2CID 12488741.

 Ekintza-gunea 
Zelula adipotsuen hormona espezifikoaren (leptina) ekintza-gune nagusia hipotalamoa da, nerbio-sistemaren barne sartzen den garunaren zati bat. Leptinaren helmuga ez-hipotalamikoei diana periferikoak deritze. Leptinak hainbat egoera fisiologikoetan dituen interazkio zentral eta periferikoez eta espezieen arteko aldakuntzez bestelako garrantzi erlatiboa dago.Margetic S, Gazzola C, Pegg GG, Hill RA (November 2002). "Leptin: a review of its peripheral actions and interactions". International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders. 26 (11): 1407–1433. doi:10.1038/sj.ijo.0802142. PMID 12439643. S2CID 6611022.

 Ekintza-modua 
Leptinak zuzenean, giza gorputzeko zelula mota ezberdinen mintzean leptina hartzaileei eragiten die. Leptina hartzailea zelula mota ugaritan aurki daiteke. Transmintz domeinu bakarreko I motako zitokinen hartzaile berezia da. Gainera, leptinak beste hormona batzuekin eta erregulatzaile energetikoekin elkarreragiten du, hurrengoen eraginak neurtuz: intsulina, glukagoia, intsulinaren antzeko hazkunde-faktoreak, hazkundearen hormona, glukokortikoideak, zitokinak eta metabolitoak.

 Funtzioa 
Hormona honen funtzio nagusia ehun adipotsuaren masa erregulatzea da, hipotalamo zentralak gosean, elikadura-energiaren erabileran, ariketa fisikoan eta oreka energetikoan dituen ondorioen bidez. Garunetik kanpo, hau da, organismoaren periferian, leptinaren bigarren mailako funtzioak honako hauek dira: gastu energetikoaren modulazioa, fetuaren eta amaren metabolismoaren arteko modulazioa, zelula immunitarioen aktibazioa eta hazkunde-faktorea.

 Faktore erregulatzaileak 

 Hipotalamoa 
Hipotalamoa burmuinaren barruko eremu bat da, hur formakoa, eta hainbat funtzio betetzeko arduera duen nukleo txiki bat du. Guruin pituitarioa estimulatzen duten hormonak jariatzean, gosea, gorputzeko tenperatura, guraso-atxikimendua, sexu-desira, egarria, nekea, loa eta erritmo zirkadianoak kontrolatzen ditu. Kontrol-zentro oso garrantzitsua da, eta bizi-funtzio asko arautzen dira hemen.

Oraingoz, hormona jakin batean kontzentratuko gara, eta horrek hipotalamoak gure jateko modua kontrolatzeko duen trebetasunean oinarrituko gara. Hormona horri leptina esaten zaio.

Janari asko hartzen dugunean, erre ezin duguna gure gantz-zeluletarantz joaten da zuzenean. Gure gantz-zelulak gehigo betetzen diren heinean, leptina gehiago jariatzen dugu. Leptina burmuinera itzultzen da eta asetasun seinalea bidaltzen dio baita sortutako gehiegizko energiaren sorrera dagoela.

Zientzalari askoren arabera, jendea orain leptinarekiko erresistantea da, bere garunak ez du erregistratzen, ez du odoleam dabilen leptina ikusten; horregatik, batzutan burmuinak ez du asetasunaren seinalea bidaltzen.

Leptinaren aurkako erresistentziaren buru-hausgarria ebazteak obesitatearen kodea deszifratzea ekarriko luke.

 Y neuropeptidoa (NPY) 
Leptinaren funtziorik garrantzitsuena apetituaren erregulazioa da, eta horretarako nukleo hipotalamikoetan eragiten du. Leptina adipozitoek jariatzen dute, modu horretan leptinemia gorputzaren gantz-erreserben isla da. Orduan, atzeraelikadura-zirkuitu negatibo bat ezartzen da, leptina zirkulatzaileak hipotalamoaren nukleo arkuatoan NPYren ekoizpena inhibitzen duena. Leptina molekulek mintz hematoentzefalikoa zeharkatzen dute transzitosi bidez. Likido zefalorrakideotik ere har daiteke.

Nukleo arkuato hipotalamikoan NPY sortzen da. NPYk gehiago elikadura handitzea sustatzen du eta termogenesia gutxitzen du. Leptinak apetitua erregulatzeko erabiltzen duen mekanismo nagusia, beraz, NPY sintesia eta jariaketa inhibitzea da.

Zenbait ikerketek frogatu dute NPYren hazkundeak gose-sentsazioa areagotzea dakarrela, eta, horrekin batera, epe luzera obesitatea ekarriko lukeen hiperfagia. Zenbait ebidentziaren arabera, leptinak arku-nukleoaren mailan eragiten du, eta Neuropeptido Y-ren eraketa eragozten du.

Nukleo arkuatoko neurona neuropeptidergikoek nukeo parabentrikularra eta alboko eremu hipotalamikoei seinalatzen diete non dauden apetitua erregulatzen duten zentroak, eta, han apetitua eta bijilia estimulatzen duten peptidoak sortzen dituzte, hala nola, orexina edo NPYa bera, zeinak, aldi berean, enbor entzebalikoaren erdialdeak seinalatzen dituzte baita prosenzefalo basalaren eta kortexaren nukleo kolinergikoak ere, gose-sentsazioa eraginez. Leptina kentzean, zirkuitu osoaren hasierako estimulua negatiboki erregulatzen ditu apetitu-mailak, energia-erreserben arabera.

Gainera, neurona neuropeptidergikoen estimulaziorik ezean, nukleo arkuatoan POMC/CART neuronak ari dira lanean, besteak beste, jateko gogoa inhibitzeko funtzioa dutenak.

 Intsulina 
Dakigunez, intsulinak zerikusia du diabetesa eta azukre mailarekin. Hauxe da kontua: gure gorputzak azukrea behar du odolean, maila zelularrean energia lortzeko. Hala ere, odoleko azukrea ezin da zuzenean zeluletan sartu. Jan ondoren eta odoleko azukre-mailak gora egin ondoren, hipotalamoak seinale bat bidaltzen du pankreara intsulina odol-fluxuan isur dezan. Intsulina zelulei itsasten zaie eta beren “ateak” ireki eta azukrea xurgatzeko esaten die; horregatik, askotan “giltza” hormona bezala ezagutzen da. Intsulinak gorputzari esan ahal dio azukrea momentuan erabiltzea energia lortzeko, edo gerorako gordetzeko; odoleko azukre-mailak oso altuak edo oso baxuak izan ez daitezen laguntzen du.

Gure dietan gertatzen diren aldaketen ondorioz, intsulina-mailak altuegiak dira ia gu guztiongan.

Komunitate zientifikoak badaki obesitatea intsulina gehiegizkoarekin lotuta dagoela, baina ez zen izan UCSFko taldekak intsulinaren eta leptinaren arteko lotura bat aurkitu zuen arte; horrela ulertu genuen hain kaltegarria dela intsulina soberakin hori, leptina blokeatzen baitu asetasun-sentsazioa inhibituz.

Leptina hipotalamoak blokeatzen zuela pentsatu ohi genuen, eta hori egia da, eta berez nahiko txarra da, baina orain badakigu leptina beste leku batean ere blokeatzen dela: enbor entzefalikoan.

 Enbor entzefalikoa 
Garunaren oinarrian finkatuta dago, eta estrukturalki bizkarrezur-muinaren ondoan dago. Enbor entzefalikoak kontrolatu ezin ditugun gauzez arduratzen da; oinarrizko gauzak dira: arnastea, irenstea, gure odol-presioa, bihotz-funtzioak eta esna edo lokartuta gauden. Hau da, ez dago enbor entzefalikoari kasurik ez egiteko modurik; horregatik, ez daukagu enbor entzefalikoan gertatzen den leptinaren blokeoa kontrolatzeko modurik. 

Modu horretan, gure garunaren zatirik primitiboena ez du jasotzen ase gaudela dioen seinalea. Leptinaren aurkako erresistentzia duten pertsonengan, enbor entzefalikoa erabat konbentzituta dago gosez hiltzen garela.

 Tiroide-hormonak 
Leptinaren eta tiroide-hormonen arteko erlazio ilogikoa dago: leptinak jarduera sinpatiko sistemikoa areagotzen du, ehun adipotsu eta muskuluan termogenesia areagotzen du. Tiroide-hormonak faktore nagusi bat dira metabolismo basalaren, termogenesiaren eta jarduera sinpatikoaren erregulazioan.

Hormona tiroideoek eta leptinak handitu egiten dute mitokondrioen proteina disoziatzaileen jarduera, eta horrekin termogenesia errazten dute. Litekeena da hormona tiroideoek zeregin bat izatea adipozitoek leptina erregulatzeko eta ekoizteko, eta, beharbada, haien mailak inhibitzea.

Leptinak zuzenean inhibitu dezake glukokortikoideen ekoizpena suprarrenaletan, eta kortikoideek zuzeneko eragina dutenez nukleo parabentrikularreko zeluletan TRH maila murriztuz, leptina mailen igoerak zeharka areagotu dezake jarduera tiroidea. Bestalde, leptinak NPY ekoizpena inhibitu egiten du nukleo arkuatoan, eta horrek TRH ekoizpena ere handituko luke.

Badirudi barau-egoeretan energia aurreztea dela interesatzen dena, eta, horregatik kortisola handitzeak eta leptina gutxitzeak TRHren mailak murriztea eragingo luke, kortisolak maila zentralean zuzenean eraginez zein NPY hipotalamikoa handituz. Aitzitik, kaloria-ugaritasuneko egoera batean, leptina maila handitzean eta kortisol maila gutxitzean, termogenesia eta metabolismo basala areagotu egingo lirateke, leptinaren eta tiroide-hormonen eraginez eta NPY hipotalamikoaren murrizketaren ondorioz.

 Mutazioak 
Giza leptina mutante bat 1997an deskribatu zen lehen aldizMontague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, Soos MA, Rau H, Wareham NJ, et al. (June 1997). "Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans". Nature. 387 (6636): 903–908. Bibcode:1997Natur.387..903M. doi:10.1038/43185. PMID 9202122. S2CID 205032762. eta, horren ondoren, sei gehiago deskribatu izan dira. Hauek guztiak ekialdeko herrialdeetan pairatu ziren, eta guztiek zituzten teknika immunoaktibo estandarrak detektatu gabeko leptina-aldaerak, zeintzuek leptina-mailak baxuak edo hautemaezinak gertatzea eragiten zuten. 2015ean zortzigarren mutazioa aurkitu berri zen. Kasu honetan, teknika immunoaktibo estandarren bitartez detektagarria zen; azken finean leptina-maila altua zen baina honek ez zuen hartzailea pizten, eta horregatik du gaixoak leptina funtzionalaren urritasuna.Wabitsch M, Funcke JB, Lennerz B, Kuhnle-Krahl U, Lahr G, Debatin KM, et al. (January 2015). "Biologically inactive leptin and early-onset extreme obesity". The New England Journal of Medicine. 372 (1): 48–54. doi:10.1056/NEJMoa1406653. PMID 25551525. Zortzi mutazio horiek obesitatea eragiten dute haurtzaroan, hiperfagiarekin batera.

 Nonsense 
Leptina genearen nonsense mutazio bat gertatzen da; izatez, base aldaketaren baten bitartez, STOP kodoi bat sortu eta leptinaren produkzioaren falta behatu zen sagu batean. Honen genean, normalean, Arg-105 CGA kodoiaren bitartez kodetu egiten da, baina hau soilik base baten aldaketari esker TGA –STOP– bilaka daiteke. Alabaina, gizakietan aminoazido hori CGG kodoiak kodetzen du; beraz, mutazio probabilitatea gutxitu egiten da, bi nukleotido aldatu behar baitira STOP kodoi batean bilakatzeko.Considine RV, Considine EL, Williams CJ, Nyce MR, Magosin SA, Bauer TL, et al. (June 1995). "Evidence against either a premature stop codon or the absence of obese gene mRNA in human obesity". The Journal of Clinical Investigation. 95 (6): 2986–2988. doi:10.1172/JCI118007. PMC 295988. PMID 7769141.

 Frameshift 
Obesitatea zuten bi haurrei, odolkideak, frameshift mutazio bat antzeman zitzaien eta 2001ean egindako ikerketa batean, delta-G133 izeneko mutazio heterozistiko bat pairatzen zuten 13 pertsonek kontrolak baino odol leptina maila baxuagoa zutela ikusi zuten, mutazio berdinaren ondorioz.Farooqi IS, Keogh JM, Kamath S, Jones S, Gibson WT, Trussell R, et al. (November 2001). "Partial leptin deficiency and human adiposity". Nature. 414 (6859): 34–35. Bibcode:2001Natur.414...34F. doi:10.1038/35102112. PMID 11689931. S2CID 4344492. 

 Polimorfismoak 
2004an egindako Human Genome Equivalent (HuGE) berrikuspenak leptinaren erregulazioari eragiten dioten mutazio genetikoen eta obesitatearen arteko loturari buruzko ikerketak aztertu zituen. Polimorfismo arrunt bat behatu zuten leptina genean (A19G; 0,46 frekuentzia) leptinaren hartzailearen genean zeuden beste 3 mutazio (Q223R, K109R eta K656N) eta PPARG genean zeuden 2 mutaziorekin (P12A eta C161T) batera. Hala ere, ez zuten inolako loturarik aurkitu polimorfismoen eta gizentasunaren artean.Paracchini V, Pedotti P, Taioli E (July 2005). "Genetics of leptin and obesity: a HuGE review". American Journal of Epidemiology. 162 (2): 101–114. doi:10.1093/aje/kwi174. PMID 15972940.

2006ko azterlan batean LEP-2548 G/A genotipo arruntaren eta loditasun morbidoaren artean lotura bat aurkitu zenWang TN, Huang MC, Chang WT, Ko AM, Tsai EM, Liu CS, et al. (February 2006). "G-2548A polymorphism of the leptin gene is correlated with extreme obesity in Taiwanese aborigines". Obesity. 14 (2): 183–187. doi:10.1038/oby.2006.23. PMID 16571841. S2CID 24231672.Zhang L, Lu M, Yuan L, Lai W, Wang Y (January 2014). "[Association of leptin gene-2548 G/A polymorphism with obesity: a meta-analysis]". Wei Sheng Yan Jiu = Journal of Hygiene Research (in Chinese). 43 (1): 128–132. PMID 24564125., baina 2014ko meta-analisi batean ez zenez aurkitu, paziente hauen pisu igoera hartzen zituzten antipsikotikoekin lotu zuten.Templeman LA, Reynolds GP, Arranz B, San L (April 2005). "Polymorphisms of the 5-HT2C receptor and leptin genes are associated with antipsychotic drug-induced weight gain in Caucasian subjects with a first-episode psychosis". Pharmacogenetics and Genomics. 15 (4): 195–200. doi:10.1097/01213011-200504000-00002. PMID 15864111. S2CID 10584758.

Horrela gauzak, nahiz eta polimorfismo gehienak –arraroak zein komunagoak direnak– loditasunarekin duten lotura koherentea ez izan, aipatutako LEP-2548 G/A polimorfismoa prostatako minbiziaRibeiro R, Vasconcelos A, Costa S, Pinto D, Morais A, Oliveira J, et al. (May 2004). "Overexpressing leptin genetic polymorphism (-2548 G/A) is associated with susceptibility to prostate cancer and risk of advanced disease". The Prostate. 59 (3): 268–274. doi:10.1002/pros.20004. PMID 15042602. S2CID 22787605., haurdunaldiko diabetesaVaskú JA, Vaskú A, Dostálová Z, Bienert P (June 2006). "Association of leptin genetic polymorphism -2548 G/A with gestational diabetes mellitus". Genes & Nutrition. 1 (2): 117–123. doi:10.1007/BF02829953. PMC 3454683. PMID 18850205. eta osteoporosiaYe XL, Lu CF (October 2013). "Association of polymorphisms in the leptin and leptin receptor genes with inflammatory mediators in patients with osteoporosis". Endocrine. 44 (2): 481–488. doi:10.1007/s12020-013-9899-9. PMID 23460508. S2CID 19769251. izateko arrisku handiago bat izatearekin erlazionatu egin da.

 Transbertsioa 
2015eko urtarrilean, leptinarentzako gene-kodifikatzailean transbertsio-mutazio homozigo batean kasu bakarra jakinarazi zen. Transbertsioanen bitartez, azido aspartikoa tirosina bihurtzen zen 100. posizioan. Honen ondorioz, leptina mutanteak ezin zuen leptina-hartzailearekin in vitro lotu edo aktibatu, ezta in vivo leptina-gabezia zuen saguan. 

Transbertsio hau obesitate larria zuen bi urteko ume batengan aurkitu zen, entzumen eta biriketako infekzio errepikakorrak zituena. Geroago aipatua izango den metreleptinarekin tratatu eta elikadura-portaera izugarri aldatzea lortu zen, pisua nabarmen galdu zuelarik.

 Obesitatea eta pisu galerarekin zerikusia 
Leptinaren funtzioa gosearen murrizketa izan arren, gizakabanako obesoen odol-zirkulazioan leptina konzentrazio altuagoa aurkezten dute gizabanako osasuntsuekin alderatuta, gizen dauden pertsonen gantz kantitate handiagoarekin bat datorrena (Leptina adipositoetan adierazten delako). Halere, 2. motako diabetes mellitus pairatzen duten pertsonek duten intsulinarekiko  erresentziaren oso antzekoa den leptinaren erresistentzia aurkezten dute gizabanako gizenak. Horregatik, leptina konzentrazio handiak izan arren, haien gorputza ez du erreakzionatzen espero den moduan.

Leptinaren aurkako erresistentziaren eragile diren faktoren artean leptinaren seinale hartzaileen aldaketa dago, bereziki nukleo arkatuan; hala ere, leptinaren hartzaileen akats edo aldaketa garrantzitsuak behin betiko kausa direla ez da pentsatzen. Beste azalpen batzuek leptinak hesi hematoentzefalikoa zeharkatzen duen moduari edo gizabanakoaren garapenean gertatzen diren aldaketari buruz hitz egiten dute.

Pertsona gizenetan, likido zefalorrakideoaren (LCR) leptina mailan, azterketek hesi hematoentzefalikoa (BHE) zeharkatzean (Obesitaterako helburu garrantzitsuak lortzeko, halaber, hipotalamora ailegatzeko)  leptina murriztearen muskulu-hormonalaren kontingentzia bat adierazten dute.  Ikusi da gizakietan leptinaren ratioa LCRn, odolarekin alderatuta, txikiagoa dela pertsona gizenetan pisu normaleko pertsonetan alderatuta.

Gertaera honen arrazoiak leptina garraiatzailea gainezka dagoela  edo BHE bidez leptina garraiatzeari eragiten dioten triglizerido maila altuak daudela izan daitezke. Nahiz eta leptina plasmatik LCRra transferitzeko defizita pertsona gizenetan ikusten den, oraindik aurkitu zen leptinaren ehuneko 30 gehiago dutela bere LCRan, banako osasuntsuetan baino.

LCRan leptinaren goiko maila horiek  huts egiten dute obesitatea aurreikusteko unean. Izan ere, hipotalamoko leptina hartzaileen kantitatea eta kalitatea normala da gizaki gizen gehienentzat (RNA mezularian leptinatik datozen ikerketen arabera).Considine RV, Considine EL, Williams CJ, Hyde TM, Caro JF (July 1996). "The hypothalamic leptin receptor in humans: identification of incidental sequence polymorphisms and absence of the db/db mouse and fa/fa rat mutations". Diabetes. 45 (7): 992–994. doi:10.2337/diabetes.45.7.992. PMID 8666155. Beraz, leptinaren aurkako erresistentziaren arrazoia leptinaren ondorengo hartzaileen defizita izan daiteke, 2. motako diabetes mellitusa duten banakoetan ikusitako intsulinaren ondorengo hartzaileen akatsaren antzekoa.Considine RV, Caro JF (November 1997). "Leptin and the regulation of body weight". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 29 (11): 1255–1272. doi:10.1016/S1357-2725(97)00050-2. PMID 9451823.

Leptina bere hartzailearekin lotzen denean hainbat bidezidor aktibatzen dira. Leptina erresistentzia bidezidor hauen parteren batean akats baten ondorioz sortu ahal da, bereziki JAK/STAT bidezidorran.  Izan ere, STAT3-en aktibazioa ingibitzen duen leptina hartzaile mutatua duten arratoiak obesitatea eta hiperfagia adierazi dute. Gainera, PI3K bidezidorra leptina erresistentzian zerikusia izan dezake ere, PI3K seinalaztapen blokeatua duten arratoietan frogatu dena. PI3K bidezidorra intsulina hartzailearen bidez aktibatua izan ahal da ere, beraz, energia homeostasian lan garrantzitsua dauka aldi berean efektua intsulina eta leptina  dutelako.  Gainera, beste ikerketetan ikusi den moduan, intsulina-PI3K bidezidorra POMC neuronen leptina insentsibilizazioa ekarri dezake.Oswal A, Yeo G (February 2010). "Leptin and the control of body weight: a review of its diverse central targets, signaling mechanisms, and role in the pathogenesis of obesity". Obesity. 18 (2): 221–229. doi:10.1038/oby.2009.228. PMID 19644451. S2CID 9158376.

Leptina amilinarekin interakzionatzen du (Huts gastrikoarekin eta osotasun sentimenduaren sorreran parte hartzen duen hormona). Gizen banakoei (Leptina erresistenteak ziren arratoiak) leptina eta amilina aldi berean ematean, pisu galera konstantea behatu zen. Horregatik, leptina erresistentziaren aurka amilina zuen efektuen ondorioz amilnaren erabilera tratamendu moduan aztertzen ari da.Roth JD, Roland BL, Cole RL, Trevaskis JL, Weyer C, Koda JE, et al. (May 2008). "Leptin responsiveness restored by amylin agonism in diet-induced obesity: evidence from nonclinical and clinical studies". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (20): 7257–7262. Bibcode:2008PNAS..105.7257R. doi:10.1073/pnas.0706473105. PMC 2438237. PMID 18458326. 

Azaldu denaren ondorioz, leptinaren rola behar den gainetik jatea saihestea izan ordez, ahuleria denboretan bizirautea ziurtatzeko gantz erreserbak mantentzea laguntzeko janik eza seinalizatzea dela iradoki da.Banks WA, Farr SA, Morley JE (June 2006). "The effects of high fat diets on the blood-brain barrier transport of leptin: failure or adaptation?". Physiology & Behavior. 88 (3): 244–248. doi:10.1016/j.physbeh.2006.05.037. PMID 16781741. S2CID 37806313. Hau da, animaliak janaria lortzeaz gain helburu duten ekintzak egiteko energia erreserbatua duela seinalizatzen du.Myers MG, Cowley MA, Münzberg H (2008). "Mechanisms of leptin action and leptin resistance". Annual Review of Physiology. 70 (1): 537–556. doi:10.1146/annurev.physiol.70.113006.100707. PMID 17937601. S2CID 7572231. Horrela, arratoiak energia-dentsoak ziren janariak zeukan dieta batean ipintzean  leptina erresistentzia garatzen zuten (Intsulina erresistentzia eta pisu igoera aurkezten zuten aldi berean).Wang J, Obici S, Morgan K, Barzilai N, Feng Z, Rossetti L (December 2001). "Overfeeding rapidly induces leptin and insulin resistance". Diabetes. 50 (12): 2786–2791. doi:10.2337/diabetes.50.12.2786. PMID 11723062. Efektu hauek arratoiak aurkezten zuten hasierako egoetara itzultzen ziren (Leptina eta intsulina erresistentziaren galera eta pisu osasuntsu batera itzultzea) energetikoki dentsitate baxua zuten janariak zeuzkan dieta bat jaten zutenean.Enriori PJ, Evans AE, Sinnayah P, Jobst EE, Tonelli-Lemos L, Billes SK, et al. (March 2007). "Diet-induced obesity causes severe but reversible leptin resistance in arcuate melanocortin neurons". Cell Metabolism. 5 (3): 181–194. doi:10.1016/j.cmet.2007.02.004. PMID 17339026. Hau, aldi berean, abantaila ebolutiboa izan ahal du, janari ugari dagoenean energiaren metatze efizientea uzten duela abantailatsua izan ahal delako jan-eza ohikoa den populazioetan.Obici S, Rossetti L (December 2003). "Minireview: nutrient sensing and the regulation of insulin action and energy balance". Endocrinology. 144 (12): 5172–5178. doi:10.1210/en.2003-0999. PMID 12970158. S2CID 2006530.

 Erabilera terapeutikoa 
2014an, Estatu Batuetan, leptinaren sortzetiko urritasunean eta sortzetiko lipodistrofia orokorrean erabiltzea onartu zen.Sinha G (April 2014). "Leptin therapy gains FDA approval". Nature Biotechnology. 32 (4): 300–302. doi:10.1038/nbt0414-300b. PMID 24714458. S2CID 205267285. Horrez gain, badago leptinaren analogo sintetiko bat; metreleptina, zeina leptinaren eskasiaren konplikazioen tratamenduan eta sortzetiko zein hartutako lipodistrofia orokortuarekin lotutako diabeteserako eta hipertiglizeridemiarako erabiltzen den; dietan hartuz.

Gaur egun, gainera, leptina anorexia nerbiosoa tratatzeko helburu potentzial gisa ebaluatzen ari da. Izatez, gorputzeko gantz masa pixkanaka galtzeak, eta zehazkiago, leptina maila baxuek, argaltzeko portaera obsesiboarekin erlazionatu egin da. Horrez gain, frogatuta geratu izan da anorexiadun pazienteen epe laburreko tratamendu metreleptinaren erabilerak efektu kognitibo, emozional eta konduktual onuragarriak zituela; besteak beste, depresioa, elikaduraren pentsamendu errepikakorrak, barne-ezinegona eta pisuaren fobia azkar gutxitu ziren. Hala ere, gaur egun ez dakigu metraleptina (edo beste leptinaren analogo bat) tratamendu egokia den anorexia nerbiosoarentzat.

 Erreferentziak 
Wikipediako leptina ingelesez eta gastelaniaz dauden webguneetan dagoen informazio asko erabili da erreferentzietan:

 Kanpo estekak 

Kategoria:Obesitatea
Kategoria:7. kromosomako giza geneak
Kategoria:Leptinaren errezeptoreen agonistak
Kategoria:Gene mutatuak