Epigenetika

Epigenetika DNAren sekuentzia aldatu gabe gertatzen diren gene-adierazpenaren aldaketa heredagarriak aztertzen dituen biologiaren arloa da.Bird, A. (2007). "Perceptions of epigenetics". Nature 447: 396–398.  Kromatinaren egoeran oinarritzen diren aldaketa molekularrei egiten die erreferentzia, eta aldaketa horiek zelula-zatiketan zehar mantendu daitezke, zelulen memorian informazio gehigarri bat gordez.  Markatzaile epigenetiko nagusiak DNAren metilazioa eta histonen aldaketak dira, eta horiek gene jakinen aktibazioa edo isilarazpena erregulatzen dute. Histonen modifikazioek, hala nola metilazioa, azetilazioa edo fosforilazioa, kromatinaren egitura eta gene-adierazpena modu erabakigarrian alda dezakete, eta zelula mota desberdinen funtzioak eta identitatea finkatzen laguntzen dute. Epigenetikak zelula garapenean eta diferentziazioan funtsezko papera betetzen du, bai eta garapenaren fase goiztiarretan ere, non zelula pluripotenteak eta progenitoreak bereizten diren. Gainera, ingurunearen eragina jasotzen du, eta dieta, estresa edo toxinak bezalako faktoreek gene-adierazpenean aldaketak sor ditzakete, batzuetan ondorengo belaunaldietara transmititu daitezkeenak. Horregatik, epigenetika ez da soilik genomaren “irakurketa” egokia bermatzen duen sistema bat, baizik eta informazio biologiko gehigarri bat, genomaren gainean, zelulen erantzun dinamiko eta moldakorrak ahalbidetzen dituena.Allis, C.D.; Jenuwein, T. (2016). "The molecular hallmarks of epigenetic control". Nature Reviews Genetics 17: 487–500.

 Historia 

"Epigenetika" terminoa Conrad Waddingtonek erabili zuen 1940ko hamarkadan, garapen biologikoan geneen eta ingurumenaren arteko elkarreragina deskribatzeko. Epigenetikaren ideia nagusia garapen biologikoan sortu zen, geneen eta ingurumenaren arteko elkarreragina azaltzeko beharra ikusi zenean. Hasieran, kontzeptua erabilgarria izan zen zelula eta organismoen garapenean zelulen identitateak nola finkatzen diren azaltzeko. Garai hartan, ikertzaileek uste zuten geneak ez direla soilik “programa estatiko” bat, baizik eta ingurumeneko seinaleekin elkarreragiten duten modulazio mekanismoak ere badituztela. Ondorioz, epigenetika garapenaren eta diferentziazioaren prozesuak ulertzeko ikuspegi integratzailea eskaintzen duen adarra bihurtu zen. Ideia horrek aurrerago markatzaile molekularrak identifikatzea eta gene-adierazpena erregulatzen duten mekanismoak aztertzea erraztu zuen.Waddington, C.H. (1942). "The epigenotype". Endeavour 1: 18–20. Gaur egungo definizio molekularrak, ordea, DNAren sekuentzia aldatu gabe gertatzen diren aldaketa heredagarriak azpimarratzen ditu.

 Mekanismo epigenetiko nagusiak 

 DNAren metilazioa 

DNAren metilazioa, batez ere CpG dinukleotidoetan gertatzen dena, geneen isilarazpenarekin lotuta dago.Jaenisch, R.; Bird, A. (2003). "Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals". Nature Genetics 33: 245–254. DNMT (DNA methyltransferase) entzimek markak gehitzen dituzte eta zelula-zatiketan zehar mantendu daitezke.

 Histonen aldaketak 

Histonek (H2A, H2B, H3 eta H4) jasaten dituzten aldaketek —metilazioa, azetilazioa, ubikitinazioa— kromatinaren konformazioa eta gene-adierazpena baldintzatzen dituzte.Kouzarides, T. (2007). "Chromatin modifications and their function". Cell 128(4): 693–705. Aldaketa horiek itzulgarriak dira eta entzima espezifikoen bidez erregulatzen dira.

 Kromatinaren birmoldaketa 

Kromatina birmoldatzeko konplexuek nukleosomen kokapena alda dezakete, DNA transkripziorako eskuragarriago bihurtuz edo kontrara.

 RNA ez-kodetzaileak 

miRNA, siRNA eta lncRNA bezalako RNA molekulek gene-adierazpena erregulatzen dute eta zenbait kasutan kromatinaren egitura alda dezakete.Rinn, J.L.; Chang, H.Y. (2012). "Genome regulation by long noncoding RNAs". Annual Review of Biochemistry 81: 145–166.

 Garapena eta zelula-diferentziazioa 

Zelula guztiek genoma bera duten arren, epigenetikak zelula mota desberdinen espezializazioa ahalbidetzen du. Enbrioi-garapenean zehar, eredu epigenetiko espezifikoak ezartzen dira, eta horiek mantentzen dira ehun bakoitzean.

 Inaktibazio kromosomikoa 

Ugaztun emeetan, X kromosoma baten inaktibazioa epigenetikoki erregulatzen da, dosi genetikoa orekatzeko.Lyon, M.F. (1961). "Gene action in the X-chromosome of the mouse". Nature 190: 372–373. Prozesu horretan DNAren metilazioa eta histona-markak parte hartzen dute.

 Inprimaketa genomikoa 

Inprimaketa genomikoa fenomeno epigenetiko bat da, non gene jakin batzuk gurasoaren jatorriaren arabera adierazten diren.Reik, W.; Walter, J. (2001). "Genomic imprinting: parental influence on the genome". Nature Reviews Genetics 2: 21–32.

 Epigenetika eta gaixotasunak 

Epigenetika funtsezkoa da minbiziaren garapenean.Baylin, S.B.; Ohm, J.E. (2006). "Epigenetic gene silencing in cancer". Cell 128: 683–692. DNAren hipermetilazioak tumore-supresore geneak isilarazi ditzake, eta histona-ereduen aldaketek geneen adierazpen anormala eragin.

Beste gaixotasun batzuetan ere (adibidez, gaixotasun neurodegeneratiboak eta metabolikoak) aldaketa epigenetikoak identifikatu dira.Feil, R.; Fraga, M.F. (2012). "Epigenetics and the environment: emerging patterns and implications". Nature Reviews Genetics 13: 97–109.

 Ingurumena eta epigenetika 

Ingurumen-faktoreek, hala nola dieta, estresa edo toxinek, eredu epigenetikoak alda ditzakete. Aldaketa horiek batzuetan epe luzeko ondorio biologikoak izan ditzakete.

 Herentzia epigenetikoa 

Zenbait organismotan, markatzaile epigenetikoak belaunaldiz belaunaldi transmititu daitezke.Heard, E.; Martienssen, R.A. (2014). "Transgenerational epigenetic inheritance: myths and mechanisms". Nature Reviews Genetics 15: 95–109. Hala ere, ugaztunetan erreprogramazio epigenetiko zabala gertatzen da gametogenesian eta ernalketan, eta horrek transmisioa mugatzen du.

 Aplikazio biomedikoak 

Epigenetikaren ezagutzak terapia berriak garatzeko aukera eman du, hala nola DNMT inhibitzaileak eta histona deazetilasa inhibitzaileak minbiziaren tratamenduan.

 Eztabaida eta etorkizuneko erronkak 

Epigenetikaren definizio zehatza eta aldaketa epigenetikoen heredagarritasun-maila eztabaidagai dira oraindik. Teknologia berriek, hala nola sekuentziazio masiboak, eredu epigenetikoen azterketa zehatzagoa ahalbidetzen dute.

 Erreferentziak