Sihtmärki proteolüüsi suunav kimäär

Sihtmärki proteolüüsi suunav kimäär (inglise keeles PROteolysis-TArgeting Chimera, mille põhjal on erialakirjanduses levinud lühend PROTAC) on sünteetiline orgaaniline ühend, mille üks osa seondub huvipakkuva bioloogilise sihtmärgiga (nt onkogeeniga) ning teine osa ubikvitiini ligaasiga. Protsessi tulemusena liidab ubikvitiini ligaas valitud sihtmärgile polüubikvitiini, mis toimib raku signaaliradade seisukohalt kui märgis, mis suunab sihtmärki proteolüütilisse lagundamisse. Seega käivitub PROTAC-tüüpi ühendi toimel bioloogilise sihtmärgi lagundamine rakus, mis võiks olla efektiivsem viis patoloogilise seisundiga seotud sihtmärgi eemaldamiseks signaaliradadest, kui näiteks sihtmärgi ensümaatilise aktiivsuse blokeerimine (inhibeerimine). Kimääriks nimetatakse molekuli just seetõttu, et see kombineerib kaks struktuurselt erinevat (ja erineva funktsionaalsusega) osa.

PROTAC-ühendite kontseptsiooni pakkus esimesena välja 2001. aastal USA teadlaste töörühm Kathleen M. Sakamoto ja Raymond J. Deshaies' juhtimisel. Nad valisid bioloogiliseks sihtmärgiks ensüümi metioniini aminopeptidaas tüüp 2 (MetAP2), mis on oluline näiteks angiogeneesi jaoks ning mida inhibeerib looduslik ühend ovalitsiin. Autorid sünteesisid ühendi, kus ovalitsiini keto-rühm oli derivatiseeritud üle ühendava ahela (linkeri) peptiidiga, mis seondus SCF-tüüpi ubikvitiini ligaasiga. Hilisemates ühendites on peptiidset osa enamasti asendatud lenalidomiidi fragmendiga: see on väiksema molekulmassiga ja hüdrofoobsem (mis on oluline, et PROTAC-ühend läbiks rakumembraani) ning see seondub tserebloniga (osa E3 ubikvitiini ligaasi ensüümkompleksist).
pisi|388x388px|Kliiniliste uuringute 3. faasi läbiva PROTAC-tüüpi ühendi vepdegestrant struktuur. Ühendi vasakpoolne osa seondub östrogeenide retseptoriga (ER) ning ühendi parempoolne osa tserebloniga. Ühendit on plaanis kasutada ER-positiivse rinnavähi raviks.
Edasistes uuringutes on PROTAC-ühendeid disainitud, lagundamaks erinevaid bioloogiliste sihtmärkide klasse – eriti neid, mille anomaalselt kõrge tase või aktiivsus on seotud erinevate vähkkasvajatega: näiteks östrogeenide retseptor, androgeenide retseptor, mitmed onkogeensed proteiinkinaasid, immuunkontrollpunkti valgud. Samuti on PROTAC-ühendeid püütud luua ka selliste bioloogiliste sihtmärkide lagundamiseks, mille jaoks pole veel kliinilises kasutuses olevaid ravimeid, näiteks bromodomeeni valk 4 (BRD4), transkriptsioonifaktor STAT3 või GTPaasi KRAS erinevad muteerunud vormid.

PROTAC-tüüpi ühendi eeliseks on asjaolu, et see ei pea seonduma bioloogilise sihtmärgi külge suure afiinsusega ega käituma inhibiitorina – oluline on, et see viiks kokku sihtmärgi ja ubikvitiini ligaasi. Seepärast peetakse PROTAC potentsiaalselt kasulikuks strateegiaks ka keeruliste bioloogiliste sihtmärkide puhul, mille jaoks pole seni õnnestunud disainida piisava afiinsusega inhibiitoreid, antagoniste või muid seonduvaid ligande. Kui PROTAC on ise proteolüütiliselt stabiilne, võib see rakus töötada mitu „tsüklit“, suunates iga PROTAC molekuli kohta lagundamisse rohkem kui 1 molekuli jagu bioloogilist sihtmärki.

PROTAC kontseptsiooni pudelikaelaks on aga ajaolu, et valitud bioloogilise sihtmärgi pinnal peab eksisteerima vähemalt üks kättesaadava külgahelaga lüsiinijääk, mille ubikvitinüülimist saab ubikvitiini ligaas katalüüsida. Lisaks on PROTAC-tüüpi ühendid suure molekulmassiga, rikkudes ravimidisainis ajalooliselt oluliseks peetud Lipinski viie reeglit. Sellegipoolest oli 2022. aasta lõpu seisuga kliinilisi uuringuid läbimas vähemalt 20 PROTAC-tüüpi ühendit, millest östrogeenide retseptorile suunatud ühend vepdegestrant (ARV-471) ja androgeenide retseptorile suunatud ühend ARV-766 on uuringute 3. faasis.

 Viited 

Kategooria:Farmakoloogia
Kategooria:Biotehnoloogia