Lipinski viie reegel

Lipinski viie reegel (erialakirjanduses tähistatakse sageli RO5) on 1997. aastal meditsiinikeemiku ja farmaatsiaettevõtte Pfizer esindaja Christopher A. Lipinski välja pakutud reeglite kogum, mis üldistab ravimiarenduseks sobilike ravimikandidaatide keemilisi ja füüsikalisi omadusi. 

RO5 on formuleeritud, lähtudes 1997. aastaks teadaolevate sünteetiliste suukaudselt manustatavate raviainete omadustest, seades prioriteediks väikest molekulmassi ja mõõdukat lipofiilsust. Viimatimainitud omadused võimaldavad ainetel soolestikus imenduda ning läbida rakkude plasmamembraane, jäädes seejuures piisavalt veeslahustuvaks.

 Molekulide kvantitatiivsed tunnused 
Algselt sõnastatud RO5 parameetrid aine jaoks, mida soovitatakse arendada suukaudselt manustatava ravimi toimeosaks (kõik parameetrid peavad kehtima):

 Molekul sisaldab maksimaalselt 5 vesiniksideme doonorit (st N-H ja O-H funktsionaalrühmade arv kokku);
 Molekul sisaldab maksimaalselt 10 vesiniksideme aktseptorit (st N ja O aatomite arv kokku);
 Aine molekulmass on alla 500 Da;
 Aine arvutuslik logaritmitud oktanool-vesi jaotuskoefitsient ClogP on maksimaalselt 5.

Kuivõrd kõigis alapunktides sisaldub arv 5 või selle kordsed, figureerib arv 5 ka reegli nimetuses.

Hilisemad täiendused RO5 reeglistikule, mida sõnastasid 2002. aastal farmaatsiafirma Beecham Pharmaceuticals (tänapäeval GlaxoSmithKline) esindajad eesotsas Daniel F. Veberiga:

 Molekul sisaldab kuni 10 pöörlevat sidet (st tsükli või aromaatse süsteemi koosseisu mittekuuluvat üksiksidet);
 Molekuli polaarne pindala (PSA, ingliskeelsest polar surface area) on maksimaalselt 140 Å2.

pisi|Näide suukaudselt manustatavast ravimist, mis ei vasta RO5 kriteeriumidele: leukeemia raviks kasutatav venetoklaks. RO5 tingimusi arvestades on ainel liiga suur vesiniksideme aktseptorite arv, liiga kõrge molekulmass ja liiga kõrge ClogP väärtus.
Lipinski viie reegel ei võimalda seejuures prognoosida, kas parameetreid täitev ühend omab bioloogilist aktiivsust (näiteks suudab selektiivselt seostuda bioloogilise sihtmärgiga).

 Reegli kehtivus 
Tänu oma lihtsusele, on RO5 muutunud ravimikandidaatide disainis väga populaarseks, kuigi värskemad uurimistööd on näidanud, et selle kehtivus on siiski piiratud. Näiteks ensüümidele proteiinkinaasidele suunatud väikese molekulmassiga inhibiitorite seas, mida USA Toidu- ja Ravimiamet on kiitnud heaks ravimitena kasutamiseks aastail 1999–2023, vastab 74 ainest Lipinski viie reeglile vaid 44 ühendit. Samuti ei kehti RO5 mitmete looduslike ühendite kohta, mis on kasutusel suukaudselt manustatavate ravimitena (sh mõned antibiootikumid ja fungitsiidid). Seega on tänapäevaks Lipinski viie reeglist kujunenud pigem soovituslike ettekirjutuste kogum, mis aitab kitsendada valikuid terapeutiliselt relevantsete ühendite disainimisel.

 Viited 

Kategooria:Farmakoloogia
Kategooria:Keemia
Kategooria:Ravimid