Transkriptsioonifaktor

Transkriptsioonifaktoriks nimetatakse molekulaarbioloogias ja geneetikas valku, mis seondub spetsiifilistele DNA järjestustele, kontrollides seeläbi mRNA molekulide transkriptsiooni kiirust DNA-lt. Transkriptsioonifaktorid täidavad seda ülesannet kas üksi või kompleksis teiste valkudega, mis soodustavad (aktivaator) või blokeerivad (repressor) RNA polümeraasi värbamise spetsiifilistele geenidele DNA molekulil. Transkriptsioonifaktorite põhitunnuseks on see, et nad sisaldavad ühte või mitut DNA-d siduvat domeeni (DBD-d), mis tunnevad ära ja moodustavad kompleksi DNA molekuli spetsiifiliste järjestustega reguleeritavate geenide läheduses. Teised valgud, nagu koaktivaatorid, kromatiini remodelleerijad, histoonide atsetülaasid, deatsetülaasid, kinaasid ja metülaasid, mängivad ka olulist rolli geenide regulatsioonis, aga neil puudub DNA-d siduv domeen ja seega neid ei klassifitseerita tavaliselt transkriptsioonifaktoriteks. Siinjuures erandiks on üldised transkriptsioonifaktorid, mis kõik ei sisalda DNA-d siduvat domeeni, aga on ikkagi liigitatud transkriptsioonifaktorite hulka.

 Konserveerumine erinevates organismides 
Transkriptsioonifaktorid on olulised geenide ekspressiooni reguleerimisel ja seetõttu leidub neid kõigis elusorganismides. Eksperimentaalselt on teada, et transkriptsioonifaktorite arv sõltub genoomi suurusest, seega suuremates genoomides on rohkem transkriptsioonifaktoreid ühe geeni kohta. Inimgenoomis on umbes 2600 valku, mis sisaldavad DNA-d siduvat domeeni, ja enamik neist arvatakse toimivat transkriptsioonifaktoritena. Samas on olemas uuringud, mis väidavad, et see arv on tunduvalt väiksem. Ligikaudu 10% geene inimese genoomis kodeerivad transkriptsioonifaktoreid, mis teeb nendest inimese suurima valkude perekonna. Lisaks on geenid sageli korraga piiritletud mitme eraldiseisva transkriptsioonifaktori seondumispiirkonnaga ja tõhusa ekspressiooni tagamiseks on vajalik nende faktorite tihe koostöö (vt näiteks hepatotsüütide tuuma faktorid). Sellest järeldub, et lihtsate kombinatoorsete võtete kasutamisel on ligikaudu 2000 inimese transkriptsioonifaktorit võimelised kergesti reguleerima iga inimese geeni kogu arengu vältel.

 Töömehhanism 
Transkriptsioonifaktorid seonduvad kas võimendaja (enhancer) või promootori piirkondadele, mis külgnevad geenidele, mida nad reguleerivad. Sõltuvalt transkriptsioonifaktorist on tulemuseks transkriptsiooni aktivatsioon või inhibeerimine. Transkriptsioonifaktorid võivad kasutada erinevaid mehhanisme geeniekspressiooni regulatsiooniks. Siia kuuluvad järgnevad mehhanismid:
 RNA polümeraasi DNA-le seondumise stabiliseerimine või blokeerimine.
 Histooni valkude atsetüleerimise või deatsetüleerimise katalüüs. Transkriptsioonifaktor saab teha seda kas otseselt või värvata teisi valke, mis omavad sobivat katalüütilist aktiivsust. Paljud transkriptsioonifaktorid peavad kasutama ühte kahest vastastikust mehhanismist, et reguleerida transkriptsiooni:
 histooni atsetüültransferaasi (HAT) aktiivsus – atsetüleerib histooni valke, mis nõrgendab DNA sidumist histoonile ja muudab DNA kättesaadavamaks transkriptsiooni masinavärgile. Sellega ülesreguleeritakse transkriptsiooni.
 histooni deatsetülaasi (HDAC) aktiivsus – deatsetüleerib histooni valke, mis tugevdab DNA seotuse histoonile ja muudab DNA vähem kättesaadavamaks transkriptsiooni masinavärgile. Sellega allareguleeritakse transkriptsiooni.
 Valmisolevale DNA-transkriptsioonifaktor kompleksile koaktivaatori või korepressori värbamine.

 Funktsioon 
Transkriptsioonifaktorid on üks mitmest valkude rühmast, mis on võimelised lugema ja tõlgendama geneetilisi "markereid" DNA-l. Nad seostuvad DNA-ga ja aitavad alustada programmi geeni transkriptsiooni määra suurendamiseks või vähendamiseks. Seega, nad on väga olulised paljude raku protsesside läbiviimisel. Allpool on toodud mõned transkriptsioonifaktorite olulised funktsionaalsed ja bioloogilised rollid:

 Üldine transkriptsiooni reguleerimine 
Eukarüootides on olemas oluline klass transkriptsioonifaktoreid, mida nimetatakse üldisteks transkriptsioonifaktoriteks (GTF). Need on vajalikud kõikide geenide transkriptsiooni läbiviimise alustamiseks. Paljud neist üldistest transkriptsioonifaktoritest tegelikult ei seondu DNA-ga, vaid osalevad suurte transkriptsiooni preinitiatsiooni komplekside ehitamisel, mis juba otseselt kontakteeruvad RNA polümeraasiga. Kõige tavalisemad GTF-id on TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF ja TFIIH. Preinitiatsiooni kompleks seondub DNA promootori piirkonnale.

 Transkriptsiooni diferentseeritud võimendamine 
Teised transkriptsioonifaktorid on võimelised diferentsiaalselt reguleerima ekspressiooni erinevatelt geenidelt, seondudes geenile külgnevatele võimendi (enhancer) piirkondadele DNA-l. Need transkriptsioonifaktorid on väga olulised selleks, et geenid oleksid ekspresseeritud õiges rakus, õigel ajal ja õiges koguses, sõltudes organismi nõuete muutumisest. Näiteks võib tuua Myc onkogeeni poolt kodeeritud transkriptsioonifaktori, mis mängib olulist rolli rakkude prolifereerumise kontrollis. Kui see geen on rikutud, siis suure tõenäosusega tekib kasvaja (Burkitti lümfoom).

 Organismi areng 
Hulkraksetes organismides osalevad paljud transkriptsioonifaktorid organismi arengu regulatsioonis. Vastates stiimulitele, lülitavad need transkriptsioonifaktorid transkriptsiooni teatud geenidelt kas sisse või välja, mis omakorda võimaldab muutusi rakkude morfoloogias, või mis on oluline rakkude saatuse määramisel ja diferentseerumisel. Näiteks Hox transkriptsioonifaktori perekonnal on oluline roll õige kehamustri moodustumisel paljudes erinevates organismides puuviljakärbsest inimeseni. Näitena võib tuua ka sugu määravas piirkonnas Y-kromosoomil (Sex-determining Region Y) SRY-geenilt kodeeritud transkriptsioonifaktori, mis mängib olulist rolli soo määramisel inimestel.

 Vastus rakkudevahelistele signaalidele 
Rakud saavad omavahel suhelda vabastades molekule, mis tekitavad signaaliülekandekaskaade vastuvõtvas rakus. Kui signaal nõuab geenide üles- või allaregulatsiooni retsipiendi rakus, siis sageli just transkriptsioonifaktorid töötavad signaaliülekandmiskaskaadi viimase lülina, seondudes retsipientraku DNA-le. Östrogeeni signaalrada on klassikaline näide suhteliselt lühikesest kaskaadist, mis koosneb östrogeenist ja selle retseptorist (transkriptsioonifaktor). Östrogeeni sekreteeritakse kudedes, nagu munasarjad ja platsenta. Jõudes kohale, läbib hormoon retsipiendi rakkude rakumembraani (hüdrofoobne molekul) ja raku tsütoplasmas seondub östrogeeni retseptoriga. Aktiveeritud östrogeeni retseptor läheb raku tuuma ja seondub teda siduvate DNA saitidega, muutes transkriptsiooni assotsieeritud geenidel.

 Vastus keskkonnale 
Transkriptsioonifaktorid ei tegutse ainult bioloogiliste stiimulitega seotud signaalimiskaskaadidega, vaid ka keskkonnast tulevate stiimulitega. Näiteks võib tuua kuumašoki faktori (HSF), mis võimendab ellujäämist kõrgematel temperatuuridel tänu selleks vajalike geenide ekspressioonile, ja hüpoksiast indutseeritud faktori (HIF), tänu millele on rakud võimelised jääma ellu madala hapniku kontsentratsiooniga keskkonnas.

 Regulatsioon 
Bioloogias on tavaline, et kõik olulised protsessid on reguleeritud ja kontrollitud mitmel tasandil. See kehtib ka transkriptsioonifaktorite jaoks. Transkriptsioonifaktorid mitte ainult ei kontrolli transkriptsiooni, reguleerides geeniproduktide hulka, vaid alluvad ka ise regulatsioonile.

 Struktuur 
Transkriptsioonifaktoritel on modulaarne struktuur, mis sisaldab järgmisi osi:
 DNA-d siduvat domeeni (DBD), mis kinnitub DNA spetsiifiliste järjestustega reguleeritavate geenide läheduses. DNA järjestusi, mis seovad transkriptsioonifaktoreid, nimetatakse cis-elementideks.
 Trans-aktiveerivat domeeni (TAD), mis sisaldab seostumissaite teiste valkude jaoks, nagu transkriptsiooni koregulaatorid (coregulators). Need seostumise saidid on sageli seostatud aktiveerimise funktsiooniga (AFs).
 Fakultatiivset signaali äratundvat domeeni (SSD) (nt ligandi siduvat domeeni), mis tunneb väliseid signaale ja edastab neid transkriptsiooni kompleksile, mille tulemusena toimub geeniekspressiooni üles- või allareguleerimine.

 Evolutsiooniline roll 
Geenide duplikatsioonid on alati mänginud olulist rolli liikide evolutsioonis. See puudutab eriti transkriptsioonifaktoreid. Kui juhuslikult tekib transkriptsioonifaktori duplikatsioon genoomis, siis üks nendest koopiatest saab akumuleerida mutatsioone, ilma et looduslik valik teda välja puhastaks. Aja möödudes võib tekkida uue spetsiifikaga transkriptsioonifaktor, mis omakorda võib viia uue liigi tekkimiseni. Näiteks õistaimede LEAFY transkriptsioonifaktori DNA seostumise spetsiifika muutus viib õite morfoloogia muutusele, tekib ristumisbarjäär ja aja möödudes kaks täiesti erinevat liiki.

 Vaata ka 
 Fkh1

 Viited