Kinoloonid

Kinoloonid on rühm sünteetilisi laiatoimelisi antibiootikume. Esimene kinoloon oli nalidikshape, mille kasutamist alustati 1962. aastal inimese kuseteede infektsioonide raviks. Nalidikshappe avastas klorokiini sünteesimisel tekkinud destillaadi lisandina George Lesher koos oma kolleegidega. Kinoloonid takistavad bakteriaalse DNA lahtikeerdumist ja replitseerumist. Enamik kinoloone, mida kasutatakse meditsiinis, kuulub fluorokinoloonide alamklassi, mille ühendite kinoliintuumal on enamasti 6C või 7C positsioonis fluori aatom.

Fluorokinoloonid muutuvad meditsiinis aina populaarsemaks, sest bakterite antibiootikumiresistentsus välistab teiste ühendite kasutamise. Üks kinoloonide häid omadusi on võime tappa baktereid kiiresti, kuid see omadus ei ole kõigil kinoloonide derivaatidel ühesugune.

 Kasutamine meditsiinis 

Fluorokinoloonid on laiatoimelised antibiootikumid (efektiivsed nii gramnegatiivsete kui ka grampositiivsete bakterite puhul), millel on tähtis roll tõsiste bakteriaalsete infektsioonide, eelkõige haiglakeskkonnas saadud infektsioonide ravis, kui patogeenil on tekkinud resistentsus kitsatoimeliste antibakteriaalsete ühendite suhtes.

Kuna laia toimespektriga antibiootikumide kasutamine suurendab mitmete ravimite resistentsuse levikut ja Clostridium difficile nakkuste väljakujunemist, on Ameerika Nakkushaiguste Selts, Rindkerehaiguste Selts ja muud erialaorganisatsioonid soovitanud vähendada fluorokinoloonide ja teiste laia toimespektriga antibiootikumide kasutamist kergemate infektsioonide ja selliste haigestumiste korral, millel ei esine resistentsust mitmete ravimite vastu. Ameerika Rindkerehaiguste Selts on kopsupõletiku ravijuhistes kirjeldanud täpselt fluorokinoloonide kasutamise kriteeriumeid. Selts soovitab fluorokinoloone mitte kasutada esimese ravivalikuna tavalise kopsupõletiku puhul, selle asemel on soovitatud makroliide või doksütsükliine. Ravimiresistentse Streptococcus pneumoniae puhul soovitatakse fluorokinoloone kasutada ambulatoorseks kopsupõletiku raviks ainult juhul, kui teised antibiootikumid ei toimi või nendel juhtudel, kus esineb multiresistentne tüvi.

Fluorokinoloone kasutatakse tihti kuse-suguelundite infektsioonide ravimiseks, eriti haiglakeskkonnast saadud nakkuste puhul. Tavakeskkonnast saadud infektsioonide korral soovitatakse neid kasutada ainult siis, kui esineb multiresistentsuse oht või kui teised antibiootikumid ei ole tulemust andnud. Tõsise akuutse neeruvaagnapõletiku (püelonefriidi) või bakteriaalse eesnäärmepõletiku (prostatiidi) korral, mis eeldavad haiglaravi, on fluorokinoloone soovitatud esmase ravivahendina.

Kuna sirprakulise aneemiaga patsientidel on Salmonella-infektsioonide puhul suurenenud osteomüeliidi risk, on fluorokinoloonid eelistatuimad ravimid, sest need suudavad erinevalt tetratsükliinidest tungida luukoe sisse seda kahjustamata.

Antibiootikumide väärkasutamine ja antibiootikumiresistentsus

Resistentsus kinoloonide vastu võib kujuneda ravikuuri ajal väga kiirelt. Kuna antibiootikumide kasutamist on vähe reguleeritud, on resistentsus muutunud suureks probleemiks. Paljud patogeenid, nende seas Staphylococcus aureus, enterokokid ja Streptococcus pyogenes, on tänapäeval sageli antibiootikumiresistentsed. Kinoloone kasutatakse ulatuslikult, eriti Euroopas.

Fluorokinoloone on soovitatud kasutada ainult nendel patsientidel, kes on raskelt haigestunud ning vajavad haiglaravi.

Aastatel 1995–2002 sagenes Ameerika Ühendriikides fluorokinoloonide kasutamine erakorralises meditsiinis kolm korda ning ohutumate alternatiivide, nagu makroliidide kasutus vähenes oluliselt. Fluorokinoloonid olid 2002. aastal kõige tavalisemad antibiootikumid, mida arstid täiskasvanutele määrasid. Peaaegu pool (42%) fluorokinoloonide retseptidest kirjutati välja keskkõrvapõletiku, akuutse kopsupõletiku ning ülemiste hingamisteede haiguste korral, mille puhul ei ole antibiootikumid FDA juhiste järgi näidustatud. Lisaks kirjutatakse neid sageli välja viirushaiguste raviks.

Hiljutise uuringu kohaselt kahes ülikooli haiglas on fluorokinoloonide ravi erakorralises meditsiinis 99% puhkudest valesti määratud. Sajast uuritavast patsiendist 81 said fluorokinoloone väära näidustusega. Nendest juhtumitest 43 (53%) puhul sobis esmaseks raviks paremini muu aine, 27 (33%) juhtumil ei olnud tõendeid bakteriaalsest infektsioonist ning 11 (14%) juhtumil oli selline ravi küsitav. 19 patsiendist, kellele fluorokinoloonide ravi sobis, määrati vaid ühele õige doos ning ravikuuri pikkus.

On teada kolme erinevat kinoloonidevastase resistentsuse mehhanismi. Bakteritel võivad ravimit rakust aktiivselt välja pumbata. Gramnegatiivsetes bakterites toodavad plasmiidsed resistentsusgeenid valke, mis seonduvad DNA güraasiga, kaitstes seda kinoloonide eest. Mutatsioonid DNA güraasi või topoisomeraas IV võtmestruktuurides võivad vähendada nende afiinsust kinoloonide suhtes ja nõrgendada seeläbi ravimi toimet.

 Toimemehhanism 

pisi|300px|Kinolooni mehhanismi skeem, kus sihtmärgiks on güraas. (a) Güraasi seondumine DNA külge. (b) Kinoloon-güraas-DNA kompleksi teke, mis kiiresti piirab DNA replikatsiooni. (b1) Näitab kinoliini sidumist güraas-DNA kompleksile enne DNA hargnemist. (b2) Seondumine pärast DNA hargnemist. (c) Replikatsiooni inhibeerimine indutseerib SOS-vastuse ja raku filamenteerumise. (d) Surmav kromosoomi fragmentatsioon, mis vajab valgusünteesi aeroobsetes tingimustes. (e) Surmav kromosoomi fragmentatsioon, mis vajab valgusünteesi, aga mitteaeroobsetes tingimustes. (f) Surmav kromosoomi fragmentatsioon, mis ei vaja valgusünteesi. (g) DNA hävimist saab näidata SDS abil. Küsimärgid näitavad, et ei ole kindlalt teada, kas toimub aeglane rakusurm ja mis juhtub DNAga

Fluorokinoloonid blokeerivad topoisomeraas II (DNA güraasi) ligaasi domeeni, jättes kaks nukleaasi domeeni terveks. Selline modifikatsioon viib DNA fragmentatsioonini, kuna kaks nukleaasi domeeni on funktsionaalsed ja güraas jätkab rakus pidevalt tööd. Enamik aineid, mis on selle ensüümi suhtes aktiivsed, sisaldavad aromaatseid ühendeid C7 positsioonis.

Fluorokinoloonid sisenevad kergesti rakku poriinide kaudu, mistõttu kasutatakse neid tihti intratsellulaarsete patogeenide, nagu Legionella pneumohila ja Mycoplasma pnemoniae raviks. Paljude gramnegatiivsete bakterite puhul on sihtmärgiks DNA güraas, grampositiivsetel aga topoisomeraas IV.

On avastatud, et mõned kinoloonid inhibeerivad mitokondriaalse DNA sünteesi, kuna ka mitokondrites on olemas topoisomeraas II.

Toksilisuse mehhanism
Florokinoloonide toksilisus on tingitud nende toimest mitmetele retseptoritele, nagu GABAa retseptorkompleksi blokeerimine kesknärvisüsteemis, mis põhjustab eksitotoksilisi tagajärgi. Samuti on toksilisus seotud oksüdatiivse stressiga.

 Ajalugu 

Nalidikshapet peetakse kõikide kinoonide eelkäijaks, kaasa arvatud teine, kolmas ja neljas põlvkond, mida tuntakse fluorokinoloonidena. Esimene generatsioon hõlmas ka teisi kinoloonravimeid, nagu pipemiidhape, oksoliinhape ja tsinotaksiin, mis sünteesiti 1970. aastatel, kuid need olid vaid nalidikshappe väheefektiivsed derivaadid. Enamasti on nalidikshapet peetud esimeseks kinoloonravimiks. Mõned teadlased väidavad, et malaariaravim klorokiin oli esimene kinoloon, sest sellest sünteesiti nalidikshape. Nalidikshappe avastamisest 1962. aastal on sünteesitud enam kui 10 000 patenteeritud analoogi, aga väheseid neist kasutatakse meditsiinis.

 Põlvkonnad 

Teadlased jagavad kinoloone nende antibakteriaalse spektrumi alusel põlvkondadeks. Varasemate põlvkondade ained on üldiselt kitsatoimelisemad, kuigi ei ole loodud kindlat standardit, mille järgi ravimeid põlvkondadesse jagada. Ainus kindel põhimõte on mittefluoriniseeritud kinoloonide grupeerimine esimesse põlvkonda.

Esimene generatsioon on tänapäeval meditsiinis harvakasutatav. Nalidikshape lisati 1998. aastal kartsinogeenina OEHHA Prop 65 nimekirja.

Mõned teise, kolmanda ja neljanda generatsiooni ravimid on kasutuselt kõrvaldatud, sest need on põhjustanud tõsist toksilisust või sest nende tootmine on peatatud. Ravimid, mida tänapäeval kõige enam välja kirjutatakse, on moksifloksatsiin, tsiprofloksatsiin, levofloksatsiin ja nende ekvivalendid.

Allpool toodud preparaatide nimestikus on paksus kirjas märgitud need ravimid, mis on müügil Eesti apteegivõrgus.

 Esimene põlvkond 
Kasutatakse kuseteede komplitseerimata infektsioonide raviks. Mõjuvad gramnegatiivsetele organismidele (kuid mitte Pseudomonas'e liikidele).

 kinoksatsiin (Cinobac)
 nalidikshape (NegGram, Wintomylon) 
 oksoliinhape (Uroxin) 
 piromiidhape (Panacid) 
 pipideemhape (Dolcol) 
 rosoksatsiin (Eradacil)

 Teine põlvkond 
Teine generatsioon jagatakse mõnikord 1. ja 2. klassiks. Kasutatakse komplitseeritud ja komplitseerimata kuseteede infektsioonide, püelonefriidi, suguhaiguste, eesnäärmepõletiku ning naha ja pehmete kudede infektsioonide raviks. Avaldavad mõju gramnegatiivsetele organismidele (kaasa arvatud Pseudomonase liigid), grampositiivsetele organismidele (sh Staphylococcus aureus, aga mitte Streptococcus pneumoniae ja mõned ebatüüpilised patogeenid):
 tsiprofloksatsiin (Ciprinol, Ciloxan, Alcipro, Ciprobay, Cipro, Ciproxin)
 enoksatsiin (Enroxil, Penetrex) 
 fleroksatsiin (Megalone, Roquinol) 
 lomeofloksatsiin (Okacin, Maxaquin)
 nadifloksatsiin (Acuatim, Nadoxin, Nadixa) 
 norfloksatsiin (Nolicin, Lexinor, Noroxin, Quinabic, Janacin)
 ofloksatsiin (Ofloxin, Medofloxine, Tarivid, Floxin, Oxaldin)
 pefloksatsiin (Peflacine) 
 rufloksatsiin (Uroflox)

 Kolmas põlvkond 
Kasutatakse kroonilise bronhiidi süvenemise ja nakkusliku kopsupõletiku raviks. Mõjub samadele bakteritele nagu teisel generatsioonil, lisaks laienendatud toime grampositiivsetele organismidele (Streptococcus pneumoniae ja ebatüüpilistele patogeenidele):
 blarofloksatsiin (Baloxin) 
 greplafloksatsiin (Raxar) – toksilisuse tõttu meditsiinilisest kasutusest eemaldatud
 levofloksatsiin (Tavanic, Oftaquix', Cravit, Levaquin)
 pazufloksatsiin (Pasil, Pazucross) 
 sparfloksatsiin (Zagam)
 temafloksatsiin (Omniflox) – toksilisuse tõttu meditsiinilisest kasutusest eemaldatud
 tosufloksatsiin (Ozex, Tosacin)

 Neljas põlvkond 
Neljas generatsioon fluorokinoloone toimivad topoisomeraas IV-le ja DNA güraasile. Niisugune kaksiktoime takistab resistentsuse väljakujunemist.

klinafloksatsiin
gatifloksatsiin (Zigat, Tequin) – Tequin on osades riikides toksilisuse tõttu meditsiinilisest kasutusest eemaldatud
gemifloksatsiin (Factive)
maksifloksatsiin (Avelox, Vigamox)
sitafloksatsiin (Gracevit)
trovafloksatsiin (Trovan) – toksilisuse tõttu meditsiinilisest kasutusest eemaldatud
prulifloksatsiin (Quisnon)

Vaata ka

Fluorokinoloonid
Antibiootikumide resistentsus

Viited

Kategooria:Antibiootikumid