Statiinid

Statiinid on hüperkolesteroleemia raviks kasutatavate ravimite klassi kuuluvad ravimid, mida tarvitatakse paljudel loomadel (sh inimestel) ka vereplasma lipoproteiinide näitajate alandamiseks ja südamepuudulikkusega seotud haiguslike seisundite teraapias.

Statiinid (nii biotehnoloogiliselt kui sünteetiliselt valmistatud jms) toimivad ensüümi HMG-CoA reduktaasi (EC number 1.1.1.88) inhibiitorina ja vähendavad seega kolesterooli moodustamist maksas.

Levinuimad statiinide toimeainepõhised (retseptiravimid) on simvastatiin, pravastatiin, lovastatiin, fluvastatiin, atorvastatiin, tserivastatiin.

Kasutamine humaanmeditsiinis
Statiine kasutatakse eelkõige päriliku hüperkolesteroleemia raviks, südame isheemiatõve haigetel ning kombineerituna nikotiinhappega ka hüperlipideemia raviks.

Enne statiinravi alustamist soovitatakse muuta dieeti ja elustiili, suurendada füüsilist koormust, suitsetamisest loobuda ja kaalu langetada. Juhul kui need muudatused ei oma piisavat mõju või on muud näidustused, võib arst otsustada välja kirjutada statiinid.

Peamine kasutusala
Statiinravi kasutamine kestab üldiselt kogu elu ja ravi eesmärgiks on alandada üldist kolesteroolitaset ning ka LDL-kolesterooli taset organismis.

Samaaegselt statiinide kasutamisega tuleks järgida ka tervislikke eluviise.

Teised kasutusalad
Statiinid leiavad aina enam kasutamist südame- ja veresoonkonna haiguste ravis, mille eesmärk on vähendada südameatakkide ning insultide kordumise võimalust. Sellisel juhul peab olema statiinravi pidev.

Uuringud on ka näidanud, et statiinravi võib pidurdada ateroskleroosi levikut nii une- kui ka koronaararterites.

Uuringud on tuvastanud statiinidel ka immunosupressiivseid toimeid, kuid nende kasutamine elundidoonoritel immunosupressantidena vajab veel lisauuringuid.

pisi|Lovastatiin

Suhteline efektiivsus
Kõrges doosis statiinid alandavad LDL-kolesterooli ehk "halva" kolesterooli taset umbes 50%. Kõige sagedamini kasutatakse atorvastatiini ja rosuvastatiini, sest nende kolesterooli alandav toime on kõige tõhusam.

Südame- ja veresoonkonna haiguste ennetamisel ei ole uuringud näidanud vahet pravastatiinide, simvastatiinide ja atorvastatiinide efektiivsustes, kui on järgitud nende standardseid annuseid.

Kõrvaltoimed
2006. aastal läbi viidud metaanalüüsi käigus töötati läbi 18 uuringut, milles oli kokku uuritud 71 108 patsienti. Seal leiti, et statiiniteraapia suurendas kõrvaltoimete esinemise riski (võrreldes platseeboga) 39%. Samas märgati, et tõsiste kõrvaltoimete esinemine jäi harvaks.

Statiinidel võib esineda järgnevaid soovimatuid kõrvaltoimeid: 
maksakahjustus
neerupuudulikkus
müopaatia (lihaste haigus)
katarakt
suhkurtõbi (Diabetes mellitus)
amneesia (sh mälukaotus)

impotentsus
surm.

Need kõrvaltoimed ei sõltu tihti mitte üksnes kasutatud statiinist. Pigem mõjutavad kõrvaltoimeid koosmõjud statiinide efektiivsust tõstvate ravimitega. Samuti suurendavad kõrvaltoimete tõenäosust olemasolevad haigused, näiteks kilpnäärmehaigused, metaboolne sündroom ja mitokondrite väärtalitlusega seotud geneetilised mutatsioonid.

Kasvajad
Suurenenud pahaloomuliste kasvajate riski ei ole läbi viidud uuringutes täheldatud. Mitmed uuringud on hoopis näidanud, et statiinid vähendavad pahaloomuliste kasvajate tekke riski. Seda on märgatud näiteks kolorektaalvähi puhul, kus uuring näitas, et patsientidel, kes kasutasid statiine üle viie aasta, oli 50% väiksem risk haigestuda kolorektaalvähki. Samuti on viimasel ajal ilmunud tõendeid, et statiinid võivad vähendada haigestumist eesnäärmevähki.

Toimemehhanism
pisi|Statiinid blokeerivad HMG-CoA reduktaasi rada, inhibeerides kiirust määravat ensüümi, HMG-CoA reduktaasi
Statiinide toime organismis on otseselt seotud nende võimega inhibeerida HMG-CoA reduktaasi, mis on esimeseks ja reaktsiooni kiirust määravaks ensüümiks HMG-CoA reduktaasi rajas. Statiinidel on see inhibeeriv toime tänu oma sarnasusele HMG-CoA molekuliga, mistõttu nad seonduvad ensüümiga ja blokeerivad selle võime sünteesida mevalonaati. See on järgmine ühend kolesterooli sünteesi rajas ning selle hulga vähenemine põhjustab lõppkokkuvõttes kolesterooli sünteesi vähenemist ja seega ka kolesterooli hulga vähenemist kogu organismis.

Kolesterooli sünteesi inhibitsioon
Kuna statiinid blokeerivad HMG-CoA reduktaasi raja võtmeensüümi, siis ei suuda maks enam kolesterooli sünteesida. Kuna suurema osa kolesteroolist sünteesib organism ise, siis vähendab see ringleva kolesterooli hulka märgatavalt. Maksas toimub kolesterooli süntees peamiselt öösel ning kuna statiinide poolväärtusaeg on lühike, siis see on ka põhjuseks, miks statiine võetakse enne magama minekut.

Ajalugu
1971. aastal hakkas Jaapanis Tōkyōs ettevõtte Sankyo palgatud biokeemik Akira Endo otsima kolesteroolitaset alandavaid ravimeid. Eelnevad uurimused olid näidanud, et suurema osa kehas olevast kolesteroolist toodab maks, kasutades selleks ensüümi HMG-CoA reduktaas. Endo asuski koos oma meeskonnaga otsima ainet, mis suudaks seda ensüümi inhibeerida. Ta otsis aastaid mikroobe, kes kasutaksid mingit HMG-CoA inhibiitorit enesekaitseks teiste mikroorganismide eest. Lõpuks ta leidiski ühendi mevastatiin, mida tootis hallitusseen Penicillium citrinum. Mevastatiinidega alustati Jaapanis 1980. aastate alguses ka kliinilisi katseid inimestel, aga need peatati, sest see aine osutus toksiliseks koertele.

Siiski intrigeeris Endo töö P. Roy Vagelost, juhtivat teadlast farmaatsiafirmast Merck & Co., kes võttis 1975. aastast alates ette mitmeid reise Jaapanisse. 1978. aastaks patenteeris Merck lovastatiini, mida tootis hallitusseen Aspergillus terreus ning mida hakati esimese omataolise kolesterooli alandajana turustama 1987. aastal Mevacori nime all.

Enne statiinide turule jõudmist põhines liigse kolesterooli vastane ravi põhiliselt vähese rasvasisaldusega dieetidel ning halvasti talutavatel ravimitel, nagu näiteks klofibraatidel, kolestüramiinidel ja nikotiinhappel.

Efektiivseks turustamiseks pidi Merck suutma veenda patsiente ja ka arste, et statiinid on ohutud ja aitavad kolesterooli taset alandada, vähendades seega suremust. Inimesed hakkasidki seostama suurt kolesteroolisisaldust infarktidega. Samal ajal hakkas ilmuma Merckile konkurente, näiteks liitus Sankyo Bristol-Myers Squibbiga, et turustada Pravacholi-nimelist ravimit.

Mercki hiilgehetk oli 1994. aastal, kui valmis nende rahastatud Skandinaavias läbi viidud simvastatiini elumuse uurimus (Scandinavian Simvastatin Survival Study) ehk 4S uurimus. Selle käigus uuriti Mercki uut statiini, simvastatiini 4444 patsiendi peal, kellel oli suur kolesteroolisisaldus ning kellel oli esinenud ka südameinfarkte. Pärast viit aastat simvastatiini kasutamist oli patsientidel märgata kolesteroolitaseme langust 35% võrra. Mis veelgi parem, see ravim oli vähendanud südameinfarkti suremise riski patsientidel 42% võrra.
1996. aastal nõustusid kaks ettevõtet – Warner-Lambert ja Pfizer – koos turustama uut atorvastatiinil põhinevat ravimit, Lipitori, millest sai lõpuks põhiline kolesterooliravim.

Saadaolevad vormid
Statiinid jagatakse kahte gruppi: kääritamisel saadud ja sünteetilised statiinid.
Statiin PiltSaamineMetabolism
   Atorvastatiin center|150px  Sünteetiline  CYP3A4
   Tserivastatiin center|150px  Sünteetiline erinevad CYP3A isovormid
   Fluvastatiin center|150px   Sünteetiline  CYP2C9
   Lovastatiin center|150px   Kääritamisel saadud. Looduses esinev ühend. Esineb Austerservikus ja punase pärmi riisis.  CYP3A4
   Mevastatiin center|150px   Looduses esinev ühend. Esineb punase pärmi riisis.  CYP3A4
   Pitavastatiin center|150px   Sünteetiline    Pravastatiin center|150px  Kääritamisel saadud. (Bakteri Nocardia autotrophica kääritusprodukt).  Non CYP
   Rosuvastatiin center|150px   Sünteetiline  CYP2C9 and CYP2C19
   Simvastatiin center|150px   Kääritamisel saadud. (Simvastatiin on sünteetiline Aspergillus terreuse käärimisprodukti derivaat.)  CYP3A4

Eestis kasutatavad statiinid
Eestis on müügil põhiliselt atorvastatiinil, simvastatiinil ja rosuvastatiinil põhinevad kolesterooli vähendavad ravimid, mis kõik on saadaval ainult retseptiga.

Atorvastatiin
Selle sünteesis esimesena 1985. aastal Bruce Roth, kes töötas Pfizerile eelnenud firmas. See ravim on kõige enam müüdud ravimeid – Lipitori nime all müüdud ravimi kasum on ületanud pärast 1996. aastat 125 miljardit USA dollarit. Viimastel aastatel on hakanud turule tulema ka teisi atorvastatiinil (Atorvastatinum), põhinevaid ravimeid.

Farmakoterapeutiline rühm
Lipiidisisaldust muutvad ained (kombinatsioonid atorvastatin/amlodipiin):

ATC-kood C10BX03
ATCvet-kood QC10BX03.

Peamised kasutusalad on düslipideemia (ebanormaalne lipiidide sisaldus veres) ravi ja südame- ja veresoonkonna haiguste ennetamine.

Atorvastatiini (ravimi toimeaine) poolväärtusaeg on 14 tundi. Manustatakse suu kaudu.

Saksamaal on atorvastatiini sisaldavate ravimite manustamine raseduse ajal vastunäidustatud (nende võimaliku soovimatu kõrvaltoime tõttu lootele (vt teratogeenid).

Kõrvaltoimed
Kõrvaltoimeteks, mida ilmneb 1–10% patsientidel, võivad olla:
 nõrkus, unetus ja uimasus;
 valu rinnus ja jäsemete paistetus;
 lööve;
 alakõhu valu, kõhukinnisus, kõhulahtisus ja iiveldus;
 kuseteede infektsioon;
 liigeste ja lihaste valu, seljavalu, artriit;
 siinuste, kurgu, bronhide ja nina limaskesta põletik;
 gripilaadne sündroom, allergilised reaktsioonid.

Atorvastatiini kõrvaltoimed kombinatsioonis atorvastatiin/amlodipiin
Atorvastatiini sisaldavate ravimite pikemaajalisel manustamisel võib patsientidel esineda mitmesuguseid kõrvaltoimeid:  
vere ja lümfisüsteemi häired
immuunsüsteemi häired
ainevahetus- ja toitumishäired
psühhiaatrilised häired
närvisüsteemi häired
silma kahjustused
kõrva ja labürindi kahjustused
südame häired
respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
seedetrakti häired
maksa ja sapiteede häired
naha ja nahaaluskoe kahjustused
lihaste, skeleti ja sidekoe kahjustused
neerude ja kuseteede häired
reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired jpt.

Atorvastatiin/Amlodipiin Krkas kombinatsiooni toimeaine amlodipiin (Amlodipinum) võib põhjustada uimasust ja nende tarvitajatel tuleks olla ettevaatlik ka sõidukite juhtimisel.

Simvastatiin
Esimesteba sünteesisid simvastatiini Mercki teadlased Aspergillus terreuse käärimissaadusest. Simvastatiin tuli turule 1980. aastate lõpus, mil seda hakati esimese statiinina laialdaselt kliiniliselt kasutama.

Peamised kasutusalad on düslipideemia ravi ning südame- ja veresoonkonna haiguste ennetamine.

Simvastatiini poolväärtusaeg on 2 tundi. Manustatakse suu kaudu.

Kõrvaltoimed
Tüüpilised kõrvaltoimed (>1% juhtudest) võivad olla:
 Kõhuvalu
 Kõhulahtisus
 Kõhukinnisus
 Üldine nõrkustunne

Harvemad kõrvalnähud on liigesevalu, mälukaotus ja lihasekrambid.

Rosuvastatiin
Toodi turule 2003. aastal, kui teda müüdi kui "superstatiini". Siiski pole veel lõpule jõudnud uuringud, mis võrdlevad rosuvastatiini efektiivsust teiste statiinide suhtes.

Peamine kasutusala on düslipideemiaravi.

Rosuvastatiini poolväärtusaeg on 19 tundi. Manustatakse suu kaudu.

Rosuvastatiini struktuur sarnaneb teistele statiinide omaga, aga erinevalt teistest sisaldab see väävlit.

Edasised uuringud
Uuringud jätkuvad, et selgitada välja statiinide mõju erinevate haigusseisundite ravis, kus statiinidel tundub olevat kasulik efekt. Nende hulgas on dementsus, kopsuvähk, katarakt, hüpertensioon ja eesnäärmevähk.

Vaata ka
Kolesterool
Lipoproteiidid
Nikotiinhape
Perekondlik hüperkolesteroleemia

Viited

 Välislingid 
Andres Ellamaa: Kahjulik kolesterool võib olla sajandi suurim pettus, 30. detsember 2015

Kategooria:Ravimid