Wolframi sündroom

Wolframi sündroom (WS) on haruldane retsessiivne neurodegeneratiivne häire, mis on autosomaalse pärandumisega. Haigus on tuntud ka kui DIDMOAD (diabetes insipitus, insuliini-puudulik diabetes mellitus, optiline atroofia ja kurtus).  

Sündroomi põhjustav muteerunud WFS1 geen paikneb neljanda kromosoomi 16,1 piirkonnas (4p16.1), kodeerides endoplasmaatilise retiikulumi (ER) membraaniseoselist valku volframiini. Lokalisatsioon ER-is annab alust arvata, et volframiinil on füsioloogilisi funktsioone membraani läbivate ainete transpordis, sekretsioonis, töötlemises ja/või ER kaltsiumi homöostaasi regulatsioonis. Nende funktsioonide häiringute tulemusel indutseerib ER stressivastuse, sealhulgas apoptoosi. 

1938. aastal kirjeldasid dr Donald Justin Wolfram ja H. P. Wagener kaheksa lapse (vanuses 3–18 aastat) fenotüüpe, kelle seast neljal avaldusid noorte diabeet ja optiline atroofia. See juhtum on esimene kirjend Wolframi sündroomist. Alates algsest haiguse kirjeldamisest on sündroomi tuvastatud rohkem kui 200 korral. Selle aja jooksul on tuvastatud lisaks eelnevatele sümptomitele diabetes insipitus, neeruhäired, neuroloogilised ning endokriinsed ebanormaalsused.

Sümptomite avaldumine
WS on progressiivne neurodegeneratiivne häire. Mitteautoimmuunne ja mitte-HLA-seoseline (HLA – inimese leukotsüüdi antigeen) diabetes mellitus avaldub keskmiselt kuueaastastel (vanus varieerub kolmenädalastest 16. eluaastani) ning on tuvastatav haruldaste mikrovaskulaarsete tüsistuste avaldumisel. 

Optiline atroofia avaldub keskmiselt 11. eluaastal, millega kaasneb värvipimedus ja nägemisteravuse vähenemine. Optiline atroofia on progressiivne, viies lõpuks täieliku nägemise kaotamiseni (kuus inimest 60-st kaotavad nägemisvõime 8 aasta jooksul). 

Keskmiselt 14-aastastel esineb 73–75% tõenäosusega osaline kraniaalne diabetes insipitus, aga nad reageerivad hästi nina ning suu kaudu manustatavale desmopressiinile. 

Sensorineuraalne kurtus avaldub keskmiselt 16. aastastel Wolframi sündroomi põdevatel inimestel.

Muude kliiniliste häirete hulka kuuluvad neerutrakti tüsistuste (neuropaatiline põis) avaldumine 30. eluaastateks; väikeaju ataksia, perifeerne neuropaatia ja psühhiaatriliste haiguste avaldumine 40. eluaastateks.

Magnetresonantstomograafia (MRT) skaneeringud näitasid üldist aju atroofiat. Eriti mõjutatud piirkonnad olid väikeaju, piklikaju (medulla) ja sild (pons). Paljudel uuringus osalejatel avaldus hüpogonadism.

Keskmine eluiga on 30 aastat (varieerub 25.–49. eluaasta vahel). WS patsiendid surevad tavaliselt ajutüve atroofiast tingitud tsentraalse respiratoorse häire tulemusel.

Wolframi sündroomi keskmine sagedus Suurbritannias on  . See on palju väiksem kui sagedus Põhja-Ameerikas , mille aluseks on optilise atroofia esinemine ühes sealses noorte diabeedikliinikus.

pisi|Neljas kromosoom, välja toodud piirkondadega

Wolframi sündroomiga patsientide sümptomitele lisaks avaldunud mitmed hingamisahela (glükoosi lagunemisraja etapp) häireid andsid aluse uurimistööks, mille ülesandeks oli kirjeldada mitokondriaalse DNA (mtDNA) mutatsioone WS patsientidel. Kaks näidet mitokondriaalse haiguse kohta on Leberi optiline atroofia (LHON) ja müopaatia. Punktmutatsioonid mtDNAs võivad põhjustada diabetes mellitusst, optilist atroofiat ja kurtust, mis on kolm peamist Wolframi sündroomi kliinilist sümptomit.  

WFS1 ja volframiin
Wolframi sündroomiga seotud WFS1 geen identifitseeriti esimest korda 1998. aastal Jaapani ja Ameerika Ühendriikide teadlaste koostöö tulemusel.

WFS1 geen (4p16,1) koosneb 8 eksonist. WFS1 pealt sünteesitud volframiini valgu pikkuseks on 890 aminohapet ja saadu valgu keskmine molekulmass on umbes 100 kDa. Volframiin on hüdrofoobne üheksast transmembraansest tetrameersest segmendist koosnev valk. Volframiini otstes on hüdrofiilsed regioonid.

Volframiini funktsioon
Volframiin paikneb endoplasmaatilises retiikulumis Ncyt/Clum orientatsiooniga  ning arvatakse olevat integraalne, endoglükosidaas H-tundlik membraani glükoproteiin.

Ühe teooria kohaselt aitab volframiin hoida rakus õiget kaltsiumi ioonide taset, kontrollides laetud osakeste kontsentratsiooni endoplasmaatilises retiikulumis. Hiljutised uuringud on näidanud WFS1 olulist rolli ER stressisignaali negatiivse tagasiside regulatsioonis ning pankrease β-rakkude (sekretoorsed rakud) surma vältimises signaaliraja düsfunktsiooni korral.

Malgorzata Zatyka leidis, et volframiini karboksüterminaalne (C-terminaalne) domeen, mis paikneb endoplasmaatilise retiikulumi luumenis, on seotud ER-is paikneva Na+/K+ ATPaasi beeta-1 alamühikuga (ATP1B1). Neuraalses degeneratiivses häires ja apoptoosis on Na+/K+ ATPaasi puudulikkusel oluline roll. WFS1 mutatsioonid, mille tulemusel areneb Wolframi sündroom, võivad põhjustada Na+/K+ ATPaasi defitsiiti. 

Hiljutised uuringud näitavad volframiini kui kalmoduliini siduvat valku. Kalmoduliini ekspressioon tagab laia varieeruvuse Ca2+ signaali transduktsioonil (ülekandes).

Wolframi sündroomi põhilised sümptomid
WFS1 põhjustatud Wolframi sündroomi sümptomid kehapiirkonna lõikes
 Kategooria Alamkategooria Tunnused Kasv  Kasvu mahajäämus Pea ja kael Kõrvad Sensorineuraalne kuulmise kadu Silmad Optiline atroofia, pigmenteerunud retinopaatia, ptoos, nüstaagmus Kardiovaskulaar Süda Kardiomüopaatia Urogenitaal Sisemised genitaalid Testikulaarne atroofia Neerud Hüdronefroos Ureetrid Hüdroureeter Põis Neurogeeniline põis (teise nimega närviline põis) Skelett Käed Eesmise interfalagaalse liigese piiratud liikuvus Neuroloogiline Kesknärvisüsteem Vaimne alaareng, hood, ataksia, treemor, düsfaagia, düsartria, psühhiaatrilised häired, aju atroofia Endokriinsed  diabetes mellitus, diabetes insipitus, hüpotüroidism Hematoloogilised  Megaloblastiline aneemia, sideroblastiline aneemia, trombotsütopeenia

WFS1 geeni mRNA analüüs näitas geeni ekspresseerumist üle terve keha (volframiini valk on ekspresseerunud kõikides rakutüüpides: süda, aju, platsenta, kops, maks, skeletilihas, neer ja pankreas) 

Diabetes insipitus
Hiirtega tehtud uuringute põhjal on alust arvata, et WS patsientidel on diabetes insipitus tingitud supraoptilise ja hüpotalamuse paraventrikulaarse tuumade neuraalsest düsfunktsioonist, mille tulemusel toimub WFS1 funktsiooni kadu.

Diabetes mellitus
Pankreases on volframiin tugevalt ekspresseerunud. See valk võib aidata kokku pakkida insuliini prekursorit (proinsuliin), saades terviklik hormoon, mis kontrollib vere glükoosisisaldust. Hiirtes viib volframiini puudulikkus progressiivsele β-rakkude hävimisele (mängib olulist rolli β-rakkude normaalses funktsioonis), glükoosi tolerantsuse häirele ja rakutsükli ebakorrapärasele kulgemisele. Viimane on tingitud osaliselt endoplasmaatilise retiikulumi stressivalgu vastuseraja aktiveerumisest ja suurenenud apoptoosist. Samas on vähe informatsiooni WFS1 funktsioonist embrüogeneesis.

Optiline atroofia
Nägemisnärvi (optilise) atroofia avaldumine on esimene märge võimalikust Wolframi sündroomi diagnoosist. Eksperimentaalsed uuringud ahvide ja hiirte reetinast on näidanud, et volframiin paikneb primaarselt reetina ganglioni rakkudes (RGC), fotoretseptorites ja gliia rakkudes optilise närvi proksimaalses piirkonnas.

Kurtus
Volframiini funktsiooni sisekõrvas ja viise, kuidas missense mutatsioonid põhjustavad kuulmise kadu, ei ole veel põhjalikult uuritud. Sisekõrvas võib volframiin aidata hoida Ca-ioonide ja teiste laetud osakeste õiget kontsentratsiooni.

Patofüsioloogiline roll volframiini mutantidel
Hoffmann jt uurisid esimest korda volframiini funktsiooni kao molekulaarseid mehhanisme. WS patsientide fibroblasti rakkude valkude analüüsil selgus, et WFS1 geeni stop ja raaminihke mutatsioonid põhjustavad volframiini valgu täieliku puudumise organismis. 2006. aastal uurisid Hoffmann ja Bauer WFS1 kuue missense mutatsiooni, "kärpivate" mutatsioonide efekti ekspressioonitasemes, stabiilsust, lagunemist ja intratsellulaarset saatust. Nad leidsid, et kõik eespool nimetatud mutatsioonid viivad WFS1 pealt ekspresseeritava valgu taseme drastilisele langusele. Muteerunud valgud viiakse varajase translatsiooni käigus proteasoomsele degradatsioonile (valgulisele lagunemisele). Ühtegi volframiini agregaati ei leitud, mis viitab asjaolule, et WS pole valgukuhjumise põhjustatud haigus. 

Mitokondriaalse sündroomi sümptomid

 Kategooria Tunnused Oftalmoloogilised Optiline atroofia, pimedus Neuroloogilised Autonoomiline düsfunktsioon, silmatõmblus, vaimne alaareng, hood, laialdased atroofilised muutused ajus (MRT uuring) Geneetilised Mitokondriaalne vorm, autosomaalne retsessiivne vorm Urogenitaalsed  Hüdronefroos, hüdroureeter, põiepidamatus Laboratoorsed testid  Vasopressiini puudulikkus, erütrotsüütide madal tiamiini pürofosfaadi ja tiamiini pürofosfokinaasi aktiivsus, heteroplasmiidse mtDNA deletsioon, kerge hüperlaktateemia Hematoloogilised Megaloblastiline aneemia, sideroblastiline aneemia, neutropeenia, trombotsütopeenia Endokrinoloogilised Varajane suhkurtõbi ja diabeet LOR Sensorineuraalne kuulmise kadu, kurtus

 Vaata ka 
 WFS1

Viited

Välislingid
UK Wolfram Syndrome Support Group
Worldwide Society of Wolfram Syndrome Families

Kategooria:Geneetilised haigused