Dopamiin

pisi|Kattehoolamiinide biosüntees

Dopamiin (lühend DA, vananenud nimetus dofamiin; dopaminum) on orgaaniline ühend, mis kuulub katehhoolamiinide perekonda biogeensete amiinide hulka. 

Dopamiin on saadaval ka ravimi vormis, mida manustatakse veenisisese süstelahusena. 

Dopamiini ülesanded ja toimed pole seni selged, ainet sünteesivad, metaboliseerivad ja transpordivad rakud, koos vastavate retseptorite ja geenidega, väga erinevates organismides, nagu taimed, putukad, maod, inimesed jpt.  

Kesknärvisüsteemiga organismides on dopamiin teatavate neuronite poolt toodetud oluline virgatsaine ja neurohormoon. 

Dopamiinil on ajus palju funktsioone, neist tuntumad on seotud motoorika, motivatsiooni ja naudingute kujunemisega (seksuaal- ja toitumiskäitumine, samuti mitmesugused sõltuvusprobleemid) aga ka une, tähelepanu, töömälu ja õppimisega.  

Dopamiin viib nimetatud funktsioone läbi dopamiiniretseptorite kaudu.  

 Ajalugu 
Esimest korda sünteesisid keemilist ainet dopamiini George Barger ja James Ewens 1910. aastal Inglismaal, kuid alles 1958. aastal kirjeldasid Arvid Carlsson ja Nils-Åke Hillarp dopamiini kui neurotransmitteri funktsiooni.  

1957. aastal demonstreeris dr. Carlsson, et dopamiinil on peaajus mitte ainult noradrenaliini vaid ka neurotransmitteri eelkursori ja virgatsaine roll. Selle eest pälvis ta 2000. aastal Nobeli meditsiiniauhinna. 

Carlssonit peetakse skisofreenia dopamiiniteooria kirjeldajaks. 

 Biokeemia 
 Klassifikatsioon 

Loodusliku dopamiini klassifikatsioon pole selge. Osade allikate kohaselt peetakse tarvilikuks eristada dopamiini elundi põhiselt, näiteks peaaju dopamiin, neerupealise dopamiin jne.

Nimetused ja tähised
Dopamiini on saadaval ka ravimi vormis, mida manustatakse veenisisese süstelahusena. Dopamiin on registreeritud Eesti ravimiregistris.

CAS-i registreerimisnumber on 51-61-6.    

Farmakoterapeutiline rühm: adrenergilised ja dopaminergilised ained.

ATC-kood: C01CA04.

 Biosüntees 
Dopamiini toodetakse mitmes peaaju piirkonnas, sealhulgas keskajus paiknevas tuumas, mis sisaldab mustainet ja ventraalses tegmentaalses alas.

Lisaks närvikudedele toimub dopamiini süntees vähesel määral ka neerupealiste säsis, näärmehüpofüüsis ja pankreases.

Dopamiini sünteesitakse aminohappest türosiin; suur osa ringlevast türosiinist saadakse toiduga. Vere-tekkeline türosiin toimetatakse peaaju rakuvälise vedeliku abiga dopaminergilistesse neuronitesse. Dopaminerigilistes neuronites transporditakse neurotransmitter tsütoplasmast sünaptilistesse vesiikulitesse. 

Vere kaudu transporditakse dopamiin ka ajuripatsisse.  

Dopamiin on norepinefriini ehk noradrenaliini ja epinefriini ehk adrenaliini prekursor neurotransmitterite biosünteesi rajas.

Dopamiini süntees rakkudes toimub põhiliselt närvikoe teatud neuronites ja neerupealiste säsis ning algab L-türosiini hüdroksüleerimisega L-DOPAks. Seda teostab ensüüm türosiini hüdroksülaas. Türosiini hüdroksülaas on kiirust piiravaks ensüümiks kattehoolamiinide biosünteesis. Ta lisab -OH rühma türosiini meta-asendisse, luues L-DOPA. 

L-DOPA formeerumiseks on lisaks türosiinile hädavajalik ka raud.  

DOPA dekarboksülaas katalüüsib karboksüülrühma eemaldamist DOPAlt, moodustades dopamiini. Dopamiini sisaldavates neuronites lõpetab DOPA dekarboksülaas sünteesiraja.
Mõnedes neuronites muudab ensüüm beetahüdroksülaas dopamiini edasi noradrenaliiniks. Noradrenaliini võib omakorda edasi sünteesida adrenaliiniks, kasutades fenüületanoolamiini.


 Inaktiveerimine ja lagundamine 
Dopamiinil eksisteerib kaks põhilist lagundamisrada. Enamikus aju piirkondades, kaasa arvatud striaatumis (eesaju osa, mis paikneb subkortikaalselt), dopamiin inaktiveeritakse dopamiini transporter (DAT1) molekuli poolt ning siis lagundatakse monoamiini oksüdaasi-nimelise (MAO-A ja MAO-B) molekuli poolt 3,4 dihüdroksüfenüüläädikhappeks. Aju prefrontaalkoores on väga vähe dopamiini transportervalke ja dopamiin inaktiveeritakse hoopis norepinefriini transporteri (NET) tagasihaardemehhanismi abil. Eeldatavasti teostavad seda ümberkaudsed norepinefriini neuronid. Seejärel toimub katehool-O-metüültransferaasi (COMT) abil dopamiini lagundamine 3-metoksütüramiiniks. DAT1 rada on suurusjärk kiirem kui NET rada. Dopamiin, mida ensüümid ei lagunda, pakitakse valgu vesikulaarse monoamiini transporter-2 (VMAT2) abil ümber vesiikulitesse ja taaskasutatakse.

 Dopaminergilised süsteemid 


Dopaminergilised süsteemid on juhteteed ajus (traktid), mis edastavad signaali ühest aju piirkonnast teise. Traktiks nimetatakse ajutuumadest (mille moodustavad neuronite kehad) lähtuvate aksonite kimpe. Neuronite keha produtseerib ensüüme, mis sünteesivad dopamiini, need kantakse aksonite kaudu edasi presünaptilise neuroni lõpuossa, kus sünteesitakse enamik dopamiinist .

Dopaminergilisi süsteeme on kaheksa, millest neli peamist on mesolimbiline, mesokortikaalne, nigrostriaalne ja tuberoinfundibulaarne dopamiinisüsteem.

Mesokortikaalne dopamiini süsteem on juhtetee, mis ühendab keskaju ventraalse tegmentaalse ala ajukoorega, eelkõige frontaalsagaraga. See süsteem on oluline dorsolateraalse prefrontaalkoore talitluses ja seeläbi ka üheks aluseks normaalsele kognitiivsele (tunnetuslikule) talitlusele. Arvatakse, et dorsolateraalne prefrontaalkoor on seotud emotsioonide ja motivatsiooniga. See süsteem võib talitleda ebanormaalselt näiteks psühhooside korral. 

Mesolimbiline dopamiini süsteem saab alguse keskaju ventraalsest tegmentaalsest alast ning ühendab limbilise süsteemi kaudu naalduva tuuma, mandelkeha, hipokampuse ja prefrontaalkoore. Mesolimbilise dopamiini süsteemi teatud muutustega seostatakse inimestel alkoholismi jm. 

Nigrostriaalne dopamiinisüsteem on juhtetee, mis ühendab mustainet ja juttkeha. Parkinsoni tõve peamiseks neuropatoloogiline põhjuseks peetakse mustaine dopamiinineuronite degeneratsiooni, selle tulemusel alaneb juttkeha dopamiini neurotransmissiooni toimumiseks vajalik dopamiini määr.

Tuberoinfundibulaarne dopamiinisüsteem edastab dopamiini hüpotalamusest hüpofüüsi. See süsteem mõjutab teatud hormoonide, sealhulgas prolaktiini, sekretsiooni. Prolaktiini rakud toodavad ja sekreteerivad prolaktiini. Dopamiin inhibeerib prolaktiini sekretsiooni. Seega, prolaktiini reguleerivas kontekstis nimetatakse dopamiini prolaktiini inhibeerivaks faktoriks (PIF), prolaktiini inhibeerivaks hormooniks (PIH) või prolaktostatiiniks.

Dopaminergilised neuronid 

Dopaminergilised neuronid ehk dopamiini neuronid on närvirakud, mille esmane neurotransmitter on dopamiin. Neid esineb peamiselt keskaju ventraalses tegmentaalses alas. Dopamiiniretseptorid kuuluvad kõik G-valk-seoseliste retseptorite perekonda. Nad esinevad kesknärvisüsteemis (KNS) ja on seotud kognitiivsete ja käitumuslike protsessidega, nagu motivatsioon, nauding, mälu, õppimine ja liigutamine.

Dopamiiniretseptoreid on põhiliselt leitud aju, kuid ka neerude ja mitme muu elundi rakkudes, aga ka arterite seintes.  

Presünaptilisest terminalist vabastatuna aktiveerib dopamiin viit tüüpi retseptoreid, mida tähistatakse D1–D5. Need jaotatakse omakorda D1-sarnasteks (D1, D5) ja D2-sarnasteks retseptoriteks (D2, D3, D4). 

Dopamiiniretseptorite ja dopaminergiliste neuronite normaalsest kõrvalekalduvat talitlust seostatakse tänapäeval mitme neuropsühhiaatrilise häirega. Dopamiini retseptorid on mitmete neuropsühhiaatriliste haiguste medikamentoosses ravis olulisteks ravimite sihtmärkideks. Nii näiteks on enamik antipsühhootikume dopamiini D2 retseptorite antagonistid. 

Dopamiiniretseptori ja dopamiinitransporteri geenid osalevad ka alkoholismi geneetikas, olenevalt mutatsioonist esineb variatsioone, nii on täheldatud DAT1 geeni suuremat aktiivsust alkohoolikutel koos kõrgenenud dopamiini tasemega ja seda seostatakse nende agressiivse käitumisega.

Immunoregulatoorsed funktsioonid
Dopamiiniretseptoreid ekspresseerivad ka lümfoid(-immuun)süsteemi elundite, nagu põrn, tüümus, lümfisõlmed, lümfi, luuüdi, rakud (Basu jt, 1993; Basu ja Dasgupta, 2000; Eldrup jt, 1989; Ferrari jt, 2004; Kirillova jt, 2008; Le Fur jt, 1980; McKenna jt, 2002; Nakano jt, 2008, 2009; viidanud Sarkar jt, 2010) kuid nende toimiseks vajaliku dopamiini päritolu pole selge arvatakse, et see pärineb kas immuunsüsteemi rakkudelt või neid innerveerivatelt dopaminegilistelt närvidelt. 

Dopamiinil kui hormoonil ja selle retseptoritel on tähtis regulatoorne roll normaalses immuunsuses.

T-lümfotsüütides ja monotsüütides on madal retseptorite ekspressioon. Mõõdukas ekspressioon on neutrofiilides ja eosinofiilides, kõrge ekspressioon B-rakkudes ja NK-rakkudes. Dopamiin võib mõjutada ka immuunsüsteemi rakke põrnas, luuüdis ja vereringes. Lisaks sünteesivad ja vabastavad dopamiini immuunsüsteemi rakud ise.

Dopamiin aktiveerib naiivseid T-rakke, nagu T-abistajarakkude ka tsütotoksiliste T-rakkude naiivsed vormid. Dopamiin, mis toimib oma retseptorite kaudu ja stimuleerib nende rakkude adhesiooni, migratsiooni ja tsütokiinide sekretsiooni, kuid inhibeerib aktiveeritud T-rakke.

Dopamiiniretseptoreid seostatakse autoimmuunsuse ja mitme autoimmuunhaigusega.

Vähirakkudes
Uuringud on tuvastanud, et dopamiin ja selle retseptorid osalevad ka mitmesuguste vähirakkude levikul, siin on dopamiinil hormooni roll. 

 Kõrvalekalded dopamiini neurotransmissioonil 

 Kognitsioon 
Dopamiini neurotransmissiooni ajus seostatakse inimese kognitiivse sfääri (Tunnetus) toimimisega. Arvatakse, et dopamiini ringlus kontrollib otsmikusagara infovoogu teistest aju piirkondadest. Dopamiini häired selles piirkonnas võivad põhjustada neurokognitiivse talitluse langust, eriti aga probleeme mälu, tähelepanu ja probleemide lahendamisega. Arvatakse, et dopamiini alanenud kontsentratsioon võib pärssida eesajukoore talitlust ning soodustada tähelepanuvajakuga seotud häireid. 

 Psühhostimulandid 
Arvatakse, et mitmete looduslike ja sünteetiliste psühhostimulantide, näiteks kokaiini, kanepi, amfetamiini, metüülfenidaadi (Ritalin) jmt, manustamine avaldab toimet dopaminergiliste juhteteede struktuurides, kutsudes esile kõrvalkaldeid dopamiini neurotransmissioonil. Täpsed mehhanismid pole selged, arvatakse et need ained toimivad säilituspõiekestele nii, et need vabastavad dopamiini.    

Amfetamiin, mille keemiline nimetus on β-fenüülisopropüülamiin, esineb kahe stereoisomeerina: D- ja L-vormina. Amfetamiin tõstab dopamiini kontsentratsiooni ning inhibeerib dopamiini tagasihaaret. Amfetamiin transporditakse tsütoplasmasse, kus ta on võimeline asendama dopamiini sünaptilistes põiekestes. Põiekestest tsütoplasmasse vabanenud dopamiin paneb DAT’i teistpidi töötama ja sünaptilisse pilusse jõuab rohkem dopamiini.

Kokaiin on alkaloid, mis on eraldatud kokapõõsa lehtedest. Arvatakse, et kokaiini toime sarnaneb amfetamiini omaga – muudab tuju ja käitumist ning inhibeerib dopamiini tagasihaaret.

 Antipsühhootikumid 

Enamik psühhofarmakoloogias psüühika mõjutamiseks loodud efektiivseid antipsühhotikume on dopamiiniretseptorite antagonistid. Dopamiiniretseptorite antagonistide raviannustes manustamise eesmärgiks on D2 dopamiini retseptorite blokeerimine. 

Skisofreenia dopamiinihüpoteesi kohaselt (praegu vaidlustatud) seostatakse ebanormaalselt hüperaktiivset dopamiini neurotransmissiooni skisofreenia ja ka psühhoosi patofüsioloogiliste mehhanismidega.  

Selle vananenud hüpoteesi kohaselt esines skisofreenikutel suurenenud dopaminergilist aktiivsust eriti mesolimbilises süsteemis. Ja vähenenud aktiivsust teistes dopaminergilistes süsteemides, eriti mesokortikaalses dopamiinisüsteemis. 

Antipsühhootikumid pärsivad, vähemalt osaliselt, dopamiini retseptorite tasandil. Vanemad, nn tüüpilised antipsühhootikumid toimivad kõige sagedamini D2 dopamiiniretseptoritele, atüüpilised (uuema põlvkonna) ravimid toimivad D1, D3, D4 retseptoritele.

 Valuaistingud  

Dopamiin osaleb kesknärvisüsteemis valuaistingu tekkes mitmel tasandil, sealhulgas seljaajus, talamuses, basaalganglionides,. Kõrvalekalded dopaminergilises neurotransmissioonis on kliiniliselt seotud tugevate valuaistingutega, sealhulgas selliste haiguslike seisundite korral nagu põletava suu sündroom, fibromüalgia,, rahutute jalgade sündroom ja diabeetiline neuropaatia jmt. Üldiselt ilmneb dopamiini valu vaigistav toime D2 retseptori aktiveerimise tulemusena, kuid on ka erandeid.

 Agressiivne käitumine 
Eesajukoore dopamiini ja serotoniini interaktsioone seostatakse ühe hüpoteesi kohaselt inimeste impulsiivse agressiivse käitumisega. Dopamiini ringlusel on oma roll ka inimese käitumishäirete avaldumisel. Tänapäeval seostatakse dopamiini puuduliku ülekandega (ATH dopamiinihüpotees) ka aktiivsus- ja tähelepanuhäiret, mille peamisteks sümptomiteks on tähelepanuvajak ja hüperaktiivsus. Häire raviks kasutatakse psühhostimulante, mis modulleerivad muu hulgas ka dopamiini neurotransmissiooni, seda aga seostatakse muutustega ATH sümptomite avaldumises. Agressiivsus tuleneb tavaliselt geenidest ja inimese iseloomust.

 Dopamiini tagasihaarde inhibiitorid 
Dopamiini tagasihaarde inhibiitorid on ravimite rühm, mida kasutatakse mitmete haiguslike seisundite medikamentoosses ravis. Arvatakse, et ekstratsellulaarse dopamiini kontsentratsiooni tõusust võivad kasu saada teatud tüüpi depressiooniga, kroonilise väsimuse ja ATH-ga patsiendid. 

 Levodopa 
Praeguse arusaama järgi on Parkinsoni tõve sümptomid seotud dopamiini vähenemisega otsaju juttkehas. Ravim, mille geneeriline nimetus on levodopa, on dopamiini eelaste. Seda kasutatakse eri vormides, et ravida Parkinsoni tõve ja dopamiinitundlikku düstooniat. Seda manustatakse tavaliselt koos mõne sellise perifeerse dekarboksüülimise (DDC, dopa dekarboksülaas) inhibiitoriga nagu karbidopa või benserasiide.

Pikaajaline levodopa kasutamine Parkinsoni tõve korral on seotud dopamiini düsregulatsiooni sündroomiga (DDS).

 Dopamiin (raviaine)  
 Neerude ja südame-veresoonkonna talitlus
Dopamiini mõju kesknärvisüsteemile avaldub ka siis, kui seda manustada veenisiseselt. Sel juhul sõltub mõju doosist. Dopamiin põhjustab naatriumi kadu neerudest. Ta on diureetilise(kuse eritumist edendava) toimega. Potentsiaalselt suurendab uriinieritust annus 5–10 ml/kg/h. Annuseid 2–5 μg/kg/min peetakse "neeruannusteks". Dopamiin väikestes kogustes aktiveerib D1 retseptori ja selle toimel laienevad veresooned ning suureneb vere juurdevool neerudesse jne.

Vahepealseid annuseid, 5–10 μg/kg/min, nimetatakse kardiaalseteks annusteks. Dopamiini kasutatakse patsientidel, kellel on šokk või südamepuudulikkus, et suurendada südame minutimahtu ja vererõhku. Dopamiin hakkab mõjutama südant väiksemate doosidega, umbes 3 μg/kg/min veenisiseselt.

Suured annused, 10–20 μg/kg/min, on pressoorsed annused. Selline annus põhjustab vasokonstriktsiooni, suurendab süsteemset vaskulaarset resistentsust ja tõstab, arvatavasti α1 retseptorite aktivatsiooni tõttu, vererõhku.

 Viited 

Kategooria:Virgatsained