Ciklosporino

Ciklosporino (komerca marko Sandimmune ka) estas cikla polipeptido de la funga origino, kiu konsistas el 11 aminoacidoj. Ekde la 1970-aj jaroj ĝi estas uzata kiel elektema imunosubpremilo.

 Historio 

Ciklosporino estis farita en Norvegio surbaze de grunda fungo Tolypocladium inflatum. Ekde 1976 ĝi estas uzata je la transplantado, ekde 1986 — je kuracado de idiopatia nefroza sindromo. Aktuale ĝi (same kiel takrolimuso) estas konsiderata kuracilo de la unua linio ĉe terapio de la nefroza sindromo, inkluzive kaze de ties tipoj refraktaj al glukokortikoidoj aŭ se haveblas kontraŭindicoj rilate glukokortikoidojn (kaze de diabeto, mensaj perturboj, grava ostoporozo).

La unua originala olea kuracilo estis nomita Sandimmune. Ĝia ĉefa manko estis malstabileco de alsorbado en la intestaro, kaŭzinta variecon de la farmakokinetikaj indicoj. En 1995 estis kreita nova formo, nomita Neoral forme de mikroemulsio, kombinanta ciklosporinon kun surfaktanto — lipofila kaj hidrofila solvanto. Danke al tio Neoral rapide alsorbiĝas en la intestaro kaj la farmakokinetikaj indicoj iĝas stabilaj. Aperis ankaŭ pluraj derivaĵoj kun propraj nomoj.

 Efiko 

 T-limfocitoj 

Post penetri la ĉelon, ciklosporino kupliĝas al citoplasma proteino ciklofilino, formante aktivan komplekson, kiu inhibas kalcineŭrinon — enzimon, reguligatan per kalcio en imuno-kompetentaj ĉeloj. Tiu ĉi universala serina-treonina fosfotazo perdas eblecon malfosforiladi en la citosolo de T-helpantoj (CD4+ de T-limfocito) transskriban nuklean faktoron NF-AT, kiu ne povas translokiĝi al la nukleo kaj ebligi transskribon de la genoj de citokinoj de interleŭkinoj 2, 3, 4, 5, faktoro de tumora nekrozo (TNFα), interferono γ. Speciale gravas la efiko kaŭzita de subpremado de la interleŭkino 2, kies nivelo altiĝas kaze de proteinurio kaj normaliĝas kaze de remito de la nefroza sindromo. Krome la inhibado de esprimiĝo de la interleŭkino 2 kaŭzas subpremon de aktivado de B-limfocitoj, sekve de kio malaltiĝas produktado de la antikorpoj. Do okazas subpremado samtempe de la hista kaj humora imunecoj.

La pinta koncentriĝo je la sango okazas post 1 ĝis 8 horoj. La substanco estas lipofila kaj vaste distribuiĝas. Ĝi kupliĝas precipe al lipoproteinoj. Ciklosporino metaboliĝas en la hepato per fermentoj CYP3A (citokromo P4503A). P-glikoproteino preventas alsorbadon de la kuracilo je la intestaro, stimulante ĝian forfluon al intesta kavo, de kie ĝi foriras kun galo.

 Neimunaj ĉeloj 

Ciklosporino iĝis la unua imunosubpremilo, kaŭzanta elekteman inhibadon de la produktado de limfocitoj sen samtempa inhibado de la aliaj komponantoj de la imuna respondo. Malsame ol glukokortikoidoj ĝi ne subpremas fagocitan aktivadon de neŭtrofiloj, nek havas mjelotoksan efikon kiel la neelektemaj citostatikoj. 

Ĝi tamen havas hipertensian efikon, inhibante kalcineŭrinon en la simpata nerva sistemo kaj glatfibraj ĉeloj. Inter la aliaj flankefikoj estas hepatotokseco, neŭrotokseco, hiperlipidemio, hiperuratemio kaj aliaj. Ciklosporino plifortigas esprimiĝon de la transforma kreskofaktoro β (TGF β), kiu siavice inhibas interleŭkinon 2 kaj formiĝon de la citotoksaj T-limfocitoj, sed samtempe kiel ŝlosila faktoro de fibrozo ĝi povas ludi gravan rolon je mekanismo de estiĝo de la tubula-intersticia fibrozo, kiu estas morfologia substrato de la kronika nefrotoksa efiko. Pro tio oni devas ĉiam kontroli nivelon de ciklosporino je la sango por preventi ĝian troan altiĝon.

 Podocito 

Lastajn jarojn oni aktive esploras efikon de ciklosporino al la glomerulaj ĉeloj, interalie al la podocitoj, kies damaĝoj ludas ŝlosilan rolon je perturboj de penetrebleco de glomerula filtrilo por la seraj proteinoj. Blokante kalcineŭrinon kaj tiel malhelpante malfosforiladon de sinaptopodino, kies aktiveco grave kreskas ĉe patologiaj kondiĉoj, ciklosporino stabiligas tiun lastan kaj tiel stimulas restarigon de α-aktina citoskeleto de podocito kaj ties funkciadon. La citoskeleto denove iĝas dinamika, kio donas moveblecon al la etaj elkreskaĵoj de la podocitoj. Ĉio ĉi helpas malaltigi proteinurion.

 Glomerulonefritoj 

Ciklosporino estas uzata por kuracado de kronikaj glomerulonefritoj ekde la dua duono de la 1980-aj jaroj. Eksperimentoj kun ratoj montris ke ciklosporino kaŭzas gravan malaltiĝon de proteinurio kaj bremsas sedimentiĝon de imunoglobulinoj kaj komplemento sur la baza membrano de la glomeruloj. Ciklosporino estas uzata kaze de glomerulonefrito kun nefroza sindromo, interalie se tradiciaj reĝimoj de imunosubprema terapio kun bazaj glukokortikoidoj estis senefikaj aŭ kaŭzis malbonajn reagojn. En 1987 F.B.Waldo kun kolegoj konfirmis remiton ĉe 1 infano el 6 kun fokusa segmenta glomerulosklerozo. En 1988 estis publikigitaj rezultoj de esplorado dum kiu el 45 plenkreskuloj kun nefroza sindromo 75% pacientoj kun malsano de minimumaj ŝanĝoj kaj 50% de tiuj kun fokusa segmenta glomerulosklerozo atingis remiton. Oni konkludis ke ciklosporino plej efikas por kuracado de tiuj ĉi du tipoj de glomerulonefrito kun nefroza sindromo, ĉar ilin kaŭzas damaĝoj de podocitoj, sekve de kio aperas izolita nefroza sindromo sen morfologiaj signoj de imunoinflamaj damaĝoj de la glomeruloj. Ciklosporino tiukaze povas esti uzata kun glukokortikoidoj aŭ sen ili.

 Vidu ankaŭ 
 Glomerulonefrito
 Takrolimuso

 Referencoj 

Kategorio:Imunosubpremiloj
Kategorio:Ciklaj peptidoj
Kategorio:Kancerigiloj
Kategorio:Enzimaj inhibantoj
Kategorio:Imunosubpremiloj
Kategorio:Nefrotoksinoj
Kategorio:Oftalmologiaj kuraciloj
Kategorio:Esencaj medikamentoj