Belimumabo

Belimumabo (komerca marko Benlysta, ankaŭ LymphoStat-B) estas gena-inĝeniera biologia kuracilo forme de homa monoklona antikorpo, subpremanta aktivigan faktoron de B-ĉeloj, kaj destinita por trakti lupuson kaj lupusan nefriton. Belimumabo estis kreita speciale por terapio de lupuso kaj lupusa nefrito kaj aprobita por kuracado de plenkreskuloj (2011) kaj infanoj (2019). Tio estis la unua kuracilo por lupuso, aprobita de la Usona Manĝaĵa kaj Droga Administracio ekde pli ol 50 jaroj.

 Mekanismo 
Belimumabo estas la unua laŭcela gena-inĝeniera biologia kuracilo, destinita speciale por traktado de lupuso kaj lupusa nefrito. Ĝia celo estas B-limfocitoj, kiuj ludas ĉefan rolon en patogenezo de lupuso. B-ĉeloj partoprenas je produktado de patogenaj aŭtoantikorpoj, citokinoj kaj je prezentado de antigeno. Perdo de memtoleremo dum evoluo de B-ĉeloj lanĉas serion da aŭtoimunaj reagoj. B-ĉeloj ankaŭ ludas ŝlosilan rolon je aktivigo de T-ĉeloj, servante kiel antigenoprezentaj ĉeloj. Ili ankaŭ grave kontribuas al sintezo de por- kaj kontraŭtumoraj citokinoj. Tamen perdo de toleremo ĉe lupuso dependas de pluraj patogenaj ĉelaj funkcioj kaj ne estas rekte ligita al B-ĉeloj, do terapio kiu celas ilin povas esti senefika por certaj grupoj da pacientoj. Ekzemple dendritaj ĉeloj, transformiĝantaj de tolerogenaj al imunogenaj, apenaŭ estos trafitaj de kontraŭ-B-ĉela terapio.

 Terapio de lupuso 

Belimumabo estas la sola bone esplorita kontraŭ-B-ĉela kuracilo, aplikata por terapio de lupuso. Ĝi estas homa monoklona antikorpo de la klaso IgG1λ, blokanta aktivigan faktoron de B-ĉeloj (AFBĈ), konatan en la anglalingva literaturo kiel B-cell  activating  factor,  BAFF aŭ B-lymphocyte stimulator,  BLyS. AFBĈ, produktata de la mjelaj ĉeloj, estas konsiderata vive grava faktoro de postvivado kaj diferencigado de B-ĉeloj.

Eksperimentoj pruvis ke forigo de la AFBĈ-geno preventas aperon de la malsano ĉe musoj kiuj havas dispozicion al lupuso kaj ke farmakologia neŭtraligo de AFBĈ ĉe tiaj bestoj plibonigas pason de la malsano. La pacientoj kun lupuso havas pli altan AFBĈ-nivelon ol la sanaj personoj kaj ju pli aktiva estas lupuso, des pli alta estas AFBĈ. Belimumabo kupliĝas al dissolvita AFBĈ, preventante kupladon de AFBĈ kun ĝiaj tri receptoroj de B-ĉeloj: TACI, BCMA kaj BR3.

 Esploroj 

 BLISS-52 kaj BLISS-76 
Efikeco de belimumabo estis testita dum du grandaj duoblaj blindaj hazardigitaj placebo-kontrolataj esploroj en tria fazo: BLISS-52 (n=865) kaj BLISS-76 (n=819). Por ĉiu esploro estis elektitaj pacientoj kun meze kaj alte aktiva lupuso, escepto estis nur pacientoj kun aktivaj damaĝoj de la centra nerva sistemo aŭ kun lupusa nefrito, ricevantaj krom kutima terapio ankaŭ infuziojn de belimumabo (1 aŭ 10 mg/kg) aŭ placebon je semajnoj 0, 2, 4 kaj poste post ĉiuj 4 semajnoj. Ĉiuj pacientoj estis ricevantaj stabilajn dozojn de glukokortikoidoj, nesteroidaj kontraŭinflamaj kuraciloj, kontraŭmalariaj kuraciloj kaj imunosubpremiloj dum 30 tagoj antaŭ la esploro. Tri grupoj en ambaŭ studoj estis kompareblaj laŭ diurna dozo de glukokortikoidoj, parto de pacientoj ricevantaj diurne po pli ol 7,5 mg da ili, kaj laŭ ofteco de aplikado de (Azathioprine, metotreksato kaj Mycophenolate mofetil.

En esploro BLISS-52 je la 52-a semajno montriĝis ke en grupoj da pacientoj, ricevintaj belimumabon po 1 aŭ 10 mg/kg, estis registrita statistike oble pli bona respondo laŭ SRI-4 (Systemic Lupus Erythematosus response index) ol en la placebo-grupo: 51% (p=0,0189) kaj 58% (p=0,0024) kompare al 44% ĉe la placebo. Krome en la grupo ricevinta po 10 mg/kg da belimumabo estis registritaj grave pli longaj averaĝaj periodoj ĝis la unua akutiĝo kaj steroidoŝpara efiko (p=0,0036 kaj 0,0032 respektive). En esploro BLISS-76 respondo laŭ SRI je la 52-a semajno ankaŭ estis pli alta en la grupo, ricevinta belimumabon po 10 mg/kg ol en la placebo-grupo (43,2% kaj 33,5%; p=0,017).

Post sukceso de tiuj ĉi esploroj, uzintaj vejnajn infuziojn, oni efektivigis duoblan blindan hazardigitan placebo-kontrolatan esploron en tria fazo BLISS-SC dum kiu estis uzitaj subhaŭtaj injektoj de belimumabo. La pacientoj (n=836) ricevadis kutiman terapion aŭ po 200 mg da belimumabo semajne aŭ placebon. La unua rezulto estis respondo SRI-4 je la 52-a semajno. Estis kontrolataj ankaŭ tempo ĝis la unua akutiĝo kaj malaltigo de la dozoj de glukokortikoidoj. En la grupo ricevinta belimumabon estis atingita pli alta respondo (61,4%) ol en la placebo-grupo (48,4%), p=0,0006. 

 OBSErve 

Efikeco de belimumabo estis konfirmita ankaŭ dum rutina klinika praktiko kadre de vasta internacia esploro OBSErve, ampleksinta pli ol 700 pacientojn, kaj pruvinta efikecon de la kuracilo kaj ĝian steroidoŝparan efikon.

 Naciaj esploroj 
eta|Modelo de tri antigenligantaj fragmentoj de belimumabo (bruna/oranĝa), ligantaj homotrimeron de B-ĉela aktiviga faktoro (purpura).

Naciaj esploroj en Okcidenta Eŭropo kaj Rusio konfirmis bonan efikecon de belimumabo ĉe pacientoj kun alta aktiveco de lupuso (SLEDAI-2K >10), pozitivaj antikorpoj al duspirala DNA, poliartrito, damaĝoj de haŭto kaj mukozo ĉe manko de gravaj organaj damaĝoj.

Neceso ellabori efikan kaj malgrande toksan terapion por malsanuloj kun lupuso kun damaĝoj de vive gravaj organoj stimulis okazigon de esploro, kadre de kiu oni studis kombinitan aplikadon de rituksimabo kaj belimumabo ĉe malsanuloj kun renaj damaĝoj (CALIBRATE; NCT 02260934). Tio estis prospektiva hazardigita malfermita esploro de la dua fazo de indukta terapio de rituksimabo kun posta subtena terapio de belimumabo ĉe pacientoj kun aktiva lupusa nefrito. Ĝin partoprenis 43 pacientoj, dividitaj je du grupoj: 1. Rituksimabo + prednisolono kun transiro post 4 semajnoj al belimumabo po 10 mg/kg; 2. Rituksimabo + prednisolono. Plena respondo estis difinita kiel rilatumo proteino/urina kreatinino (RPUK) <0,5, malrapidiĝo de glomerula filtrado (MGF) ≥120 ml/min aŭ, se MGF <120 ml/min, MGF >80% MGF dum la kontrola periodo () kaj dozo de prednisolono malaltiĝis ĝis 10 mg diurne. Je la 48-a semajno parta aŭ plena rena respondo estis ricevita ĉe 11 (52%) el 21 pacientoj en la grupo rituksimabo + belimumabo kompare al 9 (41%) el 22 pacientoj en la grupo kie estis uzata sole rituksimabo (р=0,452). Krome preskribo de belimumabo bremsis restarigon de B-ĉeloj post infuzioj de rituksimabo kaj ĝi ne kaŭzis hipogamoglobulinemion aŭ oftiĝon de gravaj infektoj.

Sekureco de belimumabo estis esplorata dum pluraj studoj. Nedezirindaj efikoj estas la samaj kiel ĉe ĉiuj imunosubpremaj kuraciloj, do temis pri infektoj kaj manko de adekvata efiko. Infektoj, inkluzive de bronkopulmaj (bronkito, pneŭmonito) estas registritaj ĉe 17,8% pacientoj ricevintaj belimumabon kaj ĉe 17% de la ricevintaj placebon. Malofta sed tre serioza flankefiko estas progresiva plurfokusa leŭkoencefalopatio. Estas registritaj kelkaj kazoj de apero de tiu ĉi malsano dum uzado de belimumabo. Ĉiuj pacientoj estis virinoj, averaĝe 50,1 jarojn aĝaj, 25% el ili mortis. Foje aperas ankaŭ depresio, angoro, sinmortigaj pensoj, sed tio okazas sufiĉe malofte — dum la esploro OBSErve belimumabo estis nuligita pro simptomoj de depresio nur ĉe 2 el 401 pacientoj. Ofte observeblas infuziaj reagoj kaj hipersentemo. Foje oni raportis pri artralgio kaj kapdoloro. Subhaŭta formo de belimumabo havas preskaŭ identan sekurec-profilon, ĉe ĝia uzado malpli ofte registriĝas seriozaj infektoj kaj depresio.

Dum 10 jaroj oni uzis belimumabon nur por kuracado de pacientoj sen renaj damaĝoj, ĉar la pacientoj kun aktiva lupusa nefrito estis ekskluditaj el la esploroj BLISS-52 kaj BLISS-76. Tamen en tiuj ĉi esploroj partoprenis 267 malsanuloj kun relative malgravaj renaj damaĝoj, do kun diurna proteinurio ≤6 g diurne kaj sera kreatinino ≤250 mkmol/litro. Oni ne faris renan biopsion, tamen defaŭlte tiuj ĉi pacientoj estis konsiderataj kiel malsanuloj kun lupusa nefrito. Ĉe plejparto de ili diurna proteinurio estis ≤2 g diurne kio estis akceptita kiel supra limo ĝis kiu oni preskribis belimumabon. Posta analizo montris ke kompare al placebo-grupo procento de remito de nefropatio je la 52-a semajno estis pli alta (70,5% kaj 58,7% respektive) kaj tempo ĝis ĝia atingo estis malpli longa (140 tagoj anstataŭ 167) se oni aldonis belimumabon al kutima imunosubprema terapio. Ĉe la pacientoj, ricevintaj po 10 mg/kg da belimumabo grave malpli ofte okazis akutiĝoj de lupusa nefrito. En la grupo de pacientoj, ricevintaj belimumabon ekde la 12-a semajno, proteinurio malkreskis pli rapide kaj mediano de la procento de ĝia malkresko estis pli alta. Ĉio ĉi kreis bazon por konsiderado de belimumabo kiel potenciale uzebla por kuracado de lupusa nefrito.

Similajn rezultojn donis plurcentra retrospektiva esploro en Italio, studinta influon de belimumabo sur aktivecon de lupuso, progresadon de organaj damaĝoj kaj oftecon de remitoj. 102 (21,9%) el 466 pacientoj havis signojn de renaj damaĝoj. Dum 48 monatoj da observado kadre de terapio per belimumabo okazis senhalta malkresko de la diurna proteinurio, kiu fine de la esploro estis kvaroble malpli granda (0,32±0,047 gramoj diurne kompare al 1,37±1,09 origine). Ĉe tio maksimuma malkresko estis atingita post 12 monatoj da terapio (0,49±0,51 gramoj diurne), post kio rapideco de la malkresko falis.

Ĉe 137 el 830 pacientoj (16,5%), partoprenintaj la esploron OBSErve, ankaŭ estis diagnozita lupusa nefrito kaj ankaŭ ĉe ili belimumabo asistis malkreskon de proteinurio.

 BLYSS-LN 

Ĉiuj ĉi esploroj kaj analizo de iliaj rezultoj iĝis bazo por nova esploro BLYSS-LN (Belimumab International Study in Lupus Nephritis), kadre de kiu oni pritaksis efikecon kaj sekurecon de uzado de belimumabo kune kun tradicia imunosubprema terapio (Mycophenolate mofetil aŭ Azathioprine, Cyclophosphamide) ĉe pacientoj kun aktiva lupusa nefrito. 

BLISS-LN estis internacia plurcentra hazardigita duobla blinda placebo-kontrolita esploro, kiun partoprenis 107 centroj en 21 landoj. Ĝi inkluzivis 446 plenkreskajn pacientojn kun morfologie konfirmita lupusa nefrito. Ili estis hazarde dividitaj je du egalaj grupoj, el kiuj unu ricevis (aldone al la kutima imunosubprema terapio) po 10 mg/kg da belimumabo dum la alia ricevis placebon. Ili estis ankaŭ grupigitaj depende de reĝimo de indukta terapio per Mycophenolate mofetil aŭ Cyclophosphamide, kaj depende de raso (nigruloj kreis apartan grupon). Ĉe ĉiuj pacientoj dum la kontrola periodo (), daŭrinta 60 tagojn ekde starto de la indukta terapio ĝis la hazardigo, aŭ ne pli ol ses monatojn antaŭ la kontrola periodo, estis farita rena biopsio, konfirminta lupusan nefriton laŭe al kriterioj de la Internacia Societo de Nefrologoj / Internacia Societo de Renaj Patologoj. La esploron partoprenis la malsanuloj kun III (loka) kaj IV (difuza) klasoj de lupusa nefrito, foje kombinitaj kun klaso V (membrana) aŭ kun "pura" klaso V. Kiel klinika aktiveco de lupusa nefrito je la kontrola periodo estis konsiderata RPUK ≥1,0. Ekskludendaj estis pacientoj kun anstataŭiga rena terapio forme de sangodializo dum unu jaro, MGF <30 ml/min por normala korpa surfaco (1,73 m²), antaŭa neefikeco de terapio per Mycophenolate mofetil aŭ Cyclophosphamide, indukta terapio per Cyclophosphamide en 3 monatoj antaŭ la esploro, B-ĉela laŭcela terapio (inkluzive per belimumabo) en unu jaro antaŭ la hazardigo.

Aldone al normala terapio la pacientoj ricevadis belimumabon aŭ placebon forme de vejnaj infuzioj en la tagoj 1, 15, 29 kaj poste post ĉiuj 28 tagoj ĝis la 100-a semajno, kun definitiva takso je la 104-a semajno. En ĉiu grupo estis po 223 pacientoj, el kiuj 59 ricevadis Cyclophosphamide kaj 164 — Mycophenolate mofetil. Tradicia indukta terapio, komencita 60 tagojn antaŭ la hazardigo, konsistis el vejnaj infuzioj po 500 mg da Cyclophosphamide post ĉiuj 2 semajnoj (sume 6 infuzioj) aŭ de Mycophenolate mofetil po 3 gramoj diurne. La pacientoj, ricevintaj induktan terapion per Cyclophosphamide, ricevadis ankaŭ subtenan terapion forme de Azathioprine (celita dozo 2 mg/kg, sed ne pli ol 200 mg diurne), por ricevintaj Mycophenolate mofetil la subtena dozo variis de 1 ĝis 3 gramoj diurne. Dum la indukta fazo okazis pulso-terapioj per metilprednisolono (1 ĝis 3 pulsoj po 500–1000 mg ĉiu) kun posta preskribo de prednisolono perbuŝe po 0,5 ĝis 1 mg/kg diurne, sed ne pli ol 60 mg diurne. Ĝis la 24-a semajno dozo de prednisolono estis malaltigenda ĝis ≤10 mg diurne.

Kiel unua fina punkto estis elektita rena respondo de la unua efikeco je la 104-a semajno, difinata kiel RPUK ≤0,7, MGF ne pli ol 20% malpli alta ol la origina aŭ ≥60 ml/min/1,73 m², manko de fiasko de la terapio. La duaj finaj punktoj inkluzivis kompletan renan respondon je la 104-a semajno: RPUK ≤0,5, MGF ne pli ol 10% malpli alta ol la origina aŭ ≥90 ml/min/1,73 m², manko de fiasko de la terapio, rena respondo de la unua efikeco je la 52-a semajno, tempo ĝis la rena evento aŭ morto. Kiel la rena evento estis konsiderata atingo de la fina etapo de la kronika rena malsano, duobligo de la nivelo de sera kreatinino, malboniĝo de la stato de la renoj, kresko de proteinurio kaj/aŭ malboniĝo de la rena funkciado, fiasko de la terapio kaŭzita de progresantaj renaj damaĝoj.

Je la 104-a semajno rena respondo de la unua efikeco estis registrita ĉe 96 (43%) el 223 ricevintaj belimumabon, kompare al 72 (32%) el 223 ricevintaj placebon (р=0,03). Pli granda procento de ricevantoj de belimumabo montris ankaŭ fruan (je la 52-a semajno) renan respondon de la unua efikeco —  47% kompare al 35% (р=0,02). Je la 104-a semajno kompletan renan respondon atingis 67 (30%) el 223 ricevintaj belimumabon kaj nur 44 (20%) el 223 placebo-ricevantoj (р=0,02). Ĝis la fino de la esploro RPUK malkreskis ĝis <0,5 ĉe 67% pacientoj ricevintaj belimumabon kaj nur ĉe 56% de la placebo-ricevintoj. Ŝanco atingi kompletan renan respondon de ricevintaj belimumabon estis je 74% pli alta kompare al ricevintaj belimumabon (ŝanco-rilatumo 1,74; 95% konfidintervalo 1,1–2,7; р=0,02).

Sendepende de la reĝimo de la tradicia indukta terapio (Mycophenolate mofetil aŭ Azathioprine, Cyclophosphamide) renan respondon de la unua efikeco atingis pli da pacientoj, ricevintaj belimumabon, ol la placebo-ricevintoj. Procento de pacientoj atingintaj kompletan renan respondon estis pli alta ĉe ricevintaj Mycophenolate mofetil kune kun belimumabo kompare al la placebo-ricevintoj. Tamen inter la ricevintoj de Azathioprine kaj Cyclophosphamide procento de la pacientoj, kiuj atingis plenan renan respondon kun belimumabo, estis egala al la procento de la placebo-ricevantoj. En ĉiuj grupoj depende de histologia klaso de lupusa nefrito nombro de pacientoj kun plena rena respondo inter ricevintaj vejnajn infuziojn de belimumabo estis pli alta ol en la placebo-grupo: inter ĉiuj malsanuloj 30% kaj 20% respektive, р=0,02, inter pacientoj kun III kaj IV klasoj de lupusa nefrito 31% kaj 19%, kun III kaj IV klasoj + V klaso — 26% kaj 15%.

Ricevantoj de belimumabo havis je 49% malpli altan riskon de la renaj eventoj aŭ morto dum ĉiuj 104 semajnoj kompare al la placebo-grupo (ŝanco-rilatumo 0,51; 95% konfidintervalo 0,34–0,77; р=0,001). En la grupo de ricevantoj de belimumabo estis registritaj 35 nedezirindaj eventoj, inkluzive 17 malboniĝojn de rena funkciado kaj 16 neefikecojn de la terapio rilate la renajn procezojn dum en la placebo-grupo okazis 63 nedezirindaj eventoj, inkluzive 39 malboniĝojn de rena funkciado kaj 20 neefikecojn de la terapio rilate la renajn procezojn. En la belimumabo-grupo pli ofte malkreskis ĝenerala aktiveco de lupuso, pli bone ŝanĝiĝis serologiaj indicoj, interalie pli grave malkreskis nombro de antikorpoj al duspirala DNA kaj С1q. Ankaŭ malkreskis parto de pacientoj, ricevantaj altajn dozojn de glukokortikoidoj. Fine de la esploro 91% de la ricevintoj de belimumabo havis dozon de prednisolono <7,5 mg diurne dum en la placebo-grupo tiun dozon ricevis nur 66% de la pacientoj.

Do la esploro atestis efikecon kaj sekurecon de belimumabo por terapio de la menciitaj klasoj de lupusa nefrito kaj konfirmis pravecon de la inkludo de belimumabo je novaj rekomendoj de la Eŭropa Alianco de Asocioj de Reŭmatologio / Eŭropa Rena Asocio — Eŭropa Dializa kaj Transplanta Asocio (European Alliance of Associations for Rheumatology / European Renal Association — European Dyalisis and Transplant Association; EULAR/ERA–EDTA), kie belimumabo estas traktata kiel kuracilo aldonebla por malaltigo de la dozo de glukokortikoidoj, kontrolo de eksterrenaj manifestiĝoj de lupuso kaj malaltigo de risko de eksterrenaj akutiĝoj. Krome ĝi montris ke belimumabo povas servi kiel kompletigo de tradicia imunosubprema terapio de lupusa nefrito en indukta kaj subtena periodoj por atingo kaj subteno de remito, malaltigo de risko de progreso de la malsano kaj por plibonigo de serologiaj indicoj. Post la fino de la ĉefa dujara esploro, oni daŭrigis ĝin kadre de malfermita fazo dum sekvaj 28 semajnoj. Rezulto montris ke parto de la pacientoj kun indicoj de SLEDAI-S2K <4 ĉe ricevintoj de belimumabo konsistigis 53% dum en la placebo-grupo 33%.

Do belimumabo estas rekomendinda kiel aldonaĵo al la tradicia imunosubprema terapio de lupusa nefrito por jenaj pacientoj:
 kun lupusa nefrito de I kaj II klasoj se la nefriton akompanas eksterrenaj manifestiĝoj de lupuso;
 kun lupusa nefrito de III–IV klasoj, izolitaj aŭ kombine kun klaso V, ĉe nesufiĉa efikeco de indukta kurso daŭrinta 3 monatojn, sendepende de reĝimo de la indukto;
 kun akutiĝo de lupusa nefrito, okazinta interalie malgraŭ adekvata subtena imunosubprema terapio kombine kun hidroksiklorokino, por anstataŭigi hidroksiklorokinon;
 kun lupusa nefrito de III–IV klasoj kaj maltoleremo de hidroksiklorokino aŭ apero de nedezirindaj reagoj al ĝi post longa uzado;
 kun alta risko de akutiĝo de lupusa nefrito: komenco de la malsano en juna aĝo, alta imuna aktiveco (kresko de titroj de antikorpoj al DNA, malalta nivelo de C4), malfacilaĵoj rilate atingon de remito ĉe la unua manifestiĝo de la nefrito.

 Vidu ankaŭ 
 Lupuso
 Lupusa nefrito
 Rituksimabo

 Referencoj 

Kategorio:Imunosubpremiloj
Kategorio:Antikorpoj
Kategorio:Lupuso