Οδός των φωσφορικών πεντοζών

Η οδός των φωσφορικών πεντοζών (pentose phosphate pathway, PPP) (που ονομάζεται επίσης οδός φωσφογλυκονικού (phosphogluconate pathway) και παράκαμψη (ή παρακύκλωμα) μονοφωσφορικής εξόζης (hexose monophosphate shunt) ή παράκαμψη HMP (HMP shunt)) είναι μια μεταβολική οδός παράλληλη με τη γλυκόλυση. Παράγει φωσφορικό νικοτιναμιδοαδενινοδινουκλεοτίδιο (Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH) και πεντόζες (σάκχαρα με πέντε-άνθρακες) καθώς και 5-φωσφορική ριβόζη, έναν πρόδρομο για τη σύνθεση νουκλεοτιδίων. Ενώ η οδός των φωσφορικών πεντοζών περιλαμβάνει την οξείδωση της γλυκόζης, ο πρωταρχικός της ρόλος είναι ο αναβολικός και όχι ο καταβολικός. Η οδός είναι ιδιαίτερα σημαντική στα ερυθροκύτταρα. Οι αντιδράσεις της οδού διευκρινίστηκαν στις αρχές της δεκαετίας του 1950 από τον Bernard Horecker και τους συνεργάτες του.

Υπάρχουν δύο διακριτές φάσεις στην οδό. Η πρώτη είναι η οξειδωτική φάση, στην οποία παράγεται NADPH, και η δεύτερη είναι η μη οξειδωτική σύνθεση σακχάρων με πέντε άτομα άνθρακα. Για τους περισσότερους οργανισμούς, η οδός των φωσφορικών πεντόζων λαμβάνει χώρα στο κυτταροδιάλυμα. Στα φυτά, τα περισσότερα βήματα λαμβάνουν χώρα σε πλαστίδια.

Όπως και η γλυκόλυση, η οδός των φωσφορικών πεντοζών φαίνεται να έχει μια πολύ αρχαία εξελικτική προέλευση. Οι αντιδράσεις αυτής της οδού καταλύονται ως επί το πλείστον από ένζυμα στα σύγχρονα κύτταρα. Ωστόσο, συμβαίνουν και μη ενζυματικά υπό συνθήκες που αναπαράγουν εκείνες του αρχαιοζωικού μεγααιώνα και καταλύονται από μεταλλικά ιόντα, ιδιαίτερα σιδηρούχα ιόντα (Fe(II)). Αυτό υποδηλώνει ότι η προέλευση της οδού θα μπορούσε να χρονολογείται από τον πρεβιοτικό κόσμο.

 Αποτέλεσμα 
Τα κύρια αποτελέσματα της οδού είναι:

Η παραγωγή αναγωγικών ισοδυνάμων, με τη μορφή NADPH, που χρησιμοποιούνται σε αντιδράσεις αναγωγικής βιοσύνθεσης εντός των κυττάρων (π.χ. σύνθεση λιπαρών οξέων).
Παραγωγή 5-φωσφορικής ριβόζης (ribose 5-phosphate, R5P), που χρησιμοποιείται στη σύνθεση νουκλεοτιδίων και νουκλεϊκών οξέων.
Παραγωγή 4-φωσφορικής ερυθρόζης (erythrose 4-phosphate, E4P) που χρησιμοποιείται στη σύνθεση αρωματικών αμινοξέων.
Τα αρωματικά αμινοξέα, με τη σειρά τους, είναι πρόδρομοι για πολλές βιοσυνθετικές οδούς, συμπεριλαμβανομένης της λιγνίνης στο ξύλο.

Τα διαιτητικά σάκχαρα πεντοζών που προέρχονται από την πέψη νουκλεϊκών οξέων μπορούν να μεταβολιστούν μέσω της οδού των φωσφορικών πεντοζών και οι ανθρακικοί σκελετοί των διαιτητικών υδατανθράκων μπορούν να μετατραπούν σε γλυκολυτικά/γλυκονεογενετικά ενδιάμεσα.

Στα θηλαστικά, η PPP εμφανίζεται αποκλειστικά στο κυτταρόπλασμα. Στους ανθρώπους, διαπιστώνεται ότι είναι πιο δραστική στο ήπαρ, τους μαστικούς αδένες και τον φλοιό των επινεφριδίων. Η PPP είναι ένας από τους τρεις κύριους τρόπους με τους οποίους το σώμα δημιουργεί μόρια με αναγωγική ισχύ, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 60% της παραγωγής NADPH στους ανθρώπους.

Μία από τις χρήσεις του NADPH στο κύτταρο είναι η πρόληψη του οξειδωτικού στρες. Ανάγει τη γλουταθειόνη μέσω της αναγωγάσης γλουταθειόνης, η οποία μετατρέπει το αντιδραστικό H2O2 σε H2O από την υπεροξειδάση της γλουταθειόνης. Εάν απουσιάζει, το H2O2 θα μετατραπεί σε ελεύθερες ρίζες υδροξυλίου από το αντιδραστήριο Fenton, το οποίο μπορεί να προσβάλει το κύτταρο. Τα ερυθροκύτταρα, για παράδειγμα, παράγουν μεγάλη ποσότητα NADPH μέσω της οδού φωσφορικών πεντοζών για να το χρησιμοποιήσουν στην αναγωγή της γλουταθειόνης.

Το υπεροξείδιο του υδρογόνου παράγεται επίσης για τα φαγοκύτταρα σε μια διαδικασία που συχνά αναφέρεται ως αναπνευστική έκρηξη. (respiratory burst) 

Φάσεις

 Οξειδωτική φάση 
Σε αυτήν τη φάση, δύο μόρια NADP+ ανάγονται σε NADPH, αξιοποιώντας την ενέργεια από τη μετατροπή της 6-φωσφορικής γλυκόζης σε 5-φωσφορική ριβουλόζη.

6-φωσφορική γλυκόζη (1), 6-φωσφογλυκονο-δ-λακτόνη (2), 6-φωσφογλυκονικό (3), 5-φωσφορική ριβουλόζη (4)

Το σύνολο των αντιδράσεων μπορεί να συνοψιστεί ως εξής:

 Αντιδρώντα  Προϊόντα  Ένζυμα  Περιγραφή
   6-φωσφορική γλυκόζη + NADP+   → 6-φωσφογλυκονο-δ-λακτόνη + NADPH  αφυδρογονάση 6-φωσφορικής γλυκόζης  Αφυδρογόνωση. Το υδροξύλιο στον άνθρακα 1 της 6-φωσφορικής γλυκόζης μετατρέπεται σε καρβονύλιο, παράγοντας μια λακτόνη, και, κατά τη διαδικασία, παράγεται NADPH.
   6-φωσφογλυκονο-δ-λακτόνη + H2O   → 6-φωσφογλυκονικό + H+  6-φωσφογλυκονολακτονάση  Υδρόλυση  
   6-φωσφογλυκονικό + NADP+   → 5-φωσφορική ριβουλόζη + NADPH + CO2  αφυδρογονάση του 6-φωσφογλουκονικού  Οξειδωτική αποκαρβοξυλίωση. Το NADP+ είναι ο δέκτης ηλεκτρονίων, παράγοντας ένα άλλο μόριο NADPH, ένα CO2 και 5-φωσφορική ριβουλόζη.


Η συνολική αντίδραση για αυτή τη διαδικασία είναι:
6-φωσφορική γλυκόζη + 2 NADP+ + H2O → 5-φωσφορική ριβουλόζη + 2 NADPH + 2 H+ + CO2

Μη οξειδωτική φάση

 Αντιδρώντα  προϊόντα  Ένζυμα
   5-φωσφορική ριβουλόζη   → 5-φωσφορική ριβόζη   ισομεράση της 5-φωσφορικής ριβόζης
   5-φωσφορική ριβουλόζη   → 5-φωσφορική ξυλουλόζη  3-επιμεράση της 5-φωσφορικής ριβουλόζης
   5-φωσφορική ξυλουλόζη + 5-φωσφορική ριβόζη   → 3-φωσφορική γλυκεριναλδεΰδη + 7-φωσφορική σεδοεπτουλόζη  τρανσκετολάση
   7-φωσφορική σεδοεπτουλόζη + 3-φωσφορική γλυκεριναλδεΰδη  → 4-φωσφορική ερυθρόζη + 6-φωσφορική φρουκτόζη  τρανσαλδολάση
  5-φωσφορική ξυλουλόζη + 4-φωσφορική ερυθρόζη  → 3-φωσφορική γλυκεριναλδεΰδη + 6-φωσφορική φρουκτόζη  τρανσκετολάση

Καθαρή αντίδραση:
3 5-φωσφορική ριβουλόζη → 1 5-φωσφορική ριβουλόζη + 2 5-φωσφορική ξυλουλόζη → 2 6-φωσφορική φρουκτόζη + 3-φωσφορική γλυκεριναλδεΰδη

Ρύθμιση

Η αφυδρογονάση της 6-φωσφορικής γλυκόζης είναι το ένζυμο που ελέγχει τον ρυθμό αυτής της οδού. Διεγείρεται αλλοστερικά από το NADP+ και αναστέλλεται έντονα από το NADPH. Η αναλογία NADPH:NADP+ είναι ο κύριος τρόπος ρύθμισης του ενζύμου και είναι κανονικά περίπου 100:1 στο κυτταροδιάλυμα του ήπατος. Αυτό καθιστά το κυτταροδιάλυμα ένα περιβάλλον υψηλής αναγωγής. Μια οδός που χρησιμοποιεί NADPH σχηματίζει NADP+, η οποία διεγείρει την αφυδρογονάση της 6-φωσφορικής γλυκόζης] για να παράγει περισσότερο NADPH. Αυτό το βήμα αναστέλλεται επίσης από ακετυλο-CoA.

Η δραστικότητα της G6PD ρυθμίζεται επίσης μετα-μεταφραστικά από την κυτταροπλασματική αποακετυλάση SIRT2. Η αποακετυλίωση και η ενεργοποίηση της G6PD που προκαλείται από την SIRT2 διεγείρουν τον οξειδωτικό κλάδο της PPP για την παροχή κυτταροδιαλυτικού NADPH για την εξουδετέρωση της οξειδωτικής καταπόνησης ή την υποστήριξη της εκ νέου λιπογένεσης.

 Ερυθροκύτταρα 

Αρκετές ανεπάρκειες στο επίπεδο δραστικότητας (όχι λειτουργίας) της αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης έχουν παρατηρηθεί ότι σχετίζονται με αντοχή στο παράσιτο της ελονοσίας Plasmodium falciparum σε άτομα μεσογειακής και αφρικανικής καταγωγής. Η βάση αυτής της αντοχής μπορεί να είναι η αποδυνάμωση της μεμβράνης των ερυθροκυττάρων (το ερυθροκύτταρο είναι το κύτταρο ξενιστή για το παράσιτο) έτσι ώστε να μην μπορεί να διατηρήσει τον παρασιτικό κύκλο ζωής για αρκετό καιρό για παραγωγική ανάπτυξη.

Παραπομπές

Εξωτερικοί σύνδεσμοι
The chemical logic behind the pentose phosphate pathway
Pentose phosphate pathway Map – Homo sapiens

Κατηγορία:Μεταβολισμός