Κινάση

Στη βιοχημεία, μια κινάση (kinase)  είναι ένα ένζυμο που καταλύει τη μεταφορά φωσφορικών ομάδων υψηλής ενέργειας, σε μόρια που δίνουν φωσφορικά σε συγκεκριμένα υποστρώματα. Αυτή η διαδικασία είναι γνωστή ως φωσφορυλίωση, όπου το μόριο υψηλής ενέργειας ATP δίνει μια φωσφορική ομάδα στο μόριο του υποστρώματος. Ως αποτέλεσμα, η κινάση παράγει ένα φωσφορυλιωμένο υπόστρωμα και ADP. Αντίθετα, αναφέρεται ως αποφωσφορυλίωση όταν το φωσφορυλιωμένο υπόστρωμα δίνει μια φωσφορική ομάδα και ADP αποκτώντας μια φωσφορική ομάδα (παράγοντας ένα αποφωσφορυλιωμένο υπόστρωμα και το μόριο υψηλής ενέργειας του ATP). Αυτές οι δύο διαδικασίες, η φωσφορυλίωση και η αποφωσφορυλίωση, συμβαίνουν τέσσερις φορές κατά τη διάρκεια της γλυκόλυσης. TheFreeDictionary.com

Οι κινάσες αποτελούν μέρος της ευρύτερης οικογένειας των φωσφομεταφορασών (phosphotransferases). Οι κινάσες δεν πρέπει να συγχέονται με τις φωσφορυλάσες, οι οποίες καταλύουν την προσθήκη ανόργανων φωσφορικών ομάδων σε έναν δέκτη, ούτε με τις φωσφατάσες, οι οποίες απομακρύνουν τις φωσφορικές ομάδες (αποφωσφορυλίωση). Η κατάσταση φωσφορυλίωσης ενός μορίου, είτε πρόκειται για πρωτεΐνη, λιπίδιο, ή υδατάνθρακα, μπορεί να επηρεάσει τη δραστικότητα, την αντιδραστικότητά του και την ικανότητά του να συνδέεται με άλλα μόρια. Επομένως, οι κινάσες είναι κρίσιμες στον μεταβολισμό, στην κυτταρική σηματοδότηση, στη ρύθμιση πρωτεϊνών, στην κυτταρική μεταφορά, εκκριτικές διεργασίες και πολλές άλλες κυτταρικές οδούς, γεγονός που τις καθιστά πολύ σημαντικές για τη φυσιολογία.

 Βιοχημεία και λειτουργική σημασία 
Οι κινάσες μεσολαβούν στη μεταφορά ενός φωσφορικού τμήματος από ένα μόριο υψηλής ενέργειας (όπως ATP) στο μόριο του υπόστρωματός τους, όπως φαίνεται στο παρακάτω σχήμα. Οι κινάσες είναι απαραίτητες για τη σταθεροποίηση αυτής της αντίδρασης επειδή ο δεσμός φωσφοανυδρίτης περιέχει υψηλό επίπεδο ενέργειας. Οι κινάσες προσανατολίζουν σωστά το υπόστρωμά τους και την φωσφορυλική ομάδα εντός των ενεργών θέσεων τους, γεγονός που αυξάνει τον ρυθμό της αντίδρασης. Επιπλέον, χρησιμοποιούν συνήθως θετικά φορτισμένα υπολείμματα αμινοξέων, τα οποία σταθεροποιούν ηλεκτροστατικά την μεταβατική κατάσταση αλληλεπιδρώντας με τις αρνητικά φορτισμένες φωσφορικές ομάδες. Εναλλακτικά, ορισμένες κινάσες χρησιμοποιούν δεσμευμένους μεταλλικούς συμπαράγοντες στις ενεργές θέσεις τους για να συντονίσουν τις φωσφορικές ομάδες. Οι πρωτεϊνικές κινάσες μπορούν να ταξινομηθούν ως καταλυτικά ενεργές (κανονικές), ή ως ψευδοκινάσες, αντανακλώντας την εξελικτική απώλεια ενός ή περισσότερων από τα καταλυτικά αμινοξέα που τοποθετούν ή υδρολύουν το ATP. Ωστόσο, όσον αφορά τις εξόδους σηματοδότησης και τη σημασία για τις νόσους, τόσο οι κινάσες όσο και οι ψευδοκινάσες είναι σημαντικοί ρυθμιστές σηματοδότησης στα ανθρώπινα κύτταρα, καθιστώντας τις κινάσες σημαντικούς φαρμακευτικούς στόχους.Foulkes DM, Byrne DP and Eyers PA (2017) Pseudokinases: update on their functions and evaluation as new drug targets. Future Med Chem. 9(2):245-265

Οι κινάσες χρησιμοποιούνται εκτενώς για τη μετάδοση σημάτων και τη ρύθμιση πολύπλοκων διεργασιών στα κύτταρα. Η φωσφορυλίωση των μορίων μπορεί να ενισχύσει ή να αναστείλει τη δραστηριότητά τους και να τροποποιήσει την ικανότητά τους να αλληλεπιδρούν με άλλα μόρια. Η προσθήκη και η αφαίρεση φωσφορυλικών ομάδων παρέχει στο κύτταρο ένα μέσο ελέγχου, επειδή διάφορες κινάσες μπορούν να ανταποκριθούν σε διαφορετικές συνθήκες ή σήματα. Οι μεταλλάξεις στις κινάσες που οδηγούν σε απώλεια λειτουργίας ή απόκτηση λειτουργίας μπορούν να προκαλέσουν καρκίνο. και ασθένειες στους ανθρώπους, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων τύπων λευχαιμίας και νευροβλαστωμάτων, γλοιοβλαστωμάτων, νωτιαιοπαρεγκεφαλιδική αταξία (spinocerebellar ataxia) (τύπος 14), μορφές αγαμμασφαιριναιμίας και πολλές άλλες.

 Ιστορικό και ταξινόμηση 
Η πρώτη πρωτεΐνη που αναγνωρίστηκε ως καταλύτης της φωσφορυλίωσης μιας άλλης πρωτεΐνης χρησιμοποιώντας ATP παρατηρήθηκε το 1954 από τον Eugene P. Kennedy, οπότε και περιέγραψε ένα ηπατικό ένζυμο που καταλύει τη φωσφορυλίωση της καζεΐνης. 
Οι κινάσες ταξινομούνται σε ευρείες ομάδες ανάλογα με το υπόστρωμα στο οποίο δρουν: πρωτεϊνικές κινάσες, λιπιδικές κινάσες, υδατανθρακικές κινάσες. Οι κινάσες μπορούν να βρεθούν σε μια ποικιλία ειδών, από βακτήρια μέχρι μούχλα, σκώληκες και θηλαστικά. Περισσότερες από πεντακόσιες διαφορετικές πρωτεϊνικές κινάσες έχουν ταυτοποιηθεί στους ανθρώπους. Η ποικιλομορφία τους και ο ρόλος τους στη σηματοδότηση τις καθιστούν ένα ενδιαφέρον αντικείμενο μελέτης. Διάφορες άλλες κινάσες δρουν σε μικρά μόρια όπως λιπίδια, υδατάνθρακες, αμινοξέα και νουκλεοτίδια, είτε για σηματοδότηση, είτε για να τα προετοιμάσουν για μεταβολικές οδούς. Συγκεκριμένες κινάσες ονομάζονται συχνά από τα υποστρώματά τους. Οι πρωτεϊνικές κινάσες έχουν συχνά πολλαπλά υποστρώματα και οι πρωτεΐνες μπορούν να χρησιμεύσουν ως υποστρώματα για περισσότερες από μία συγκεκριμένες κινάσες. Για αυτόν τον λόγο, οι πρωτεϊνικές κινάσες ονομάζονται με βάση αυτό που ρυθμίζει τη δραστηριότητά τους (δηλαδή, πρωτεϊνικές κινάσες που εξαρτώνται από την καλμοδουλίνη). Μερικές φορές υποδιαιρούνται περαιτέρω σε κατηγορίες επειδή υπάρχουν αρκετές ισοενζυμικές μορφές. Για παράδειγμα, οι πρωτεϊνικές κινάσες που εξαρτώνται από την κυκλική AMP τύπου Ι και τύπου II έχουν ίδιες καταλυτικές υπομονάδες, αλλά διαφορετικές ρυθμιστικές υπομονάδες που συνδέονται με την κυκλική AMP.

 Πρωτεϊνικές κινάσες 
Οι πρωτεϊνικές κινάσες δρουν στις πρωτεΐνες, φωσφορυλιώνοντάς τες στα υπολείμματα σερίνης, θρεονίνης, τυροσίνης ή ιστιδίνης τους. Η φωσφορυλίωση μπορεί να τροποποιήσει τη λειτουργία μιας πρωτεΐνης με πολλούς τρόπους. Μπορεί να αυξήσει ή να μειώσει τη δραστικότητα μιας πρωτεΐνης, να τη σταθεροποιήσει ή να τη σημαδέψει για καταστροφή, να την εντοπίσει μέσα σε ένα συγκεκριμένο κυτταρικό διαμέρισμα και μπορεί να ξεκινήσει ή να διαταράξει την αλληλεπίδρασή της με άλλες πρωτεΐνες. Οι πρωτεϊνικές κινάσες αποτελούν την πλειονότητα όλων των κινασών και έχουν μελετηθεί ευρέως. Αυτές οι κινάσες, σε συνδυασμό με τις φωσφατάσες, παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση των πρωτεϊνών και των ενζύμων καθώς και στη σηματοδότηση στο κύτταρο.

Ένα κοινό σημείο σύγχυσης προκύπτει όταν σκεφτόμαστε τους διαφορετικούς τρόπους με τους οποίους ένα κύτταρο επιτυγχάνει βιολογική ρύθμιση. Υπάρχουν αμέτρητα παραδείγματα ομοιοπολικών τροποποιήσεων που μπορούν να υποστούν οι κυτταρικές πρωτεΐνες. Ωστόσο, η φωσφορυλίωση είναι μία από τις λίγες αναστρέψιμες ομοιοπολικές τροποποιήσεις. Αυτό παρείχε τη λογική ότι η φωσφορυλίωση των πρωτεϊνών είναι ρυθμιστική. Η δυνατότητα ρύθμισης της πρωτεϊνικής λειτουργίας είναι τεράστια, δεδομένου ότι υπάρχουν πολλοί τρόποι για να τροποποιηθεί ομοιοπολικά μια πρωτεΐνη, εκτός από τη ρύθμιση που παρέχεται από τον αλλοστερικό έλεγχο. Στη διάλεξή του στο Hopkins Memorial, ο Edwin Krebs υποστήριξε ότι ο αλλοστερικός έλεγχος εξελίχθηκε για να ανταποκρίνεται σε σήματα που προέρχονται από το εσωτερικό του κυττάρου, ενώ η φωσφορυλίωση εξελίχθηκε για να ανταποκρίνεται σε σήματα εκτός του κυττάρου. Αυτή η ιδέα είναι συνεπής με το γεγονός ότι η φωσφορυλίωση των πρωτεϊνών συμβαίνει πολύ πιο συχνά σε ευκαρυωτικά κύτταρα σε σύγκριση με προκαρυωτικά κύτταρα, επειδή ο πιο σύνθετος κυτταρικός τύπος εξελίχθηκε για να ανταποκρίνεται σε μια ευρύτερη σειρά σημάτων.

 Κυκλινοεξαρτώμενες κινάσες 

Οι κυκλινοεξαρτώμενες κινάσες (Cyclin dependent kinases, CDKs) είναι μια ομάδα αρκετών διαφορετικών κινασών που εμπλέκονται στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου. Φωσφορυλιώνουν άλλες πρωτεΐνες στα υπολείμματα σερίνης ή θρεονίνης τους, αλλά οι CDKs πρέπει πρώτα να συνδεθούν με μια πρωτεΐνη κυκλίνης για να είναι ενεργές. Διαφορετικοί συνδυασμοί συγκεκριμένων CDK και κυκλινών σηματοδοτούν διαφορετικά μέρη του κυτταρικού κύκλου. Επιπλέον, η κατάσταση φωσφορυλίωσης των CDK είναι επίσης κρίσιμη για τη δραστηριότητά τους, καθώς υπόκεινται σε ρύθμιση από άλλες κινάσες (όπως η κινάση ενεργοποίησης CDK (CDK-activating kinase)) και οι φωσφατάσες (όπως η Cdc25). Μόλις οι CDKs ενεργοποιηθούν, φωσφορυλιώνουν άλλες πρωτεΐνες για να αλλάξουν τη δραστηριότητά τους, γεγονός που οδηγεί σε γεγονότα απαραίτητα για το επόμενο στάδιο του κυτταρικού κύκλου. Ενώ είναι περισσότερο γνωστές για τη λειτουργία τους στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου, οι CDKs έχουν επίσης ρόλους στη μεταγραφή, τον μεταβολισμό και άλλα κυτταρικά γεγονότα.

Λόγω του βασικού τους ρόλου στον έλεγχο της κυτταρικής διαίρεσης, οι μεταλλάξεις στις CDKs εντοπίζονται συχνά σε καρκινικά κύτταρα. Αυτές οι μεταλλάξεις οδηγούν σε ανεξέλεγκτη ανάπτυξη των κυττάρων, όπου αυτά διανύουν γρήγορα ολόκληρο τον κυτταρικό κύκλο επανειλημμένα. Οι μεταλλάξεις CDK μπορούν να βρεθούν σε λεμφώματα, καρκίνο του μαστού, νεοπλάσματα του παγκρέατος και καρκίνο του πνεύμονα. Επομένως, έχουν αναπτυχθεί αναστολείς CDK ως θεραπείες για ορισμένους τύπους καρκίνου.

 Πρωτεϊνικές κινάσες που ενεργοποιούνται από μιτογόνο 
Οι μιτογονικά ενεργοποιούμενες πρωτεϊνικές κινάσες (Mitogen-activated protein kinase, MAPK) είναι μια οικογένεια κινασών σερίνης/θρεονίνης που ανταποκρίνονται σε μια ποικιλία εξωκυτταρικών σημάτων ανάπτυξης. Για παράδειγμα, η αυξητική ορμόνη, ο επιδερμικός αυξητικός παράγοντας, ο αυξητικός παράγοντας που προέρχεται από τα αιμοπετάλια και η ινσουλίνη θεωρούνται όλα μιτογόνα ερεθίσματα που μπορούν να εμπλακούν στην οδό MAPK. Η ενεργοποίηση αυτής της οδού στο επίπεδο του υποδοχέα ξεκινά μια αλληλουχία σηματοδότησης όπου η Ras GTPάση ανταλλάσσει διφωσφορική γουανοσίνη (GDP) με τριφωσφορική γουανοσίνη (GTP). Στη συνέχεια, το Ras ενεργοποιεί την Raf κινάση (επίσης γνωστή ως MAPKKK), η οποία ενεργοποιεί την MEK (MAPKK). Η MEK ενεργοποιεί την MAPK (επίσης γνωστή ως ERK), η οποία μπορεί στη συνέχεια να ρυθμίσει την μεταγραφή και την μετάφραση. Ενώ η RAF και η MAPK είναι και οι δύο κινάσες σερίνης/θρεονίνης, η MAPKK είναι μια τυροσινική/θρεονινική κινάση.


Η MAPK μπορεί να ρυθμίζει τους παράγοντες μεταγραφής άμεσα ή έμμεσα. Οι κύριοι μεταγραφικοί στόχοι της περιλαμβάνουν τα ATF-2, Chop, c-Jun, c-Myc, DPC4, Elk-1, Ets1, Max, MEF2C, NFAT4, Sap1a, STATs, Tal, p53, CREB και Myc. Η MAPK μπορεί επίσης να ρυθμίζει τη μετάφραση φωσφορυλιώνοντας την κινάση S6 στη μεγάλη ριβοσωμική υπομονάδα. Μπορεί επίσης να φωσφορυλιώσει συστατικά στο ανοδικό τμήμα της αλληλουχίας σηματοδότησης MAPK, συμπεριλαμβανομένων των Ras, Sos και του ίδιου του υποδοχέα EGF.

Το καρκινογόνο δυναμικό της οδού MAPK την καθιστά κλινικά σημαντική. Εμπλέκεται σε κυτταρικές διεργασίες που μπορούν να οδηγήσουν σε ανεξέλεγκτη ανάπτυξη και επακόλουθο σχηματισμό όγκου. Οι μεταλλάξεις εντός αυτής της οδού μεταβάλλουν τις ρυθμιστικές της επιδράσεις στη κυτταρική διαφοροποίηση, τον πολλαπλασιασμό, την επιβίωση και την απόπτωση, οι οποίες εμπλέκονται σε διάφορες μορφές καρκίνου.

 Λιπιδικές κινάσες 
Οι λιπιδικές κινάσες φωσφορυλιώνουν τα λιπίδια στο κύτταρο, τόσο στην πλασματική μεμβράνη όσο και στις μεμβράνες των οργανιδίων. Η προσθήκη φωσφορικών ομάδων μπορεί να αλλάξει την αντιδραστικότητα και τον εντοπισμό του λιπιδίου και μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη μετάδοση σήματος.

 Φωσφατιδυλοϊνοσιτολικές κινάσες 
Οι φωσφατιδυλοϊνοσιτολικές κινάσες φωσφορυλιώνουν ενώσεις φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης, για να δημιουργήσουν ενώσεις όπως φωσφατιδυλοϊνοσιτόλη 3,4-διφωσφορική (phosphatidylinositol 3,4-bisphosphate, PI(3,4)P2), φωσφατιδυλοϊνοσιτόλη 3,4,5-τριφωσφορική (phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate, PIP3) και φωσφατιδυλοϊνοσιτόλη 3-φωσφορική (phosphatidylinositol 3-phosphate, PI3P). Οι κινάσες περιλαμβάνουν φωσφοϊνοσιτίδιο 3-κινάση (phosphoinositide 3-kinase, PI3K), φωσφατιδυλοϊνοσιτόλη-4-φωσφορική 3-κινάση (phosphatidylinositol-4-phosphate 3-kinase) και φωσφατιδυλοϊνοσιτόλη-4,5-διφωσφορική 3-κινάση (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase). Η κατάσταση φωσφορυλίωσης της φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης παίζει σημαντικό ρόλο στην κυτταρική σηματοδότηση, όπως στην οδό σηματοδότησης της ινσουλίνης, και επίσης παίζει ρόλο στην ενδοκυττάρωση, εξωκυττάρωση και σε άλλα συμβάντα διακίνησης. Οι μεταλλάξεις σε αυτές τις κινάσες, όπως η PI3K, μπορούν να οδηγήσουν σε καρκίνο ή αντίσταση στην ινσουλίνη.

Τα ένζυμα κινάσης αυξάνουν τον ρυθμό των αντιδράσεων καθιστώντας την υδροξυλομάδα της ινοσιτόλης πιο πυρηνόφιλη, χρησιμοποιώντας συχνά την πλευρική αλυσίδα ενός υπολείμματος αμινοξέος για να δράσει ως γενική βάση και αποπρωτονιώνουν το υδροξύλιο, όπως φαίνεται στον παρακάτω μηχανισμό. Εδώ, συντονίζεται μια αντίδραση μεταξύ τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) και φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης. Το τελικό αποτέλεσμα είναι μια 3-φωσφορική φωσφατιδυλοϊνοσιτόλη καθώς και διφωσφορική αδενοσίνη (ADP). Τα ένζυμα μπορούν επίσης να βοηθήσουν στον σωστό προσανατολισμό του μορίου ATP, καθώς και της ομάδας ινοσιτόλης, για να επιταχυνθεί η αντίδραση. Τα μεταλλικά ιόντα συντονίζονται συχνά για αυτόν τον σκοπό.


 Σφιγγοσινικές κινάσες 
Η σφιγγοσινική κινάση (SK) είναι μια λιπιδική κινάση που καταλύει τη μετατροπή της σφιγγοσίνης σε 1-φωσφορική σφιγγοσίνη (S1P). Τα σφιγγολιπίδια είναι πανταχού παρόντα λιπίδια μεμβράνης. Μετά την ενεργοποίηση, η σφιγγοσινική κινάση μεταναστεύει από το κυτταρόπλασμα στην πλασματική μεμβράνη όπου μεταφέρει ένα γ φωσφορικό ιόν (το οποίο είναι το τελευταίο ή τελικό φωσφορικό ιόν) από την ATP ή την τριφωσφορική γουανοσίνη (GTP) στη σφιγγοσίνη. Ο υποδοχέας S1P είναι ένας υποδοχέας GPCR, επομένως η S1P έχει την ικανότητα να ρυθμίζει την σηματοδότηση της πρωτεΐνης G. Το προκύπτον σήμα μπορεί να ενεργοποιήσει ενδοκυτταρικούς τελεστές όπως ERKs, Rho GTPάσες, Rac GTPάσες, φωσφολιπάση C και AKT/PI3K. Μπορεί επίσης να ασκήσει την επίδρασή της σε μόρια-στόχους μέσα στο κύτταρο. Έχει αποδειχθεί ότι η S1P αναστέλλει άμεσα τη δραστικότητα της ιστονικής αποακετυλάσης των HDACs. Αντίθετα, η αποφωσφορυλιωμένη σφιγγοσίνη προάγει την κυτταρική απόπτωση και επομένως είναι κρίσιμο να κατανοήσουμε τη ρύθμιση των SKs λόγω του ρόλου της στον καθορισμό της κυτταρικής μοίρας. Προηγούμενες έρευνες δείχνουν ότι οι SKs μπορούν να διατηρήσουν την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων επειδή προάγουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και η SK1 (ένας συγκεκριμένος τύπος SK) υπάρχει σε υψηλότερες συγκεντρώσεις σε ορισμένους τύπους καρκίνων.

Υπάρχουν δύο κινάσες που υπάρχουν στα κύτταρα των θηλαστικών, η SK1 και η SK2. Η SK1 είναι πιο ειδική σε σύγκριση με την SK2, και τα πρότυπα έκφρασής τους διαφέρουν επίσης. Η SK1 εκφράζεται σε κύτταρα πνεύμονα, σπλήνα και λευκοκυττάρων, ενώ η SK2 εκφράζεται σε κύτταρα νεφρού και ήπατος. Η εμπλοκή αυτών των δύο κινασών στην επιβίωση, τον πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση και τη φλεγμονή των κυττάρων τις καθιστά βιώσιμες υποψηφίες για χημειοθεραπευτικές θεραπείες.

 Κινάσες υδατανθράκων 

Για πολλά θηλαστικά, οι υδατάνθρακες παρέχουν ένα μεγάλο μέρος των ημερήσιων απαιτήσεων σε θερμίδες. Για τη συλλογή ενέργειας από τους ολιγοσακχαρίτες, πρέπει πρώτα να διασπαστούν σε μονοσακχαρίτες, ώστε να μπορέσουν να εισέλθουν στον μεταβολισμό. Οι κινάσες παίζουν σημαντικό ρόλο σε σχεδόν όλες τις μεταβολικές οδούς. Το σχήμα στα αριστερά δείχνει τη δεύτερη φάση της γλυκόλυσης, η οποία περιέχει δύο σημαντικές αντιδράσεις που καταλύονται από κινάσες. Ο δεσμός ανυδρίτη στο 1,3-διφωσφογλυκερικό είναι ασταθής και έχει υψηλή ενέργεια. Η 1,3-διφωσφογλυκερική κινάση απαιτεί ADP για να πραγματοποιήσει την αντίδρασή της, παράγοντας 3-φωσφογλυκερικό και ATP. Στο τελικό βήμα της γλυκόλυσης, η πυροσταφυλική κινάση μεταφέρει μια φωσφορυλική ομάδα από το φωσφοενολπυροσταφυλικό στο ADP, παράγοντας ATP και πυροσταφυλικό.

Η εξοκινάση είναι το πιο συνηθισμένο ένζυμο που χρησιμοποιεί γλυκόζη όταν εισέρχεται για πρώτη φορά στο κύτταρο. Μετατρέπει την D-γλυκόζη σε 6-φωσφορική γλυκόζη μεταφέροντας το γάμμα φωσφορικό ενός ATP στη θέση C6. Αυτό είναι ένα σημαντικό βήμα στη γλυκόλυση, επειδή παγιδεύει γλυκόζη μέσα στο κύτταρο λόγω του αρνητικού φορτίου. Στην αποφωσφορυλιωμένη μορφή της, η γλυκόζη μπορεί να κινείται μπρος-πίσω κατά μήκος της μεμβράνης πολύ εύκολα. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο της εξοκινάσης μπορούν να οδηγήσουν σε ανεπάρκεια εξοκινάσης η οποία μπορεί να προκαλέσει μη σφαιροκυτταρική αιμολυτική αναιμία.

Η φωσφοφρουκτοκινάση (Phosphofructokinase, PFK), καταλύει τη μετατροπή της 6-φωσφορικής φρουκτόζης σε 1,6-διφωσφορική φρουκτόζη και αποτελεί σημαντικό σημείο στη ρύθμιση της γλυκόλυσης. Τα υψηλά επίπεδα ATP, H+ και κιτρικών αναστέλλουν την PFK. Εάν τα επίπεδα κιτρικών είναι υψηλά, σημαίνει ότι η γλυκόλυση λειτουργεί με βέλτιστο ρυθμό. Τα υψηλά επίπεδα AMP διεγείρουν την PFK. Η νόσος Tarui, μια ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου που οδηγεί σε δυσανεξία στην άσκηση, οφείλεται σε μια μετάλλαξη στο γονίδιο PFK που μειώνει την ενεργότητά του.

Άλλες κινάσες
Οι κινάσες δρουν σε πολλά άλλα μόρια εκτός από πρωτεΐνες, λιπίδια και υδατάνθρακες. Υπάρχουν πολλά που δρουν σε νουκλεοτίδια (DNA και RNA), συμπεριλαμβανομένων εκείνων που εμπλέκονται στην αλληλομετατροπή νουκλεοτιδίων, όπως οι νουκλεοσιδικές-φωσφορικές κινάσες και οι νουκλεοσιδικές-διφωσφορικές κινάσες. Άλλα μικρά μόρια που είναι υποστρώματα κινασών περιλαμβάνουν την κρεατίνη, τα φωσφογλυκερικά, τη ριβοφλαβίνη, τη διυδροξυακετόνη, τα σικιμικά και πολλά άλλα.

 Ριβοφλαβινική κινάση 
Η κινάση της ριβοφλαβίνης καταλύει τη φωσφορυλίωση της ριβοφλαβίνης για να δημιουργήσει μονονουκλεοτίδιο φλαβίνης (flavin mononucleotide, FMN). Έχει έναν διατεταγμένο μηχανισμό σύνδεσης, όπου η ριβοφλαβίνη πρέπει να συνδεθεί με την κινάση πριν συνδεθεί με το μόριο ATP. Τα δισθενή κατιόντα βοηθούν στον συντονισμό του νουκλεοτιδίου. Ο γενικός μηχανισμός φαίνεται στο παρακάτω σχήμα.
Η κινάση της ριβοφλαβίνης παίζει σημαντικό ρόλο στα κύτταρα, καθώς το μονονουκλεοτίδιο φλαβίνης (FMN) είναι ένας σημαντικός συμπαράγοντας. Το μονονουκλεοτίδιο της φλαβίνης είναι επίσης πρόδρομο του φλαβινοαδενινοδινουκλεοτιδίου (FAD), ενός οξειδοαναγωγικού συμπαράγοντα που χρησιμοποιείται από πολλά ένζυμα, συμπεριλαμβανομένων πολλών στον μεταβολισμό. Στην πραγματικότητα, υπάρχουν ορισμένα ένζυμα που είναι ικανά να πραγματοποιήσουν τόσο τη φωσφορυλίωση της ριβοφλαβίνης σε μονονουκλεοτίδιο φλαβίνης, όσο και την αντίδραση μονονουκλεοτιδίου φλαβίνης σε φλαβινοαδενινοδινουκλεοτίδιο. Η κινάση της ριβοφλαβίνης μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου και θα μπορούσε ενδεχομένως να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία στο μέλλον. Επίσης, εμπλέκεται σε λοιμώξεις, όταν μελετήθηκε σε ποντίκια.

 Θυμιδινική κινάση 
Η θυμιδινική κινάση είναι μία από τις πολλές νουκλεοζιτικές κινάσες που είναι υπεύθυνες για τη φωσφορυλίωση των νουκλεοζιτών. Φωσφορυλιώνει την θυμιδίνη για να δημιουργήσει μονοφωσφορική θυμιδίνη (thymidine monophosphate, dTMP). Αυτή η κινάση χρησιμοποιεί ένα μόριο ATP για να παρέχει το φωσφορικό ιόν στη θυμιδίνη, όπως φαίνεται παρακάτω. Αυτή η μεταφορά ενός φωσφορικού ιόντος από ένα νουκλεοτίδιο σε ένα άλλο από την θυμιδινική κινάση, καθώς και από άλλες νουκλεοζιτικές και νουκλεοτιδικές κινάσες, λειτουργεί για να βοηθήσει στον έλεγχο του επιπέδου καθενός από τα διαφορετικά νουκλεοτίδια.


Μετά τη δημιουργία του μορίου dTMP, μια άλλη κινάση, η θυμιδυλική κινάση, μπορεί να δράσει επί της dTMP για να δημιουργήσει τη μορφή διφωσφορικής θυμιδίνης, dTDP. Η νουκλεοζιτική διφωσφορική κινάση καταλύει την παραγωγή τριφωσφορικής θυμιδίνης, dTTP, η οποία χρησιμοποιείται στη σύνθεση του DNA. Εξαιτίας αυτού, η δραστικότητα της θυμιδινικής κινάσης συσχετίζεται στενά με τον κυτταρικό κύκλο και χρησιμοποιείται ως καρκινικός δείκτης στην κλινική χημεία. Επομένως, μπορεί μερικές φορές να χρησιμοποιηθεί για την πρόβλεψη της πρόγνωσης του ασθενούς. Ασθενείς με μεταλλάξεις στο γονίδιο της θυμιδινικής κινάσης μπορεί να έχουν έναν συγκεκριμένο τύπο συνδρόμου εξάντλησης του μιτοχονδριακού DNA, μια ασθένεια που οδηγεί σε θάνατο στην πρώιμη παιδική ηλικία.

 Παραπομπές 

Κατηγορία:Ένζυμα