Πρασουγρέλη

Η πρασουγρέλη (Prasugrel), που πωλείται με τα εμπορικά ονόματα Effient και Efient, είναι ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για την πρόληψη του σχηματισμού θρόμβων αίματος. Είναι αναστολέας αιμοπεταλίων και μη αναστρέψιμος ανταγωνιστής των υποδοχών P2Y12 ADP και ανήκει στην κατηγορία των φαρμάκων θαινοπιριδίνης. Αναπτύχθηκε από την Daiichi Sankyo Co. και παράγεται από την Ube και διατίθεται στην αγορά στις Ηνωμένες Πολιτείες σε συνεργασία με την Eli Lilly and Company.

Η πρασουγρέλη εγκρίθηκε για χρήση στην Ευρωπαϊκή Ένωση τον Φεβρουάριο του 2009, και στις ΗΠΑ τον Ιούλιο του 2009, για τη μείωση των θρομβωτικών καρδιαγγειακών επεισοδίων (συμπεριλαμβανομένης της θρόμβωσης από στεντ) σε άτομα με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ACS) που πρέπει να αντιμετωπιστούν με διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PCI).

Η πρασουγρέλη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με χαμηλής δόσης ασπιρίνη για την πρόληψη της θρόμβωσης σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, συμπεριλαμβανομένης της ασταθούς στηθάγχης, μη ST- elevation myocardial infarction (NSTEMI) και ST- election myocardial infarction (STEMI), οι οποίοι σχεδιάζονται για θεραπεία με αγγειοπλαστική (PCI). H πρασουγρέλη συνδέεται με υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας σε σύγκριση με την κλοπιδογρέλη, αλλά έχει αποδειχθεί ανώτερη στη μείωση του συνδυασμένου τελικού σημείου θανάτου, επαναλαμβανόμενων μυοκαρδιοσπάσεων και εγκεφαλικού επεισοδίου. 

Η πρασουγρέλη δεν μεταβάλλει τον κίνδυνο θανάτου όταν χορηγείται σε άτομα που έχουν υποστεί STEMI ή NSTEMI.

Δεδομένου του κινδύνου αιμορραγίας, η πρασουγρέλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε άτομα ηλικίας άνω των 75 ετών, που έχουν χαμηλό σωματικό βάρος ή ιστορικό μεταβατικών ισχαιμικών ή εγκεφαλικών επεισοδίων. Η έναρξη  της θεραπείας με πρασουγρέλη πριν από τη στεφανιαία αγγειογραφία εκτός του συνόλου της πρωτογενούς PCI δεν συνιστάται.

 Κατάσταση έγκρισης 
Το φάρμακο εισήχθη στην κλινική πρακτική στον Καναδά το 2010  αλλά αργότερα αποσύρθηκε από τον κατασκευαστή το 2020 ως επιχειρηματική απόφαση. Αυτό έχει αφήσει ένα κενό στη διαχείριση των ασθενών υψηλού κινδύνου σε ορισμένες καταστάσεις στον Καναδά όπου το Effient ήταν το φάρμακο επιλογής. 

 Αντενδείξεις 
Η πρασουγρέλη δεν πρέπει να χορηγείται σε άτομα με ενεργή παθολογική αιμορραγία, όπως πεπτικό έλκος, ή με ιστορικό παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου (TIA) ή εγκεφαλικού επεισοδίου, λόγω αυξημένου κινδύνου για εγκεφαλικό (θρομβωτικό εγκεφαλικό επεισόδιο και ενδοκρανιακή αιμορραγία) .

 Ανεπιθύμητες ενέργειες 
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν: 

 Καρδιαγγειακό: Υπέρταση (8%), υπόταση (4%), κολπική μαρμαρυγή (3%), βραδυκαρδία (3%), μη καρδιακός πόνος στο στήθος (3%), περιφερικό οίδημα (3%),  θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (TTP) 
 Κεντρικό νευρικό σύστημα: Πονοκέφαλος (6%), ζάλη (4%), κόπωση (4%), πυρετός (3%), πόνος στα άκρα (3%) 
 Δερματολογικά: Εξάνθημα (3%) 
 Ενδοκρινική και μεταβολική: Υπερχοληστερολημία/υπεριλιπιδαιμία (7%) 
 Γαστρεντερικό: ναυτία (5%), διάρροια (2%), γαστρεντερική αιμορραγία (2%) 
 Αιματολογία: Λευκοπενία (3%), αναιμία (2%) 
 Νευρομυϊκό και σκελετικό: πόνος στην πλάτη (5%) 
 Αναπνευστική: επίσταξη (6%), δύσπνοια (5%), βήχας (4%) 
 Υπεραισθησία, συμπεριλαμβανομένου του αγγειοιδήματος

 Συνεργασίες 
Η πρασουγρέλη έχει χαμηλό δυναμικό αλληλεπιδράσεων. Μπορεί, για παράδειγμα, να χρησιμοποιηθεί με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων για τη μείωση του κινδύνου γαστρεντερικής αιμορραγίας χωρίς να χάσει την αντιαιμοπεταλιακή δράση του.

 Φαρμακολογία 

 Μηχανισμός δράσης 
Η πρασουγρέλη ανήκει στην κατηγορία των θαινοπιριδίνων αναστολέων των υποδοχέων ADP, όπως η τικλοπιδίνη (εμπορική ονομασία Ticlid) και η κλοπιδογρέλη (εμπορική ονομασία Plavix). Αυτοί οι παράγοντες μειώνουν τη συγκέντρωση (συνένωση) των αιμοπεταλίων με μη αναστρέψιμη δέσμευση στους υποδοχείς Π2Υ<sub id="mwig">12</sub>. Η πρασουγρέλη αναστέλλει την συγκέντρωση αιμοπεταλίων πιο γρήγορα, πιο σταθερά και σε μεγαλύτερο βαθμό από το clopidogrel.   Η μελέτη TRITON- TIMI 38 συνέκρινε την πρασουγρέλη με την κλοπιδογρέλη και έδειξε ότι  μειώνει τα ποσοστά ισχαιμικών περιστατικών, αλλά αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας. Συνολικά τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν παρόμοια για κάθε φάρμακο.

Η κλοπιδογρέλη, σε αντίθεση με την πρασουγρέλη, έλαβε προειδοποίηση τύπου black box από τον FDA στις 12 Μαρτίου 2010, καθώς εκτιμάται ότι το 2–14% του πληθυσμού των ΗΠΑ που έχουν χαμηλά επίπεδα του ηπατικού ενζύμου CYP2C19, το οποίο είναι απαραίτητο για την ενεργοποίηση της κλοπιδογρέλης, ενδέχεται να μην αποκομίσουν το πλήρες θεραπευτικό αποτέλεσμα. Υπάρχουν διαθέσιμες δοκιμές για να προβλέψουν αν ένας ασθενής είναι ευαίσθητος σε αυτό το πρόβλημα ή όχι.   Σε αντίθεση με την κλοπιδογρέλη, η πρασουγρέλη είναι αποτελεσματική σε περισσότερους ανθρώπους με εξαίρεση σε ασθενείς άνω των 75 ετών, βάρος κάτω των 60 kg και ασθενείς με ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου ή TIA λόγω αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας, αν και έχουν αναφερθεί αρκετές περιπτώσεις μειωμένης ανταπόκρισης και στην πρασουγρέλη. Έχει προταθεί ότι η μειωμένη ανταπόκριση που παρατηρείται στην πρασουγρέλη είναι πιθανό να οφείλεται στην χαμηλή αλλά σημαντική συχνότητα υψηλής αντιδραστικότητας των αιμοπεταλίων (HPR). 

 Φαρμακοδυναμική 
Η πρασουγρέλη παράγει αναστολή της συγκέντρωσης αιμοπεταλίων σε 20 μM ή 5 μM ADP, όπως μετράται με τη αγγειοσυσσωρευσιομετρία φωτεινής διαπερατότητας.  Μετά από μια δόση φόρτωσης 60 mg του φαρμάκου, περίπου το 90% των ασθενών παρουσίασε τουλάχιστον 50% αναστολή της συγκέντρωσης αιμοπεταλίων κατά μία ώρα. Η μέγιστη αναστολή αιμοπεταλίων ήταν περίπου 80%. Η μέση αναστολή της συγκέντρωσης αιμοπεταλίων σε σταθερή κατάσταση ήταν περίπου 70% μετά από τρεις έως πέντε ημέρες χορήγησης σε δόση 10 mg ημερησίως μετά από δόση  60 mg. Η συγκέντρωση αιμοπεταλίων επιστρέφει σταδιακά στις βασικές τιμές σε πέντε έως 9 ημέρες μετά τη διακοπή της χορήγησης πρασουγρέλης, με την πορεία αυτή να αντανακλά τη νέα παραγωγή αιμοπεταλίων και όχι τη φαρμακοκινητική της πρασουγρέλης. Η διακοπή της δόσης κλοπιδογρέλης 75 mg και η έναρξη της δόσης πρασουγρέλης 10 mg με την επόμενη δόση οδήγησαν σε αυξημένη αναστολή της συγκέντρωσης αιμοπεταλίων, αλλά όχι μεγαλύτερη από εκείνη που συνήθως παράγεται με δόση διατήρησης 10 mg πρασουγρέλης μόνο. Η αυξημένη αναστολή των αιμοπεταλίων μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας. Η σχέση μεταξύ της αναστολής της συγκέντρωσης αιμοπεταλίων και της κλινικής δραστηριότητας δεν έχει καθοριστεί.

 Φαρμακοκινητική 
μικρογραφία|Η αντίδραση της πρασουγρέλης (πάνω αριστερά) στον ενεργό μεταβολίτη του (R-138727, πάνω δεξιά). Οι δύο δομές στο κάτω μέρος αντιπροσωπεύουν την αδρανή θιολακτόνη και είναι Ταυτομερή ο ένας του άλλου.
Η πρασουγρέλη είναι προφάρμακο και μεταβολίζεται ταχέως από την καρβοξυλεστεράση-2 στο έντερο και την καρβοξυλεστεράση-1 στο ήπαρ προς ένα επίσης ανενεργό θειολακτόνιο, το οποίο στη συνέχεια μετατρέπεται από τα ένζυμα CYP3A4 και CYP2B6, και σε μικρότερο βαθμό από τα CYP2C9 και CYP2C19, σε έναν φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη (R-138727).. Το R-138727 έχει ημιζωή εξάλειψης περίπου 7 ωρών (τακτικό 2 ω έως 15 ω). Υγιείς ασθενείς, ασθενείς με σταθερή αθηροσκλήρωση και ασθενείς που υποβάλλονται σε PCI παρουσιάζουν παρόμοια φαρμακοκινητική.  

 Χημεία 
Η πρασουγρέλη περιέχει ένα χειρόμορφο κέντρο. Χορηγείται στη ρακεμική της μορφή υπό τη μορφή υδροχλωρικού άλατος, το οποίο εμφανίζεται ως λευκή κρυσταλλική σκόνη.

 Παραπομπές 

Κατηγορία:Κετόνες
Κατηγορία:Άρθρα με αλλαγμένο αναγνωριστικό EBI
Κατηγορία:Άρθρα με αλλαγμένο αναγνωριστικό CASNo
Κατηγορία:Σελίδες με μη επιθεωρημένες μεταφράσεις
Κατηγορία:Προφάρμακα
Κατηγορία:Φάρμακα που δρουν στο αίμα και στα αιμοποιητικά όργανα
Κατηγορία:Κυκλοπροπάνια