Βελζουτιφάνη

Η Βελζουτιφάνη (belzutifan) είναι αντινεοπλασματικό φάρμακο για την θεραπεία της νόσου von Hippel–Lindau (VHL) σχετιζόμενη με νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (Renal Cell Carcinoma - RCC) και κυκλοφορεί με την εμπορική ονομασία Werileg. Λαμβάνεται από του στόματος. Δρα ως αναστολέας του επαγόμενου από την υποξία παράγοντα 2 άλφα (Hypoxia-Induced Factor 2 alpha, HIF-2α).

Η ικανότητα της βελζουτιφάνης να μειώνει την ερυθροποιητίνη ορού επαλήθευσε την κλινική του εφαρμογή για τη θεραπεία κακοηθειών που συνδέονται με τη νόσο von Hippel-Lindau (VHL), όπως το νεφρικό καρκίνωμα (RCC) με διαυγή κυτταρική ιστολογία (Clear-Cell RCC, ccRCC), οι βλάβες του παγκρέατος, οι νευροενδοκρινικοί όγκοι και  αιμαγγειοβλαστώματα του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ) ή παγκρεατικοί νευροενδοκρινείς όγκοι (Pancreatic Neuroendocrine Tumors, pNET) που δεν χρήζουν άμεσης χειρουργικής επέμβασης. Κατά τη διάρκεια μιας δοκιμής φάσης Ι, η βελτουζιφάνη κατάφερε να ελέγξει τη νόσο σε ποσοστό 80% σε νεφροκυττριακό καρκίνωμα (ccRCC).

Μεταξύ των συνηθέστερων παρενεργειών είναι τα αυξημένα επίπεδα κρεατινίνης, τα μειωμένα επίπεδα αιμοσφαιρίνης, αναιμία, αυξημένη υπεργλυκαιμία, κόπωση, ζάλη, πονοκέφαλος και ναυτία.

Η βελτουζιφάνη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες τον Αύγουστο του 2021, στο Ηνωμένο Βασίλειο τον Μάιο του 2022 και στην Ευρωπαϊκή Ένωση τον Φεβρουάριο του 2025. Η βελτουζιφάνη είναι η πρώτη επαγόμενη από υποξία θεραπεία με αναστολέα του παράγοντα-2 άλφα που εγκρίθηκε στις ΗΠΑ. Ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (Food and Drug Administration, FDA) θεωρεί τη βελζουτιφάνη ως φάρμακο πρώτης γραμμής. Η βελτουζιφάνη είναι το πρώτο φάρμακο που του απονεμήθηκε "διαβατήριο καινοτομίας" από τη Ρυθμιστική Αρχή Φαρμάκων και προϊόντων Υγείας του Ηνωμένου Βασιλείου (Medical and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA).

 Ιατρικές Χρήσεις 
Το φάρμακο βελζουτιφάνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων με νόσο von Hippel-Lindau (VHL) που απαιτούν θεραπεία για σχετιζόμενο νεφρικό καρκίνωμα (RCC), αιμαγγειοβλαστώματα του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) ή όγκους του παγκρέατος νευροενδοκρινών (pNET), που δεν απαιτούν άμεση χειρουργική επέμβαση. Η  βελζουτιφάνη βρέθηκε επίσης αποτελεσματική σε έναν έφηβο με σύνδρομο Pacak-Zhuang με πολυκυτταραιμία και παραγαγγλιώματα.

 Ανεπιθύμητες ενέργειες 
Σύμφωνα με τα  διαθέσιμα δεδομένα, το φάρμακο βελζουτιφάνη κρίθηκε καλά ανεκτό, και το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών του αποδεκτό. Αναιμία, κούραση, πονοκέφαλος, ίλιγγος, ναυτία και δύσπνοια ήταν οι πιο χαρακτηριστικές παρενέργειες. Όλοι οι συμμετέχοντες στη κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ ανέφεραν μείωση των επιπέδων της αιμοσφαιρίνης κατά τουλάχιστον 1,9 g/dL. Ωστόσο, μόνο σε έναν μικρό αριθμό ατόμων χρειάστηκε να γίνει μετάγγιση ή χορηγηθούν φάρμακα που διεγείρουν την ερυθροποιητίνη. Λόγω της απότομης επίδρασης της αναστολής του HIF-2α, η αναιμία ήταν μια αναμενόμενη αρνητική έκβαση λόγω της αναστολής του γονιδίου .

Η πλειονότητα των αρνητικών εκβάσεων ήταν βαθμού 1 ή 2, ενώ το 33% των ασθενών παρουσίασαν περιστατικά βαθμού 3 έως 5. Στο 43% των ασθενών, η πορεία της θεραπείας διακόπηκε και στο 15% των ασθενών, η δόση έπρεπε να προσαρμοστεί. Το 2% των ασθενών σταμάτησαν να λαμβάνουν θεραπεία ως αποτέλεσμα σχετιζόμενης με τη θεραπεία. Η κόπωση, η αυξημένη κρεατινίνη, ο πονοκέφαλος, η ζάλη, η αυξημένη υπεργλυκαιμία και η ναυτία ήταν οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων εργαστηριακών ανωμαλιών, που καταγράφηκαν σε ποστοστό 20% ή λιγότερο των ασθενών. Η βελζουτιφάνη έχει τη δυνατότητα να βλάψει τα έμβρυα και τα έμβρυα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και μπορεί να καταστήσει αναποτελεσματικά ορισμένα ορμονικά αντισυλληπτικά.  είχε καλό προφίλ ασφάλειας και ήταν καλά ανεκτό κατά τη διάρκεια της τριετούς παρακολούθησης μετά τη φάση Ι της κλινικής δοκιμής. Δεν υπήρξαν νέες σημαντικές ανησυχίες για την ασφάλεια ή τις ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 4 ή 5.

 Ιστορία 
Τον Μάιο του 2019 η εταιρεία Merck Sharp & Dohme B.V.ανακοίνωσε την εξαγορά της Peloton Therapeutics για την ανάπτυξη νέων υποψηφίων θεραπευτικών μικρών μορίων που στοχεύουν το HIF-2, με τη βελζουτιφάνη ως κύριο υποψήφιο. Η εξαγορά ολοκληρώθηκε τον Ιούλιο του 2019.

Τον Δεκέμβριο του 2024, η Επιτροπή έγκρισης Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων εξέδωσε θετική απόφαση, συνιστώντας τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας υπό όρους για το φαρμακευτικό προϊόν Welireg, που προορίζεται για τη θεραπεία προχωρημένου καρκινώματος νεφρικών κυττάρων διαυγών κυττάρων και όγκων που σχετίζονται με τη νόσο von Hippel-Lindau. Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας για αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι η Merck Sharp & Dohme B.V. Η βελζουτιφάνη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στην Ευρωπαϊκή Ένωση τον Φεβρουάριο του 2025. Η Merck κατέχει δίπλωμα ευρεσιτεχνίας για τη βελζουτιφάνη στις Ηνωμένες Πολιτείες με ισχύ από τον Μάιο του 2021 μέχρι το 2034.

Ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) και ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων  ενέκρινε τη βελζουτιφάνη ως ορφανό φάρμακο.

 Παραπομπές 

 Εξωτερικοί σύνδεσμοι 


Κατηγορία:Αντινεοπλασματικά φάρμακα
Κατηγορία:Αρένια
Κατηγορία:Οργανικές ενώσεις φθορίου
Κατηγορία:Νιτρίλια
Κατηγορία:Φαινυλαιθέρες
Κατηγορία:Οργανικές ενώσεις με θείο