Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή

Η τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (ή τυχαιοποιημένη δοκιμή ελέγχου, RCT) είναι μια μορφή επιστημονικού πειράματος που χρησιμοποιείται για τον έλεγχο παραγόντων που δεν υπόκεινται σε άμεσο πειραματικό έλεγχο. Παραδείγματα RCT είναι οι κλινικές δοκιμές που συγκρίνουν τις επιδράσεις φαρμάκων, χειρουργικών τεχνικών, ιατρικών συσκευών, διαγνωστικών διαδικασιών, δίαιτας ή άλλων ιατρικών θεραπειών.

Οι συμμετέχοντες που εγγράφονται σε RCTs διαφέρουν μεταξύ τους με γνωστούς και άγνωστους τρόπους που μπορούν να επηρεάσουν τα αποτελέσματα της μελέτης, και παρόλα αυτά δεν μπορούν να ελεγχθούν άμεσα. Με την τυχαία κατανομή των συμμετεχόντων μεταξύ των συγκρινόμενων θεραπειών, μια RCT επιτρέπει τον στατιστικό έλεγχο αυτών των επιρροών. Υπό την προϋπόθεση ότι έχει σχεδιαστεί σωστά, διεξάγεται σωστά και εγγράφει
αρκετούς συμμετέχοντες, μια RCT μπορεί να επιτύχει επαρκή έλεγχο αυτών των συγχυτικών παραγόντων ώστε να παρέχει μια χρήσιμη σύγκριση των υπό μελέτη θεραπειών.

Ορισμός και παραδείγματα

Μια RCT στην κλινική έρευνα συνήθως συγκρίνει μια προτεινόμενη νέα θεραπεία με μια υπάρχουσα τυπική θεραπεία- αυτές ονομάζονται «πειραματική» και «θεραπεία ελέγχου» αντίστοιχα. Όταν δεν υπάρχει διαθέσιμη τέτοια γενικά αποδεκτή θεραπεία, μπορεί να χρησιμοποιηθεί εικονικό φάρμακο στην ομάδα ελέγχου, έτσι ώστε οι συμμετέχοντες να είναι τυφλοί ή να μη λαμβάνουν πληροφορίες σχετικά με την κατανομή της θεραπείας τους. Αυτή η αρχή της τυφλότητας επεκτείνεται ιδανικά όσο το δυνατόν περισσότερο και σε άλλα μέρη, συμπεριλαμβανομένων των ερευνητών, των τεχνικών, των αναλυτών δεδομένων και των αξιολογητών. Η αποτελεσματική τύφλωση απομονώνει πειραματικά τις φυσιολογικές επιδράσεις των θεραπειών από διάφορες ψυχολογικές πηγές μεροληψίας

Η τυχαία κατανομή των συμμετεχόντων στις θεραπείες μειώνει τη μεροληψία επιλογής και την μεροληψία κατανομής, εξισορροπώντας γνωστούς και άγνωστους προγνωστικούς παράγοντες στην κατανομή της θεραπείας. Η  τυφλή παρακολούθηση μειώνει άλλες μορφές μεροληψίας του πειραματιστή και του υποκειμένου.

Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη RCT θεωρείται το χρυσό πρότυπο των κλινικών δοκιμών. Οι RCTs με τυφλό έλεγχο χρησιμοποιούνται συνήθως για τον έλεγχο της αποτελεσματικότητας των ιατρικών παρεμβάσεων και μπορούν επίσης να παρέχουν πληροφορίες σχετικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως οι φαρμακευτικές αντιδράσεις. Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή μπορεί να παράσχει αδιάσειστα στοιχεία ότι η υπό μελέτη θεραπεία έχει επίδραση στην ανθρώπινη υγεία.

Οι όροι «RCT» και «τυχαιοποιημένη δοκιμή» χρησιμοποιούνται μερικές φορές συνώνυμα, αλλά ο τελευταίος όρος παραλείπει την αναφορά σε ελέγχους και μπορεί επομένως να περιγράφει μελέτες που συγκρίνουν πολλαπλές ομάδες θεραπείας μεταξύ τους χωρίς ομάδα ελέγχου. Ομοίως, ο αρχικός όρος επεκτείνεται μερικές φορές ως «τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή» ή «τυχαιοποιημένη συγκριτική δοκιμή», γεγονός που οδηγεί σε ασάφεια στην επιστημονική βιβλιογραφία.  Δεν είναι όλες οι RCT τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (και ορισμένες από αυτές δεν θα μπορούσαν ποτέ να είναι, όπως σε περιπτώσεις όπου η χρήση ελέγχων θα ήταν ανέφικτη ή ανήθικη). Ο όρος τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη κλινική δοκιμή είναι ένας εναλλακτικός όρος που χρησιμοποιείται στην κλινική έρευνα- ωστόσο, οι RCT χρησιμοποιούνται και σε άλλους ερευνητικούς τομείς, συμπεριλαμβανομένων πολλών κοινωνικών επιστημών.

Ιστορία

Η πρώτη αναφερόμενη κλινική δοκιμή διεξήχθη από τον Τζέιμς Λιντ το 1747 για τον εντοπισμό μιας θεραπείας για το σκορβούτο. Το πρώτο τυφλό πείραμα διεξήχθη από τη Γαλλική Βασιλική Επιτροπή για τον μαγνητισμό των ζώων το 1784 για να διερευνήσει τους ισχυρισμούς περί μεσμερισμού. Ένα πρώιμο δοκίμιο που υποστήριζε την τύφλωση των ερευνητών γράφτηκε από τον Κλοντ Μπερνάρ στο δεύτερο μισό του 19ου αιώνα. Ο Μπερνάρ συνιστούσε ο παρατηρητής ενός πειράματος να μην έχει καμία γνώση της υπόθεσης που εξετάζεται. Η πρόταση αυτή ερχόταν σε έντονη αντίθεση με την επικρατούσα στάση του Διαφωτισμού, σύμφωνα με την οποία η επιστημονική παρατήρηση μπορεί να είναι αντικειμενικά έγκυρη μόνο όταν αναλαμβάνεται από έναν καλά μορφωμένο και ενημερωμένο επιστήμονα . Η πρώτη μελέτη στην οποία αναφέρεται ένας τυφλός ερευνητής δημοσιεύθηκε το 1907 από τους W. H. R. Ρίβερς και Χ. Ν. Γουέμπερ για τη μελέτη των επιδράσεων της καφεΐνης.

Τα τυχαιοποιημένα πειράματα πρωτοεμφανίστηκαν στην ψυχολογία, όπου εισήχθησαν από τους Τσαρλς Σάντερς Πιρς και Τζόζεφ Τζάστροου τη δεκαετία του 1880, http://psychclassics.yorku.ca/Peirce/small-diffs.htm και στην εκπαίδευση. Τα πρώτα πειράματα που συνέκριναν ομάδες θεραπείας και ελέγχου δημοσιεύτηκαν από τους Ρόμπερτ Γούντγουορθ και Έντουαρντ Θορντάικ το 1901 και από τους Τζον Ε. Κούβερ και Φρανκ Άνγκελ το 1907.

Στις αρχές του 20ού αιώνα, τα τυχαιοποιημένα πειράματα εμφανίστηκαν στη γεωργία, χάρη στους Τζέρι ΝέιμανNeyman, Jerzy. 1923 [1990]. "On the Application of Probability Theory to AgriculturalExperiments. Essay on Principles. Section 9." Statistical Science 5 (4): 465–472. Trans. Dorota M. Dabrowska and Terence P. Speed.και Ρόναλντ Α. Φίσερ. Η πειραματική έρευνα του Φίσερ και τα γραπτά του εκλαΐκευσαν τα τυχαιοποιημένα πειράματαAccording to Denis Conniffe:

Η πρώτη δημοσιευμένη Τυχαιοποιημένη Ελεγχόμενη Δοκιμή στην ιατρική εμφανίστηκε στην εργασία του 1948 με τίτλο « Θεραπεία της πνευμονικής φυματίωσης με στρεπτομυκίνη», η οποία περιέγραφε μια έρευνα του Συμβουλίου Ιατρικών Ερευνών. Ένας από τους συγγραφείς αυτής της εργασίας ήταν ο Όστιν Μπράντφορντ Χιλ, ο οποίος θεωρείται ότι συνέλαβε τη σύγχρονη RCT.

Ο σχεδιασμός των δοκιμών επηρεάστηκε περαιτέρω από τις μεγάλης κλίμακας δοκιμές ISIS για τις θεραπείες της καρδιακής προσβολής που διεξήχθησαν τη δεκαετία του 1980.

Μέχρι τα τέλη του 20ου αιώνα, οι RCTs αναγνωρίστηκαν ως η τυπική μέθοδος για την «ορθολογική θεραπευτική» στην ιατρική[28].Από το 2004, περισσότερες από 150.000 RCTs υπήρχαν στη Βιβλιοθήκη Κόκρεν. Για να βελτιωθεί η αναφορά των RCTs στην ιατρική βιβλιογραφία, μια διεθνής ομάδα επιστημόνων και συντακτών δημοσίευσε τις δηλώσεις CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) το 1996, το 2001 και το 2010, οι οποίες έχουν γίνει ευρέως αποδεκτές. Η τυχαιοποίηση είναι η διαδικασία ανάθεσης των υποκειμένων της δοκιμής σε ομάδες θεραπείας ή ελέγχου, χρησιμοποιώντας ένα στοιχείο τύχης για τον καθορισμό των αναθέσεων, προκειμένου να μειωθεί η μεροληψία.

Δεοντολογία

Παρόλο που η αρχή της κλινικής ισορροπίας ("γνήσια αβεβαιότητα εντός της ιατρικής κοινότητας των ειδικών... σχετικά με την προτιμώμενη θεραπεία") που είναι κοινή στις κλινικές δοκιμές έχει εφαρμοστεί στις RCT, η δεοντολογία των RCT περιλαμβάνει ειδικές εκτιμήσεις. Αφενός, έχει υποστηριχθεί ότι η αρχή της ισορροπίας δεν επαρκεί για να δικαιολογήσει τις RCT . Από την άλλη πλευρά, η "συλλογική ισορροπία" μπορεί να έρχεται σε σύγκρουση με την απουσία προσωπικής ισορροπίας ( παραδείγματος χάριν, η προσωπική πεποίθηση ότι μια παρέμβαση είναι αποτελεσματική). Τέλος, το μοντέλο Ζέλεν, το οποίο έχει χρησιμοποιηθεί για ορισμένες RCTs, τυχαιοποιεί τα υποκείμενα πριν δώσουν τη συγκατάθεσή τους, κάτι που μπορεί να είναι δεοντολογικό για τις RCTs διαλογής και τις επιλεγμένες θεραπείες, αλλά είναι μάλλον ανήθικο "για τις περισσότερες θεραπευτικές δοκιμές".

Αν και τα άτομα παρέχουν σχεδόν πάντα συγκατάθεση μετά από ενημέρωση για τη συμμετοχή τους σε μια RCT, μελέτες από το 1982 και μετά καταγράφουν ότι τα άτομα που συμμετέχουν σε RCT μπορεί να πιστεύουν ότι είναι βέβαιο ότι θα λάβουν τη θεραπεία που είναι η καλύτερη γι' αυτούς προσωπικά, δηλαδή δεν κατανοούν τη διαφορά μεταξύ έρευνας και θεραπείας. Περαιτέρω έρευνα είναι απαραίτητη για να προσδιοριστεί η επικράτηση και οι τρόποι αντιμετώπισης αυτής της "θεραπευτικής παρανόησης".

Οι παραλλαγές της μεθόδου RCT μπορεί επίσης να δημιουργήσουν πολιτισμικές επιδράσεις που δεν έχουν κατανοηθεί επαρκώς. Για παράδειγμα, ασθενείς με ανίατη ασθένεια μπορεί να συμμετάσχουν σε δοκιμές με την ελπίδα να θεραπευτούν, ακόμη και όταν οι θεραπείες είναι απίθανο να είναι επιτυχείς.

Εγγραφή στη δοκιμή

Το 2004, η Διεθνής Επιτροπή Συντακτών Ιατρικών Περιοδικών (ICMJE) ανακοίνωσε ότι όλες οι δοκιμές που ξεκινούν την εγγραφή μετά την 1η Ιουλίου 2005 πρέπει να καταχωρούνται πριν από την εξέταση για δημοσίευση σε ένα από τα 12 περιοδικά μέλη της επιτροπής. Ωστόσο, η καταχώρηση των δοκιμών μπορεί να εξακολουθεί να γίνεται καθυστερημένα ή και καθόλου. Τα ιατρικά περιοδικά έχουν αργήσει να προσαρμόσουν τις πολιτικές που απαιτούν υποχρεωτική καταχώρηση κλινικών δοκιμών ως προϋπόθεση για τη δημοσίευση.

Κατατάξεις

Με σχεδιασμός μελέτης

Ένας τρόπος ταξινόμησης των RCTs είναι ο σχεδιασμός της μελέτης. Από το πιο συνηθισμένο προς το λιγότερο συνηθισμένο στη βιβλιογραφία της υγειονομικής περίθαλψης, οι κύριες κατηγορίες σχεδιασμών μελετών RCT είναι:

Παράλληλη ομάδα - κάθε συμμετέχων κατανέμεται τυχαία σε μια ομάδα και όλοι οι συμμετέχοντες στην ομάδα λαμβάνουν (ή δεν λαμβάνουν) μια παρέμβαση.
Διασταύρωση - με την πάροδο του χρόνου, κάθε συμμετέχων λαμβάνει (ή δεν λαμβάνει) μια παρέμβαση με τυχαία σειρά.
Συστάδα - προϋπάρχουσες ομάδες συμμετεχόντων (π.χ. χωριά, σχολεία) επιλέγονται τυχαία για να λάβουν (ή να μη λάβουν) μια παρέμβαση.
Παραγοντική - κάθε συμμετέχων κατανέμεται τυχαία σε μια ομάδα η οποία λαμβάνει έναν συγκεκριμένο συνδυασμό παρέμβασης ή μη παρέμβασης (για παράδειγμα, η ομάδα 1 λαμβάνει βιταμίνη Χ και βιταμίνη Υ, η ομάδα 2 λαμβάνει βιταμίνη Χ και εικονικό φάρμακο Υ, η ομάδα 3 λαμβάνει εικονικό φάρμακο Χ και βιταμίνη Υ και η ομάδα 4 λαμβάνει εικονικό φάρμακο Χ και εικονικό φάρμακο Υ).

Από την ανάλυση των 616 RCTs που καταχωρήθηκαν στο PubMed τον Δεκέμβριο του 2006 διαπιστώθηκε ότι το 78% ήταν δοκιμές παράλληλων ομάδων, το 16% ήταν crossover, το 2% ήταν split-body, το 2% ήταν cluster και το 2% ήταν παραγοντικές.

 Ανά αποτέλεσμα ενδιαφέροντος (αποτελεσματικότητα έναντι αποδοτικότητας)

Οι RCTs μπορούν να ταξινομηθούν ως «επεξηγηματικές» ή «πραγματιστικές» Οι επεξηγηματικές RCTs δοκιμάζουν την αποτελεσματικότητα σε ένα ερευνητικό περιβάλλον με ιδιαίτερα επιλεγμένους συμμετέχοντες και υπό ιδιαίτερα ελεγχόμενες συνθήκες, ενώ οι πραγματιστικές RCTs δοκιμάζουν την αποτελεσματικότητα στην καθημερινή πρακτική με σχετικά μη επιλεγμένους συμμετέχοντες και υπό ευέλικτες συνθήκες- με αυτόν τον τρόπο, οι πραγματιστικές RCTs μπορούν να «ενημερώσουν τις αποφάσεις της πρακτικής.

 Με βάση την υπόθεση (ανωτερότητα vs. μη κατωτερότητα vs. ισοδυναμία)

Μια άλλη ταξινόμηση των RCTs τις διαχωρίζει σε «μελέτες υπεροχής», «μελέτες μη κατωτερότητας» και «μελέτες ισοδυναμίας», οι οποίες διαφέρουν ως προς τη μεθοδολογία και την υποβολή εκθέσεων. Οι περισσότερες RCTs είναι μελέτες υπεροχής, στις οποίες υποτίθεται ότι μια παρέμβαση υπερτερεί στατιστικά σημαντικά έναντι μιας άλλης. [Ορισμένες RCTs είναι δοκιμές μη κατωτερότητας «για να προσδιοριστεί εάν μια νέα θεραπεία δεν είναι χειρότερη από μια θεραπεία αναφοράς» Άλλες RCTs είναι δοκιμές ισοδυναμίας, στις οποίες η υπόθεση είναι ότι δύο παρεμβάσεις είναι αμετάβλητες μεταξύ τους.

Τυχαιοποίηση

Τα πλεονεκτήματα της σωστής τυχαιοποίησης σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές είναι τα εξής:
«Εξαλείφει τη μεροληψία στην κατανομή των θεραπειών, ιδίως τη μεροληψία επιλογής και τη σύγχυση.
«Διευκολύνει την "τύφλωση" (συγκάλυψη) της ταυτότητας των θεραπειών για τους ερευνητές, τους συμμετέχοντες και τους αξιολογητές.
«Επιτρέπει τη χρήση της θεωρίας πιθανοτήτων για να εκφράσει την πιθανότητα ότι οποιαδήποτε διαφορά στο αποτέλεσμα μεταξύ των ομάδων θεραπείας οφείλεται στην τύχη.

Υπάρχουν δύο διαδικασίες που εμπλέκονται στην τυχαιοποίηση των ασθενών σε διαφορετικές παρεμβάσεις. Μπορεί να είναι μια απλή τυχαία κατανομή των ασθενών στη μία ή την άλλη ομάδα με ίσες πιθανότητες, μια «περιορισμένη» κατανομή ή μια «προσαρμοστική» κατανομή. Ένα δεύτερο, πιο πρακτικό, ζήτημα είναι αυτό της απόκρυψης της ανάθεσης, το οποίο αναφέρεται στις αυστηρές προφυλάξεις που λαμβάνονται για να διασφαλιστεί ότι η ανάθεση των ασθενών σε μια ομάδα δεν αποκαλύπτεται έως ότου οριστικά κατανεμηθούν στην αντίστοιχη ομάδα. Οι μη τυχαίες και «συστηματικές» μέθοδοι ανάθεσης σε ομάδες, όπως η εναλλαγή των υποκειμένων μεταξύ μιας ομάδας και μιας άλλης, μπορεί να οδηγήσουν σε «απεριόριστες ευκαιρίες μόλυνσης» και σε παραβίαση της απόκρυψης της ανάθεσης.

Ωστόσο, είναι δύσκολο να εντοπιστούν εμπειρικές αποδείξεις ότι η επαρκής τυχαιοποίηση αλλάζει τα αποτελέσματα σε σχέση με την ανεπαρκή τυχαιοποίηση.

Διαδικασίες

Η κατανομή της θεραπείας είναι το επιθυμητό ποσοστό των ασθενών σε κάθε σκέλος θεραπείας.

Μια ιδανική διαδικασία τυχαιοποίησης θα επιτύχει τους ακόλουθους στόχους:

Μεγιστοποίηση της στατιστικής ισχύος, ιδίως σε αναλύσεις υποομάδων. Σε γενικές γραμμές, οι ομάδες ίσου μεγέθους μεγιστοποιούν τη στατιστική ισχύ, αλλά οι ομάδες άνισου μεγέθους μπορεί να είναι πιο ισχυρές για ορισμένες αναλύσεις (για παράδειγμα, πολλαπλές συγκρίσεις μεταξύ ενός εικονικού φαρμάκου και διαφόρων δόσεων με τη διαδικασία Ντάνετ) και μερικές φορές είναι επιθυμητές για μη αναλυτικούς λόγους (για παράδειγμα, οι ασθενείς μπορεί να έχουν μεγαλύτερο κίνητρο να εγγραφούν εάν είναι πιθανότερο να λάβουν τη θεραπεία που δοκιμάζεται ή οι ρυθμιστικοί φορείς μπορεί να απαιτούν έναν ελάχιστο αριθμό ασθενών που εκτίθενται στη θεραπεία).
Ελαχιστοποίηση της μεροληψίας επιλογής. Αυτό μπορεί να συμβεί εάν οι ερευνητές μπορεί συνειδητά ή ασυνείδητα να προσλαμβάνουν ασθενείς κατά προτίμηση μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Μια καλή διαδικασία τυχαιοποίησης είναι απρόβλεπτη, έτσι ώστε οι ερευνητές να μην μπορούν να μαντέψουν την κατανομή του επόμενου υποκειμένου στην ομάδα με βάση τις προηγούμενες κατανομές θεραπείας. Ο κίνδυνος μεροληψίας επιλογής είναι υψηλότερος όταν οι προηγούμενες κατανομές θεραπείας είναι γνωστές (όπως στις τυφλές μελέτες) ή μπορούν να μαντέψουν (για παράδειγμα εάν ένα φάρμακο έχει χαρακτηριστικές παρενέργειες).
Ελαχιστοποίηση της μεροληψίας κατανομής (ή της σύγχυσης). Αυτό μπορεί να συμβεί όταν οι συγκυριακές παραμέτρους που επηρεάζουν το αποτέλεσμα δεν κατανέμονται εξίσου μεταξύ των ομάδων θεραπείας και η επίδραση της θεραπείας συγχέεται με την επίδραση των συγκυριακών παραμέτρων (δηλαδή «τυχαία μεροληψία»). Εάν η διαδικασία τυχαιοποίησης έχει ως αποτέλεσμα την ανισορροπία των συνδιαλλαγών που σχετίζονται με την έκβαση μεταξύ των ομάδων, οι εκτιμήσεις της επίδρασης ενδέχεται να είναι μεροληπτικές εάν δεν προσαρμοστούν για τις συνδιαλλαγές (οι οποίες ενδέχεται να μην έχουν μετρηθεί και συνεπώς δεν μπορούν να προσαρμοστούν).

Ωστόσο, καμία διαδικασία τυχαιοποίησης δεν ανταποκρίνεται στους στόχους αυτούς σε όλες τις περιστάσεις και, ως εκ τούτου, οι ερευνητές πρέπει να επιλέξουν μια διαδικασία για μια δεδομένη μελέτη με βάση τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματά της.

Απλό

Πρόκειται για μια ευρέως χρησιμοποιούμενη διαισθητική διαδικασία, παρόμοια με την επαναλαμβανόμενη ρίψη κέρματος, γνωστή και ως «πλήρης» ή «απεριόριστη» τυχαιοποίηση, η οποία είναι ανθεκτική τόσο έναντι της μεροληψίας επιλογής όσο και έναντι της ακούσιας μεροληψίας. Ωστόσο, το κύριο μειονέκτημά της είναι η πιθανότητα μη ισορροπημένων μεγεθών ομάδων σε μικρές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές. Ως εκ τούτου, συνιστάται μόνο για RCT με περισσότερα από 200 άτομα.

Περιορισμοί

Για την εξισορρόπηση των μεγεθών των ομάδων σε μικρές RCTs, συνιστάται η χρήση κάποιας μορφής «περιορισμένης» τυχαιοποίησης. Οι κύριοι τύποι περιορισμένης τυχαιοποίησης που χρησιμοποιούνται στις RCTs είναι οι ακόλουθοι:

Τυχαιοποίηση με επιτρεπόμενο μπλοκ ή τυχαιοποίηση με μπλοκ: καθορίζεται ένα «μέγεθος μπλοκ» και μια «αναλογία κατανομής» (αριθμός ατόμων στη μία ομάδα προς την άλλη ομάδα) και τα άτομα κατανέμονται τυχαία σε κάθε μπλοκ.  Παραδείγματος χάριν, ένα μέγεθος μπλοκ 6 και μια αναλογία κατανομής 2:1 θα οδηγούσε στην τυχαία κατανομή 4 ατόμων στη μία ομάδα και 2 στην άλλη. Αυτός ο τύπος τυχαιοποίησης μπορεί να συνδυαστεί με «στρωματοποιημένη τυχαιοποίηση», για παράδειγμα ανά κέντρο σε μια πολυκεντρική δοκιμή, για να «διασφαλιστεί μια καλή ισορροπία των χαρακτηριστικών των συμμετεχόντων σε κάθε ομάδα». Μια ειδική περίπτωση τυχαιοποίησης με αντιμετάθεση μπλοκ είναι η τυχαία κατανομή, κατά την οποία ολόκληρο το δείγμα αντιμετωπίζεται ως ένα ενιαίο μπλοκ. Το κύριο μειονέκτημα της τυχαιοποίησης με αντιμετάθεση μπλοκ είναι ότι, ακόμη και αν το μέγεθος των μπλοκ είναι μεγάλο και ποικίλλει τυχαία, η διαδικασία μπορεί να οδηγήσει σε μεροληψία επιλογής. Ένα άλλο μειονέκτημα είναι ότι η «ορθή» ανάλυση δεδομένων από τυχαιοποιημένες δοκιμές με permuted block απαιτεί διαστρωμάτωση σε μπλοκ .
Μέθοδοι προσαρμοστικής τυχαιοποίησης με προκατειλημμένο νόμισμα (από τις οποίες η τυχαιοποίηση με τεφροδόχο είναι ο πιο γνωστός τύπος): Σε αυτές τις σχετικά ασυνήθιστες μεθόδους, η πιθανότητα κατανομής σε μια ομάδα μειώνεται εάν η ομάδα υπερεκπροσωπείται και αυξάνεται εάν η ομάδα υποεκπροσωπείται. Αυτές οι μέθοδοι θεωρείται ότι επηρεάζονται λιγότερο από τη μεροληψία επιλογής σε σχέση με την τυχαιοποίηση με αντιμετάθεση μπλοκ .

Προσαρμογή

Τουλάχιστον δύο τύποι «προσαρμοστικών» διαδικασιών τυχαιοποίησης έχουν χρησιμοποιηθεί σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές, αλλά πολύ λιγότερο συχνά από την απλή ή την περιορισμένη τυχαιοποίηση:

Τυχοποίηση προσαρμοσμένη στις συνδιακυμάνσεις, ένας τύπος της οποίας είναι η ελαχιστοποίηση: Η πιθανότητα κατανομής σε μια ομάδα μεταβάλλεται προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί η «ανισορροπία των συνδιακυμάνσεων».  Η ελαχιστοποίηση έχει τους «υποστηρικτές και τους πολέμιούς της». επειδή μόνο η κατανομή του πρώτου υποκειμένου σε μια ομάδα επιλέγεται πραγματικά τυχαία και η μέθοδος δεν εξαλείφει απαραίτητα τις μεροληψίες που συνδέονται με άγνωστους παράγοντες.
Τυχαιοποίηση προσαρμοσμένη στην απόκριση, επίσης γνωστή ως τυχαιοποίηση προσαρμοσμένη στα αποτελέσματα: Η πιθανότητα να καταταχθεί κάποιος σε μια ομάδα αυξάνεται εάν οι αποκρίσεις των προηγούμενων ασθενών στην ομάδα ήταν ευνοϊκές. Αν και έχουν διατυπωθεί επιχειρήματα ότι η προσέγγιση αυτή είναι πιο ηθική από άλλους τύπους τυχαιοποίησης όταν η πιθανότητα να είναι αποτελεσματική ή αναποτελεσματική μια θεραπεία αυξάνεται κατά τη διάρκεια μιας τυχαιοποιημένης κλινικής δοκιμής, οι ηθικολόγοι δεν έχουν ακόμη μελετήσει λεπτομερώς την προσέγγιση αυτή.

Απόκρυψη της κατανομής

Η «απόκρυψη της κατανομής» (που ορίζεται ως «η διαδικασία προστασίας της διαδικασίας τυχαιοποίησης, έτσι ώστε η θεραπεία που θα χορηγηθεί να μην είναι γνωστή μέχρι ο ασθενής να ενταχθεί στη μελέτη») είναι σημαντική στις RCTs. Στην πράξη, οι κλινικοί ερευνητές στις RCTs συχνά δυσκολεύονται να παραμείνουν αμερόληπτοι. Υπάρχουν πολλές ιστορίες ερευνητών που κρατούν σφραγισμένους φακέλους στο φως ή ψάχνουν τα γραφεία για να προσδιορίσουν την κατανομή των ομάδων, προκειμένου να υπαγορεύσουν την κατανομή του επόμενου ασθενή τους. Τέτοιες πρακτικές εισάγουν μεροληψία επιλογής και συγχυτικούς παράγοντες (και οι δύο θα πρέπει να ελαχιστοποιηθούν με την τυχαιοποίηση), οι οποίοι μπορούν να αλλοιώσουν τα αποτελέσματα της μελέτης  . Η επαρκής απόκρυψη της κατανομής θα πρέπει να εμποδίζει τους ασθενείς και τους ερευνητές να ανακαλύψουν την κατανομή της θεραπείας όταν η μελέτη βρίσκεται σε εξέλιξη και μετά την ολοκλήρωση της μελέτης. Οι σχετιζόμενες με τη θεραπεία παρενέργειες ή τα ανεπιθύμητα συμβάντα μπορεί να είναι αρκετά συγκεκριμένα ώστε να αποκαλύψουν την κατανομή στους ερευνητές ή τους ασθενείς, εισάγοντας έτσι μεροληψία ή επηρεάζοντας τυχόν υποκειμενικές παραμέτρους που συλλέγονται από τους ερευνητές ή ζητούνται από τους εξεταζόμενους.

Οι συνήθεις μέθοδοι για τη διασφάλιση της απόκρυψης της κατανομής περιλαμβάνουν σφραγισμένους, αδιαφανείς, διαδοχικά αριθμημένους φακέλους (SNOSE), δοχεία με διαδοχική αρίθμηση, τυχαιοποίηση ελεγχόμενη από το φαρμακείο και κεντρική τυχαιοποίηση. Συνιστάται οι μέθοδοι απόκρυψης της κατανομής να περιλαμβάνονται στο πρωτόκολλο μιας RCT και οι μέθοδοι απόκρυψης της κατανομής να αναφέρονται λεπτομερώς στη δημοσίευση των αποτελεσμάτων μιας RCT- ωστόσο, μια μελέτη του 2005 διαπίστωσε ότι οι περισσότερες RCT έχουν ασαφή απόκρυψη της κατανομής στα πρωτόκολλα, στις δημοσιεύσεις ή και στα δύο.  Αφετέρου, μια μελέτη του 2008 σε 146 μετα-αναλύσεις κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα αποτελέσματα των RCTs με ανεπαρκή ή ασαφή απόκρυψη της κατανομής τείνουν να μεροληπτούν προς την κατεύθυνση των ευεργετικών αποτελεσμάτων μόνο εάν τα αποτελέσματα της RCT είναι υποκειμενικά και όχι αντικειμενικά.

Μέγεθος δείγματος

Ο αριθμός των μονάδων θεραπείας ( άτομα ή ομάδες υποκειμένων) που κατανέμονται στις ομάδες ελέγχου και θεραπείας επηρεάζει την αξιοπιστία μιας τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης δοκιμής. Εάν η επίδραση της θεραπείας είναι μικρή, ο αριθμός των μονάδων θεραπείας σε οποιαδήποτε ομάδα μπορεί να είναι ανεπαρκής για την απόρριψη της μηδενικής υπόθεσης στην αντίστοιχη στατιστική δοκιμή. Η αποτυχία απόρριψης της μηδενικής υπόθεσης θα σήμαινε ότι η θεραπεία δεν έχει στατιστικά σημαντική επίδραση στους θεραπευόμενους σε μια δεδομένη δοκιμή. Ωστόσο, όταν το μέγεθος του δείγματος αυξάνεται, η ίδια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή μπορεί να είναι σε θέση να καταδείξει σημαντική επίδραση της θεραπείας, ακόμη και αν η επίδραση αυτή είναι μικρή.

Τυφλή μελέτη

Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή μπορεί να είναι «τυφλή» (γνωστή και ως «καλυμμένη») με «διαδικασίες που εμποδίζουν τους συμμετέχοντες στη μελέτη, τους φροντιστές ή τους αξιολογητές του αποτελέσματος να γνωρίζουν ποια παρέμβαση έλαβαν.» Σε αντίθεση με την απόκρυψη της κατανομής, η κάλυψη είναι μερικές φορές ακατάλληλη ή αδύνατη να επιτευχθεί σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή, για παράδειγμα, εάν μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή περιλαμβάνει μια θεραπεία στην οποία απαιτείται η ενεργός συμμετοχή του ασθενούς (π.χ. φυσικοθεραπεία), οι συμμετέχοντες δεν μπορούν να τυφλωθούν ως προς την παρέμβαση[αναφορά που απαιτείται].

Παραδοσιακά, οι τυφλο ελεγχόμενες δοκιμές ταξινομούνται ως «απλά τυφλές», «διπλά τυφλές» ή «τριπλά τυφλές»- ωστόσο, το 2001 και το 2006, δύο μελέτες έδειξαν ότι οι όροι αυτοί είχαν διαφορετική σημασία για διαφορετικούς ανθρώπους. Η δήλωση CONSORT του 2010 αναφέρει ότι οι συγγραφείς και οι συντάκτες δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούν τους όρους «μονότυφλος», «διπλά τυφλός» και «τριπλά τυφλός»- αντ' αυτού, οι εκθέσεις των τυφλών RCTs θα πρέπει να αναφέρουν «εάν αυτό έγινε, ποιος τυφλώθηκε μετά την ανάθεση στις παρεμβάσεις (π.χ. συμμετέχοντες, πάροχοι φροντίδας, αυτοί που αξιολογούν τα αποτελέσματα) και πώς».

Οι μη τυφλές RCTs αναφέρονται ως «unblinded», «open» ή (αν η παρέμβαση είναι φάρμακο) «open». Το 2008, μια μελέτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα αποτελέσματα των μη τυφλών RCTs τείνουν να μεροληπτούν προς ευεργετικά αποτελέσματα μόνο αν τα αποτελέσματα της RCT είναι υποκειμενικά και όχι αντικειμενικά , επί παραδείγματι, σε μια RCT σχετικά με θεραπείες για τη σκλήρυνση κατά πλάκας, μη τυφλοί νευρολόγοι (αλλά όχι τυφλοί νευρολόγοι) αξιολόγησαν τις θεραπείες ως ευεργετικές. [Στις πραγματιστικές RCT, παρόλο που οι συμμετέχοντες και οι πάροχοι συχνά δεν τυφλώνονται, είναι «πάντα επιθυμητό και συχνά δυνατό να τυφλώνεται ο αξιολογητής ή να αποκτάται μια αντικειμενική πηγή δεδομένων για την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων»

Ανάλυση δεδομένων

Τα είδη των στατιστικών μεθόδων που χρησιμοποιούνται στις RCT εξαρτώνται από τα χαρακτηριστικά των δεδομένων και περιλαμβάνουν:

Για διχοτομικά (δυαδικά) δεδομένα, μπορεί να χρησιμοποιηθούν η λογιστική παλινδρόμηση (για παράδειγμα, για την πρόβλεψη της παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης μετά τη χορήγηση πεγκιντερφερόνης άλφα-2α για την ηπατίτιδα C) και άλλες μέθοδοι.
Για συνεχή δεδομένα έκβασης, η ανάλυση συνδιακύμανσης (για παράδειγμα, για τις μεταβολές στα επίπεδα λιπιδίων στο αίμα μετά τη χορήγηση ατορβαστατίνης στο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο) ελέγχει τις επιδράσεις των μεταβλητών πρόβλεψης.
 Για σημειακά δεδομένα έκβασης που μπορούν να λογοκριθούν, ενδείκνυται η ανάλυση επιβίωσης (π.χ. εκτιμητές Kaplan-Meier και μοντέλα αναλογικών κινδύνων Cox για το χρόνο εμφάνισης στεφανιαίας νόσου μετά από θεραπεία εμμηνοπαυσιακής ορμονικής υποκατάστασης).

Ανεξάρτητα από τις στατιστικές μεθόδους που χρησιμοποιούνται, οι σημαντικές εκτιμήσεις για την ανάλυση δεδομένων από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές είναι οι εξής:

Εάν μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή πρέπει να διακοπεί πρόωρα λόγω ενδιάμεσων αποτελεσμάτων. Για παράδειγμα, οι RCT μπορούν να σταματήσουν πρόωρα εάν μια παρέμβαση παράγει «μεγαλύτερο όφελος ή βλάβη από το αναμενόμενο» ή εάν «οι ερευνητές βρουν στοιχεία ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά μεταξύ των πειραματικών παρεμβάσεων και των παρεμβάσεων ελέγχου».
Ο βαθμός στον οποίο οι ομάδες μπορούν να αναλυθούν ακριβώς όπως υπήρχαν κατά τη στιγμή της τυχαιοποίησης (δηλαδή αν χρησιμοποιείται η λεγόμενη ανάλυση «πρόθεση προς θεραπεία»). Μια «καθαρή» ανάλυση πρόθεσης-προς-μεταχείριση είναι «δυνατή μόνο όταν είναι διαθέσιμα πλήρη δεδομένα έκβασης» για όλα τα τυχαιοποιημένα υποκείμενα- όταν λείπουν ορισμένα δεδομένα έκβασης, είναι δυνατόν να αναλυθούν μόνο οι περιπτώσεις των οποίων τα αποτελέσματα είναι γνωστά και να χρησιμοποιηθούν τεκμαρτά δεδομένα[5]. Ωστόσο, όσο περισσότερο οι αναλύσεις μπορούν να περιλαμβάνουν όλους τους συμμετέχοντες στις ομάδες στις οποίες τυχαιοποιήθηκαν, τόσο λιγότερο η τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή θα υπόκειται σε μεροληψία .
Η δυνατότητα διενέργειας αναλύσεων υποομάδων. Αυτές «συχνά δεν συνιστώνται» επειδή οι πολλαπλές συγκρίσεις μπορεί να παράγουν ψευδώς θετικά αποτελέσματα που δεν μπορούν να επιβεβαιωθούν από άλλες μελέτες.

Ανακοίνωση των αποτελεσμάτων

Η δήλωση CONSORT 2010 είναι «ένα ελάχιστο σύνολο τεκμηριωμένων συστάσεων για την αναφορά των αποτελεσμάτων τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών». Ο κατάλογος ελέγχου CONSORT 2010 περιλαμβάνει 25 σημεία (με πολλά υπο-σημεία) που εστιάζουν σε «τυχαιοποιημένες δοκιμές ενός σκέλους, δύο σκέλη και παράλληλες τυχαιοποιημένες δοκιμές», οι οποίες αποτελούν τον πιο συνηθισμένο τύπο τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών.

Για άλλους σχεδιασμούς μελετών RCT έχουν δημοσιευθεί «επεκτάσεις CONSORT», από τις οποίες τα ακόλουθα είναι μερικά παραδείγματα:

Consort 2010 Statement: Extension to Cluster Randomised Trials (Δήλωση CONSORT 2010: Επέκταση σε τυχαιοποιημένες δοκιμές με ομάδες).
Consort 2010 Statement: Μη φαρμακολογικές θεραπευτικές παρεμβάσεις .
«Αναφορά υποκατάστατων τελικών σημείων σε εκθέσεις τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών (CONSORT-Surrogate): με επεξήγηση και εξειδίκευση».

Kοινωνικές επιστήμες

Λόγω της πρόσφατης εμφάνισης των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών στις κοινωνικές επιστήμες, η χρήση τέτοιων δοκιμών στις κοινωνικές επιστήμες είναι ένα αμφισβητούμενο ζήτημα. Ορισμένοι συγγραφείς ιατρικής και υγείας έχουν υποστηρίξει ότι η υπάρχουσα έρευνα σε διάφορους κλάδους των κοινωνικών επιστημών στερείται αυστηρότητας και θα πρέπει να βελτιωθεί με μεγαλύτερη χρήση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών . 
Επιστήμη των μεταφορών
Οι συγκοινωνιολόγοι υποστηρίζουν ότι οι δημόσιες δαπάνες για προγράμματα όπως τα σχέδια μετακίνησης στα σχολεία μπορούν να δικαιολογηθούν μόνο εάν η αποτελεσματικότητά τους αποδεικνύεται από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές. Ο Γκράχαμ-Ρόου και οι συνεργάτες του εξέτασαν 77 αξιολογήσεις παρεμβάσεων στον τομέα των μεταφορών που βρέθηκαν στη βιβλιογραφία, κατατάσσοντάς τες σε 5 «επίπεδα ποιότητας». Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι οι περισσότερες μελέτες ήταν χαμηλής ποιότητας και τάχθηκαν υπέρ της χρήσης τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών, όπου είναι δυνατόν, για μελλοντικές έρευνες στον τομέα των μεταφορών.

Ο Δρ Στιβ Μέλια διαφώνησε με αυτά τα συμπεράσματα, υποστηρίζοντας ότι οι ισχυρισμοί σχετικά με τα πλεονεκτήματα των RCTs, όσον αφορά την τεκμηρίωση της αιτιότητας και την αποφυγή της μεροληψίας, είναι υπερβολικοί. Πρότεινε τα ακόλουθα οκτώ κριτήρια για τη χρήση των RCTs σε πλαίσια όπου οι παρεμβάσεις πρέπει να αλλάξουν την ανθρώπινη συμπεριφορά για να είναι αποτελεσματικές: 

Η παρέμβαση:

 Δεν έχει εφαρμοστεί σε όλα τα μέλη μιας μοναδικής ομάδας ανθρώπων (π.χ. στον πληθυσμό μιας ολόκληρης χώρας, σε όλους τους εργαζόμενους ενός μοναδικού οργανισμού κ.λπ.)
 Εφαρμόζεται σε πλαίσιο ή περιβάλλον παρόμοιο με εκείνο που ισχύει για την ομάδα ελέγχου
 Μπορεί να απομονωθεί από άλλες δραστηριότητες - και ο σκοπός της μελέτης είναι να αξιολογήσει αυτό το απομονωμένο αποτέλεσμα
 Διαθέτει σύντομο χρονικό διάστημα μεταξύ της εφαρμογής του και της ωρίμανσης των αποτελεσμάτων του

Αιτιώδεις μηχανισμοί:

Είναι γνωστοί στους ερευνητές ή μπορούν να δοκιμαστούν όλες οι πιθανές εναλλακτικές λύσεις.
 Δεν περιλαμβάνουν σημαντικούς μηχανισμούς ανατροφοδότησης μεταξύ της ομάδας παρέμβασης και του εξωτερικού περιβάλλοντος
 Έχουν σταθερή και προβλέψιμη σχέση με τους εξωγενείς παράγοντες
 Θα ενεργούσαν με τον ίδιο τρόπο αν οι ομάδες ελέγχου και παρέμβασης ήταν αντίστροφα τοποθετημένες.

Εγκληματολογία

Μια ανασκόπηση του 2005 εντόπισε 83 τυχαιοποιημένα πειράματα στην εγκληματολογία που δημοσιεύθηκαν μεταξύ 1982 και 2004, σε σύγκριση με μόνο 35 που δημοσιεύθηκαν μεταξύ 1957 και 1981. Οι συγγραφείς ταξινόμησαν τις μελέτες που βρήκαν σε πέντε κατηγορίες: «Εστιάζοντας αποκλειστικά στα προγράμματα συμπεριφοράς κατά της παραβατικής συμπεριφοράς, ο Χολίν (2008) υποστήριξε ότι οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές μπορεί να είναι δύσκολο να εφαρμοστούν (παραδείγματος χάριν, εάν μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή απαιτούσε “καταδίκη που θα ανέθετε τυχαία τους παραβάτες σε προγράμματα”) και ότι, ως εκ τούτου, εξακολουθούν να απαιτούνται πειράματα με οιονεί πειραματικό σχεδιασμό.

Εκπαίδευση

Οι RCT χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση πολλών εκπαιδευτικών παρεμβάσεων. Μεταξύ του 1980 και του 2016, έχουν δημοσιευτεί πάνω από 1.000 αναφορές RCTs. Παραδείγματος χάριν, μια μελέτη του 2009 τυχαιοποίησε τις τάξεις 260 δασκάλων δημοτικού σχολείου για να λάβουν ή όχι ένα πρόγραμμα διαλογής συμπεριφοράς, παρέμβασης στην τάξη και εκπαίδευσης γονέων και στη συνέχεια μέτρησε τη συμπεριφορά και τις ακαδημαϊκές επιδόσεις των μαθητών τους . Μια άλλη μελέτη του 2009 τυχαιοποίησε τάξεις για 678 παιδιά πρώτης τάξης για να λάβουν μια παρέμβαση επικεντρωμένη στην τάξη, μια παρέμβαση επικεντρωμένη στους γονείς ή καμία παρέμβαση και στη συνέχεια παρακολούθησε τα ακαδημαϊκά τους αποτελέσματα μέχρι την ηλικία των 19 ετών.

Κριτική

Μια ανασκόπηση του 2018 των 10 πιο αναφερόμενων τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών σημείωσε κακή κατανομή των χαρακτηριστικών υποβάθρου, δυσκολίες με την τυφλοποίηση και συζήτησε άλλες παραδοχές και προκαταλήψεις που είναι εγγενείς στις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές. Σε αυτές περιλαμβάνονται η «μεροληψία αξιολόγησης μοναδικής χρονικής περιόδου», η «παραδοχή ότι τα χαρακτηριστικά υποβάθρου παραμένουν σταθερά», ο «περιορισμός των μέσων επιδράσεων της θεραπείας», ο «περιορισμός της απλής θεραπείας σε ατομικό επίπεδο», η «παραδοχή ότι όλες οι προϋποθέσεις πληρούνται πλήρως», ο «περιορισμός των ποσοτικών μεταβλητών» και ο «περιορισμός μόνο εικονικού φαρμάκου ή μόνο συμβατικής θεραπείας».

 Εξωτερικοί σύνδεσμοι 
English - Greek Dictionary of Pure and Applied Mathematics Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο
Αγγλοελληνικό Λεξικό Μαθηματικής Ορολογίας - Πανεπιστήμιο Κύπρου
 Ευκλείδεια Γεωμετρία - Πανελλήνιο Σχολικό Δίκτυο
 Θεωρία ομάδων και Λι αλγεβρών -Εθνικό Αρχείο Διδακτορικών Διατριβών
 Θεωρία Αριθμών και Εφαρμογές
 Υπολογιστική Θεωρία Αριθμών
 Καμπυλότητες και γεωμετρία του Riemann σε διαφορίσιμες πολλαπλότητες Εθνικό Αρχείο Διδακτορικών Διατριβών

 Δείτε επίσης 
 Θεωρία αριθμών
 Αλγεβρική θεωρία αριθμών
 Επιστήμες συμπεριφοράς
 Αλγεβρική θεωρία αριθμών
 Διαφορική γεωμετρία
 Γεωμετρική τοπολογία
 Φυσικές επιστήμες
 Καρτεσιανό σύστημα συντεταγμένων
 Ευκλείδειος χώρος
 Ντάνιελ Γκόρενσταϊν
 Στατιστική μέθοδος
 Εφαρμοσμένα μαθηματικά
 Τοπολογικός χώρος
 Διακριτός μετασχηματισμός Φουριέ
 Θεμελιώδες θεώρημα αριθμητικής
 Αλγεβρική γεωμετρία
 Μιγαδικός αριθμός
 Δισδιάστατος χώρος

 Βιβλιογραφία










 Παραπομπές 

 Bland M. Directory of randomisation software and services. University of York, 2008 March 19.
 Evans I, Thornton H, Chalmers I. Testing treatments: better research for better health care.  London: Pinter & Martin, 2010..
 Gelband H. The impact of randomized clinical trials on health policy and medical practice: background paper.  Washington, DC: U.S. Congress, Office of Technology Assessment, 1983. (Report OTA-BP-H-22.)
 REFLECT (Reporting guidElines For randomized controLled trials for livEstoCk and food safeTy) Statement
 Wathen JK, Cook JD. Power and bias in adaptively randomized clinical trials. M. D. Anderson Cancer Center, University of Texas, 2006 July 12.
  Domanski MJ, McKinlay S. Successful randomized trials: a handbook for the 21st century. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2009.ISBN 978-0-7817-7945-6.
 Alejandro Jadad Bechara, Enkin M. Randomized controlled trials: questions, answers, and musings. 2nd ed. Malden, Mass.: Blackwell, 2007.ISBN 978-1-4051-3266-4.
  Matthews JNS. Introduction to randomized controlled clinical trials. 2nd ed. Boca Raton, Fla.: CRC Press, 2006.ISBN 1-58488-624-2.
 Nezu AM, Nezu CM. Evidence-based outcome research: a practical guide to conducting randomized controlled trials for psychosocial interventions. Oxford: Oxford University Press, 2008.ISBN 978-0-19-530463-3.
 Solomon PL, Cavanaugh MM, Draine J. Randomized controlled trials: design and implementation for community-based psychosocial interventions. New York: Oxford University Press, 2009. ISBN|978-0-19-533319-0.
 Torgerson DJ, Torgerson C. Designing randomised trials in health, education and the social sciences: an introduction. Basingstoke, England, and New York: Palgrave Macmillan, 2008.ISBN 978-0-230-53735-4 .

 —— 2007. Intricate Ethics: Rights, Responsibilities, and Permissible Harm. Oxford: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-518969-8, ISBNT978-0-19-534590-2.

 «Législation, éthique et déontologie», Bruxelles: Editions de Boeck Université, 2011, Karine BREHAUX, ISBN 978-2-84371-558-7

 Πηγές 








Κατηγορία:Επιστημονική μέθοδος 
Κατηγορία:Περιοχές των μαθηματικών 
Κατηγορία:Εφαρμοσμένα μαθηματικά 
Κατηγορία:Εφαρμοσμένες επιστήμες 
Κατηγορία:Μέθοδοι επιστημονικής έρευνας 
Κατηγορία:Στατιστική