Παλονοσετρόνη

Η παλονοσετρόνη είναι ένας ανταγωνιστής σεροτονίνης που χρησιμοποιείται για τη προφύλαξη ή τη διαχείριση του εμέτου που προκαλείται από χημειοθεραπεία και για την αντιμετώπιση της μετεγχειρητικής ναυτίας και του εμέτου.

Θεωρείται ο πιο αποτελεσματικός από τους ανταγωνιστές των υποδοχέων 5-HT3 στον έλεγχο της καθυστερημένης ναυτίας και του εμέτου που εμφανίζονται περισσότερες από 24 ώρες μετά την πρώτη δόση στα πλαίσια ενός κύκλου χημειοθεραπείας και είναι το μόνο φάρμακο της κατηγορίας του που έχει εγκριθεί για αυτή τη χρήση από τον Αμερικάνικο FDA. Από το 2008, είναι ο πιο πρόσφατος ανταγωνιστής 5-HT3 που εισήχθη στην κλινική πρακτική.

Η παλονοσετρόνη, που πωλείται με την εμπορική ονομασία Aloxi, χορηγείται ενδοφλεβίως ή ως εφάπαξ από του στόματος κάψουλα. Έχει μεγαλύτερη διάρκεια δράσης από άλλους ανταγωνιστές 5-HT3. Το από του στόματος σκεύασμα εγκρίθηκε στις 22 Αυγούστου 2008, μόνο για την πρόληψη της οξέος ναυτίας και εμέτου που επάγονται από χημειοθεραπεία και είναι στον Κατάλογο Βασικών Φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας.

Ο από του στόματος συνδυασμός νετουπιτάντης/παλονοσετρόνης, που κυκλοφορεί με την εμπορική ονομασία Akynzeo, έχει εγκριθεί τόσο για την οξεία όσο και για τη μεταγενέστερη ναυτία και έμετο που επάγει η αντικαρκινική θεραπεία.

 Ενδείξεις 
Χρησιμοποιείται για την πρόληψη της οξείας και καθυστερημένης ναυτίας και εμέτου που σχετίζονται με αρχικούς και επαναλαμβανόμενους κύκλους μετρίως και υψηλά εμετογόνου χημειοθεραπείας στα πλαίσια θεραπείας για το καρκίνο. Χρησιμοποιείται επίσης για την πρόληψη της μετεγχειρητικής ναυτίας και του εμέτου για έως και 24 ώρες μετά το χειρουργίο.

 Φαρμακοδυναμική 
Η παλονοσετρόνη είναι ένας εξαιρετικά ειδικός και εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων της σεροτονίνης 5-HT3 που σχετίζεται φαρμακολογικά με άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων 5-HT3, αλλά διαφέρει δομικά. Παρουσιάζει υψηλή συγγένεια με τους υποδοχείς 5-HT3, αλλά έχει μικρή έως καθόλου συγγένεια με άλλους υποδοχείς. Οι υποδοχείς σεροτονίνης 5-HT3 βρίσκονται στα άκρα του πνευμονογαστρικού νεύρου στην περιφέρεια και κεντρικά στη ζώνη πυροδότησης των χημειοϋποδοχέων της οπίσθιας περιοχής. Προτείνεται ότι οι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες απελευθερώνουν σεροτονίνη από τα κύτταρα της εντεροχρωμαφίνης του λεπτού εντέρου προκαλώντας εκφυλιστικές αλλαγές στον γαστρεντερικό σωλήνα. Στη συνέχεια, η σεροτονίνη διεγείρει τους υποδοχείς του πνευμονογαστρικού και του σπλαχνικού νεύρου που προβάλλουν στο μυελικό κέντρο εμετού, καθώς και τους υποδοχείς 5-HT3 στην οπίσθια περιοχή, ξεκινώντας έτσι το αντανακλαστικό του εμετού, προκαλώντας ναυτία και έμετο.

 Μηχανισμός δράσης 
Η αντιεμετική δράση της παλονοσετρόνης επιτυγχάνεται μέσω της αναστολής των υποδοχέων 5-HT3 που υπάρχουν τόσο κεντρικά (μυελική ζώνη των χημειοϋποδοχέων) όσο και περιφερειακά (γαστρεντερική οδός). Αυτή η αναστολή των υποδοχέων 5-HT3 με τη σειρά της αναστέλλει τη διέγερση του σπλαχνικού προσαγωγού νευρώνα του κέντρου εμέτου, πιθανότατα έμμεσα στο επίπεδο της οπίσθιας περιοχής, καθώς και μέσω της άμεσης αναστολής της δραστηριότητας της σεροτονίνης εντός της περιοχής του μεταστρώματος και της ζώνης ενεργοποίησης του χημειοϋποδοχέα. Εναλλακτικοί μηχανισμοί φαίνεται να ευθύνονται κυρίως για την καθυστερημένη ναυτία και τον έμετο που προκαλείται από την εμετογόνο χημειοθεραπεία, καθώς παρόμοιες χρονικές σχέσεις μεταξύ σεροτονίνης και έμεσης πέραν της πρώτης ημέρας μετά τη δόση δεν έχουν τεκμηριωθεί. Έχει διατυπωθεί η υπόθεση ότι η ισχύς της παλονοσετρόνης και ο μεγάλος χρόνος ημιζωής στο πλάσμα μπορεί να συμβάλλουν στην παρατηρούμενη αποτελεσματικότητά της στην πρόληψη της καθυστερημένης ναυτίας και του εμέτου που προκαλούνται από μέτρια εμετογόνο χημειοθεραπεία για τον καρκίνο.

 Φαρμακοκινητική 

 Έναρξη και διάρκεια δράσης 
Μετά την από του στόματος χορήγηση, η δράση του φαρμάκου παρατηρείται εντός 60 λεπτών, ενώ όταν χορηγείτα ενδοφλεβίως, η παλονοσετρόνη δρα σε 30 λεπτά. Η μέγιστη διάρκεια δράσης του φαρμάκου είναι 7 ημέρες.

 Απορρόφηση 
Η παλονοσετρόνη που λαμβάνεται από το στόμα απορροφάται καλά από το έντερο και έχει βιοδιαθεσιμότητα σε ποσοστό 97%. Τα υψηλότερα επίπεδα του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος επιτυγχάνονται μετά από 5,1±1,7 ώρες, ανεξάρτητα από τη λήψη τροφής, και η δέσμευση από τις πρωτεΐνες του πλάσματος ανέρχεται σε 62%.

 Μεταβολισμός 
Το 40% της ουσίας αποβάλλεται σε αμετάβλητη μορφή και ένα επιπλέον 45–50% μεταβολίζεται από το ηπατικό ένζυμο CYP2D6 και σε μικρότερο βαθμό από τα ισοένζυμα CYP3A4 και CYP1A2. Οι δύο κύριοι μεταβολίτες της παλονοσετρόνης, το Ν-οξείδιο και ένα υδροξυ παράγωγο, παρουσιάζουν λιγότερο από το 1% της ανταγωνιστικής της δράσης, καθιστώντας τους πρακτικά ανενεργούς.

 Απέκκριση 
Η παλονοσετρόνη και οι μεταβολίτες της αποβάλλονται κυρίως (έως 80–93%) μέσω των νεφρών.

 Χρόνος ημιζωής 
Ο βιολογικός χρόνος ημιζωής σε υγιή άτομα ήταν 37±12 ώρες σε μια μελέτη και 48±19 ώρες σε ασθενείς με καρκίνο, αλλά κατά προσέγγιση κυμαίνεται γύρω στις 40 ώρες. Στο 10% των ασθενών, ο χρόνος ημιζωής είναι πάνω από 100 ώρες. Να σημειωθεί ότι ο χρόνος ημιζωής των περισσότερων φαρμάκων της ίδιας κατηγορίας που κυκλοφορούν στο εμπόριο κυμαίνεται από περίπου 2 έως 15 ώρες.

 Ανεπιθύμητες ενέργειες 
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ο πονοκέφαλος, ο οποίος εμφανίζεται στο 4-11% των ασθενών και η δυσκοιλιότητα σε έως και το 6% των ασθενών. Σε λιγότερο από το 1% των ασθενών, εμφανίζονται άλλες γαστρεντερικές διαταραχές, καθώς και ζάλη, κόπωση, αϋπνία, κολποκοιλιακός αποκλεισμός πρώτου και δεύτερου βαθμού, μυϊκός πόνος και δύσπνοια.

 Αλληλεπιδράσεις 
Η παλονοσετρόνη δε φαίνεται να αναστέλλει ή να επάγει τα ηπατικά ένζυμα του κυτοχρώματος P450. Υπάρχουν αναφορές περιπτώσεων για εμφάνιση συνδρόμου σεροτονίνης όταν το φάρμακο συνδυάζεται με σεροτονινεργικές ουσίες, όπως εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) και αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRIs), δύο συνηθισμένοι τύποι αντικαταθλιπτικών.

 Παραπομπές 

 Εξωτερικές πηγές 

 DailyMed - POSFREA- palonosetron injection, solution
 palonosetron | Ligand page | IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY
 Palonosetron | 135729-61-2