Ιτρακοναζόλη

Η ιτρακοναζόλη είναι ένα αντιμυκητιασικό φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία λοιμώξεων που προκαλούνται από μύκητες. Βοηθάει στην αντιμετώπιση λοιμώξεων σε οποιοδήποτε μέρος του σώματος, συμπεριλαμβανομένων των πνευμόνων, του στόματος ή του λαιμού, των νυχιών των ποδιών ή των νυχιών των χεριών. Ανήκει στη φαρμακευτική κατηγορία των τριαζολών και δρα μέσω της αναστολής της σύνθεσης εργοστερόλης, ενός βασικού συστατικού της κυτταρικής μεμβράνης των μυκήτων. Ενδείκνυται για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων όπως η ασπεργίλλωση, ενώ χρησιμοποιείται και για τη θεραπεία λιγότερο σοβαρών καταστάσεων όπως η ονυχομυκητίαση. Διατίθεται κυρίως σε μορφή καψουλών και πόσιμου διαλύματος  ενώ εγκρίθηκε για πρώτη φορά το 1992 στις Ηνωμένες Πολιτείες.

 Χρήσεις 
Η ιτρακοναζόλη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ποικίλων μυκητιασικών λοιμώξεων. Ενδείκνυται για τη θεραπεία της πνευμονικής και εξωπνευμονικής ασπεργίλλωσης σε ασθενείς που δεν είναι "ανεκτικοί" ή των οποίων η νόσος δεν ανταποκρίνεται, στη θεραπεία με ενδοφλέβια αμφοτερικίνη Β, αν και δεν αποτελεί φάρμακο πρώτης επιλογής. Επιπλέον, χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση της βλαστομύκωσης (πνευμονικής και εξωπνευμονικής) από Blastomyces dermatitidis, όπου προτιμάται για ήπια έως μέτρια περιστατικά. Είναι επίσης επιλογή για τη θεραπεία της καντινταιμίας και άλλων διεισδυτικών λοιμώξεων από Candida σε ουδετεροπενικούς ασθενείς, καθώς και για την αντιμετώπιση στοματικής ή οισοφαγικής καντιντίασης, ειδικά σε περιπτώσεις ανθεκτικές στη φλουκοναζόλη. Έπειτα, χρησιμοποιείται για την κρυπτοκοκκίαση ως εναλλακτική, σε περιπτώσεις πνευμονικής ή ήπιας διάχυτης λοίμωξης, ενώ για τη θεραπεία της κοκκιδιοειδομύκωσης από Coccidioides immitis και C. posadasii, της ιστοπλάσμωσης από Histoplasma capsulatum και της παρακοκκιδιοειδομύκωσης από Paracoccidioides brasiliensis θεωρείται φάρμακο εκλογής για ήπιες ή μη σοβαρές λοιμώξεις. Παράλληλα, ενδείκνυται για τη θεραπεία της ονυχομυκητίασης από δερματόφυτα και της σποροτρίχωσης που προκαλείται από Sporothrix schenckii, ιδιαίτερα στις ήπιες μορφές τους. Εκτός από τις παραπάνω περιπτώσεις, η ιτρακοναζόλη αξιοποιείται για προφύλαξη ή θεραπεία συντήρησης σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο υποτροπών, όπως σε καταστάσεις ιστοπλάσμωσης, κοκκιδιοειδομύκωσης ή λοιμώξεων από Penicillium marneffei. Τέλος, έχει χρησιμοποιηθεί σε ορισμένες σπάνιες μυκητιασικές λοιμώξεις, όπως μικροσποριδίωση ή και η βασιδιομυκοβλάστωση, ενώ έχει αναφερθεί ως εμπειρική θεραπεία εικαζόμενων μηκυτιασικών λοιμώξεων σε εμπύρετους ουδετεροπενικούς ασθενείς. 

 Διαθέσιμες Μορφές 
Η ιτρακοναζόλη διατίθεται κυρίως σε κάψουλες και πόσιμο διάλυμα. Οι κάψουλες πρέπει να λαμβάνονται μετά από ένα πλήρες γεύμα για την μέγιστη απορρόφηση και να καταπίνονται ολόκληρες. Επίσης δεν πρέπει ταυτόχρονα να λαμβάνονται αντιόξινα, αναστολείς Η2 υποδοχέων ή αναστολείς της αντλίας πρωτονίων καθώς μειώνουν την απορρόφηση της.

Το πόσιμο διάλυμα ενδείκνυται για τη θεραπεία της στοματοφαρυγγικής και οισοφαγικής καντιντίασης. Το διάλυμα πρέπει πρώτα να ανακινείται έντομα μέσα στο στόμα για αρκετά δευτερόλεπτα (10mL τη φορά) και έπειτα να καταπίνεται. Συστήνεται να μην λαμβάνεται με άδειο στομάχι εφόσον είναι δυνατόν.

Χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή αν λαμβάνεται ιτρακοναζόλη με χυμό γκρέιπφρουτ. Επειδή υπάρχουν αδιευκρίνιστες ενδείξεις για την επίδραση των προϊόντων γκρέιπφρουτ στη συστηματική έκθεση με την ιτρακοναζόλη και μπορεί να επηρεάσουν την απορρόφηση του φαρμάκου.

 Ανεπιθύμητες Ενέργειες 
Η ιτρακοναζόλη είναι ένα σχετικά καλά ανεκτό φάρμακο, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου είναι:

 Γαστρεντερικές διαταραχές (ναυτία, εμετός)
 Πονοκέφαλος

 Ζαλάδα
 Αύξηση ηπατικών ενζύμων (πάνω από το διπλάσιο του ανώτατου ορίου του φυσιολογικού)
 Μυαλγία

Πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου είναι: 

 Κιτρίνισμα του δέρματος ή των ματιών
 Ωχρά κόπρανα 
 Σκούρα ούρα
 Ηπατικές επιδράσεις όπως σοβαρή ηπατοτοξικότητα, συμπεριλαμβανομένης της ηπατικής ανεπάρκειας και του θανάτου.

 Αλληλεπιδράσεις 
Λόγω του μηχανισμού δράσης της ιτρακοναζόλης, αναστέλλει το CYP3Α4, μπορεί να προκαλέσει αλληλεπιδράσεις με φάρμακα. Μερικά από αυτά είναι:

 Μεθαδόνη
 Δισοπυραμίδη
 Δοφετιλίδη
 Δρονεδαρόνη
 Κινιδίνη
 Ισαβουκοναζόλη
 Ιρινοτεκάνη

 Φάρμακα ερυσιβώδους (όπως διυδροεργοταμίνη, εργομετρίνη, εργοταμίνη, μεθυλεργονοβίνη)
 Ρανολαζίνη
 Λοβαστατίνη
 Σιμβαστατίνη
 Τικαγρελόρη
 Βαρφαρίνη

Τα φάρμακα αυτά μπορεί να χρειάζονται προσαρμογή της δόσης ή διακοπή κατά τη διάρκεια της χορήγησης ιτρακοναζόλης.

Αντενδείκνυται η συγχορήγηση με κολχικίνη, φεσοτεροδίνη και σολιφενασίνη σε άτομα με διάφορους βαθμούς νεφρικής ή ηπατικής ανεπάρκεια.

 Φαρμακολογία 

 Φαρμακοδυναμική 
Ο μηχανισμός δράσης της ιτρακοναζόλης είναι ο ίδιος με τα άλλα αζολικά αντιμυκητιακά: αναστέλλει τη σύνθεση εργοστερόλης που προκαλείται από μύκητες, μέσω αναστολής της λανοστερόλης 14α-δεμεθυλάσης. Λόγω της ικανότητάς του να αναστέλλει το κυτόχρωμα P450 3A4 CC-3, θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν εξετάζονται οι αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα.

Η ιτρακοναζόλη διαφέρει φαρμακολογικά από άλλους αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες καθώς είναι ο μόνος αναστολέας αυτής της κατηγορίας που έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει τόσο το σηματοδοτικό μονοπάτι Hedgehog  όσο και την αγγειογένεση.

Αυτές οι διακριτές δραστηριότητες δεν σχετίζονται με την αναστολή της άλφα-δεμεθυλάσης της λανοστερόλης 14 του κυτοχρώματος P450 και οι ακριβείς μοριακοί στόχοι που ευθύνονται παραμένουν άγνωστοι. Λειτουργικά, η αντιαγγειογενετική δράση της ιτρακοναζόλης έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται με την αναστολή της γλυκοζυλίωσης, της φωσφορυλίωσης του VEGFR2, διακίνησης και των μονοπατιών βιοσύνθεσης χοληστερόλης. Τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι οι δομικοί καθοριστικοί παράγοντες για την αναστολή του σηματοδοτικού μονοπατιού Hedgehog από την ιτρακοναζόλη είναι αναγνωρίσιμα διαφορετικοί από εκείνους που σχετίζονται με την αντιαγγειογενετική δράση.

 Φαρμακοκινητική 
Η ιτρακοναζόλη, όπως η κυκλοσπορίνη, η κινιδίνη και η κλαριθρομυκίνη, μπορεί να αναστείλει την P-γλυκοπρωτεΐνη, προκαλώντας αλληλεπιδράσεις φαρμάκων μειώνοντας την αποβολή και αυξάνοντας την απορρόφηση των οργανικών κατιόντων φαρμάκων. Με τα συμβατικά σκευάσματα ιτρακοναζόλης, τα επίπεδα ορού μπορεί να διαφέρουν πολύ μεταξύ των ασθενών, με αποτέλεσμα συχνά συγκεντρώσεις στον ορό να είναι χαμηλότερες από τον θεραπευτικό δείκτη.

Ως εκ τούτου, έχει συμβατικά συμβουλευτεί οι ασθενείς να λαμβάνουν ιτρακοναζόλη μετά από ένα λιπαρό γεύμα και όχι πριν από το φαγητό. Ένα προϊόν (Lozanoc) που έχει λάβει άδεια μέσω της αποκεντρωμένης διαδικασίας της Ευρωπαϊκής Ένωσης έχει αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα, μειωμένη ευαισθησία στην ταυτόχρονη λήψη τροφής και ως εκ τούτου μειωμένη μεταβλητότητα των επιπέδων στον ορό.

 Χημεία 
Το μόριο ιτρακοναζόλης έχει τρεις χειρόμορφους άνθρακες. Τα δύο χειρόμορφα κέντρα στον δακτύλιο διοξολάνης είναι σταθερά το ένα σε σχέση με το άλλο και οι υποκαταστάτες τριαζολομεθυλενίου και αρυλοξυμεθυλενικού δακτυλίου διοξολάνης είναι πάντα cis μεταξύ τους. Το κλινικό σκεύασμα είναι ένα μείγμα 1:1:1:1 τεσσάρων στερεοϊσομερών (δύο ζεύγη εναντιομερών).

 Ιστορία 
Η ιτρακοναζόλη συντέθηκε για πρώτη φορά στις αρχές της δεκαετίας του 1980 και εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1992. Χαρακτηρίστηκε ως ορφανό φάρμακο τόσο από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) όσο και από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA).

 Παραπομπές 

Κατηγορία:Φάρμακα
Κατηγορία:Βασικά Φάρμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας