Προκαϊναμίδη

Η προκαϊναμίδη (PCA) είναι ένα φάρμακο της κατηγορίας των αντιαρρυθμικών, που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία καρδιακών αρρυθμιών. Αποτελεί έναν αναστολέα διαύλων νατρίου στα καρδιομυοκύτταρα· έτσι, σύμφωνα με το σύστημα ταξινόμησης Vaughan Williams, κατατάσσεται στην κατηγορία Ια. Εκτός από την αναστολή του ρεύματος INa, αναστέλλει επίσης το ρεύμα IKr, ένα διορθωτικό ρεύμα καλίου (K+). Επιπλέον, η προκαϊναμίδη είναι γνωστό ότι προκαλεί αποκλεισμό διαύλων σε ανοιχτή κατάσταση που εξαρτάται από την τάση στα ενεργοποιημένα από τη βατραχοτοξίνη (BTX) κανάλια νατρίου στα καρδιομυοκύτταρα.

 Χρήσεις 

 Ιατρικές χρήσεις 
Η προκαϊναμίδη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία κοιλιακών αρρυθμιών, όπως η κοιλιακή έκτοπη δραστηριότητα και η ταχυκαρδία, καθώς και υπερκοιλιακών αρρυθμιών, όπως η κολπική μαρμαρυγή, η επανεισερχόμενη και η αυτόματη υπερκοιλιακή ταχυκαρδία. Για παράδειγμα, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη μετατροπή νεοεμφανιζόμενης κολπικής μαρμαρυγής, και παρόλο που αρχικά θεωρούνταν υποδεέστερη για αυτόν τον σκοπό, αυξανόμενα επιστημονικά δεδομένα υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητά της.

Η χορήγηση της γίνεται από το στόμα, με ενδομυϊκή ένεση ή ενδοφλεβίως.

 Λοιπές χρήσεις 
Έχει επίσης χρησιμοποιηθεί ως ρητίνη χρωματογραφίας, καθώς δεσμεύει πρωτεΐνες σε κάποιο βαθμό.

 Παρενέργειες 
Υπάρχουν πολλές παρενέργειες που ακολουθούν τη χορήγηση της προκαϊναμίδης. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν κοιλιακή δυσρυθμία, βραδυκαρδία, υπόταση και σοκ. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται ακόμα πιο συχνά όταν αυξάνονται οι ημερήσιες δόσεις. Η προκαϊναμίδη μπορεί επίσης να προκαλέσει πυρετό λόγω φαρμάκου και άλλες αλλεργικές αντιδράσεις. Υπάρχει επίσης η πιθανότητα εμφάνισης φαρμακευτικά επαγόμενου ερυθηματώδους λύκου, ο οποίος ταυτόχρονα οδηγεί σε αρθραλγία, μυαλγία και πλευρίτιδα. Οι περισσότερες από αυτές τις παρενέργειες μπορεί να προκύψουν λόγω της ακετυλίωσης της προκαϊναμίδης.

 Τοξικότητα 
Υπάρχει μικρή διαφορά μεταξύ των συγκεντρώσεων της προκαϊναμίδης στο πλάσμα που έχουν θεραπευτικό και τοξικό αποτέλεσμα, γεγονός που συνεπάγεται υψηλό κίνδυνο τοξικότητας. Πολλά από τα συμπτώματα μοιάζουν με αυτά του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου, επειδή η προκαϊναμίδη επανενεργοποιεί τα υδροξυλαμίνια και τους νιτροσομεταβολίτες, οι οποίοι δεσμεύονται στις ιστόνες και είναι τοξικοί για τα λεμφοκύτταρα. Αυτοί οι μεταβολίτες είναι επίσης τοξικοί για τα κύτταρα του μυελού των οστών και μπορεί να προκαλέσουν ακοκκιοκυττάρωση. Οι μεταβολίτες αυτοί σχηματίζονται λόγω της ενεργοποίησης των πολυμορφοπύρηνων λευκοκυττάρων, τα οποία απελευθερώνουν μυελοϋπεροξειδάση και υπεροξείδιο του υδρογόνου. Αυτές οι ουσίες οξειδώνουν την πρωτογενή αρωματική αμίνη της προκαϊναμίδης για να σχηματίσουν υδροξυλαμίνη της προκαϊναμίδης. Η απελευθέρωση του υπεροξειδίου του υδρογόνου ονομάζεται επίσης «αναπνευστική έκρηξη» και συμβαίνει στα μονοκύτταρα για την προκαϊναμίδη, αλλά όχι στα λεμφοκύτταρα. Επιπλέον, οι μεταβολίτες μπορεί να σχηματίζονται από τα ενεργοποιημένα ουδετερόφιλα. Αυτοί οι μεταβολίτες μπορούν στη συνέχεια να δεσμευτούν στις κυτταρικές τους μεμβράνες και να προκαλέσουν την απελευθέρωση αυτοαντισωμάτων που αντιδρούν με τα ουδετερόφιλα.Η υδροξυλαμίνη της προκαϊναμίδης έχει μεγαλύτερη κυτταροτοξικότητα, καθώς εμποδίζει την απόκριση των λεμφοκυττάρων σε μιτογόνα των Τ-κυττάρων και Β-κυττάρων. Η υδροξυλαμίνη μπορεί επίσης να δημιουργήσει μεθαιμοσφαιρίνη, μια πρωτεΐνη που μπορεί να εμποδίσει την ανταλλαγή οξυγόνου.

Επίσης, ανιχνεύθηκε ότι το αντιαρρυθμικό φάρμακο προκαϊναμίδη επηρεάζει τους βηματοδότες. Ένα τοξικό επίπεδο προκαϊναμίδης οδηγεί σε μείωση της ταχύτητας αγωγής των κοιλιών και αύξηση της ανερέθιστης περιόδου των κοιλιών. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη διαταραχή του τεχνητού δυναμικού μεμβράνης, που οδηγεί σε υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, προκαλώντας αποτυχία του βηματοδότη και θάνατο. Επιπλέον, παρατείνει το διάστημα QT του δυναμικού δράσης και αυξάνει τον κίνδυνο της αρρυθμίας torsade de pointes.

Η προκαϊναμίδη μπορεί να προκαλέσει λευκοπενία και/ή ακοκκιοκυττάρωση, που αποτελούν σοβαρές αιματολογικές διαταραχές, ενώ είναι γνωστή για την πρόκληση γαστρεντερικών διαταραχών και την επιδείνωση προϋπαρχουσών ανωμαλιών στην έναρξη και διάδοση των ερεθισμάτων.

 Φαρμακολογία 

 Μηχανισμός δράσης 
Η προκαϊναμίδη λειτουργεί ως αντιαρρυθμικός παράγοντας και χρησιμοποιείται για τη θεραπεία καρδιακών αρρυθμιών. Προκαλεί ταχεία αναστολή των καναλιών νατρίου του καρδιακού μυός που ενεργοποιούνται από τη βατραχοτοξίνη (BTX) και δρα ως ανταγωνιστής στις μακράς διάρκειας κλειστές καταστάσεις των καναλιών. Η αναστολή εξαρτάται από την τάση και μπορεί να συμβεί και από τις δύο πλευρές, είτε από την ενδοκυτταρική είτε από την εξωκυτταρική πλευρά. Η αναστολή από την εξωκυτταρική πλευρά είναι ασθενέστερη από την ενδοκυτταρική, επειδή πραγματοποιείται μέσω της υδρόφοβης οδού. Η προκαϊναμίδη βρίσκεται σε φορτισμένη μορφή και πιθανώς απαιτεί άμεση υδρόφοβη πρόσβαση στη θέση σύνδεσης για να μπλοκάρει το κανάλι.

Επιπλέον, η αναστολή του καναλιού παρουσιάζει μειωμένη ευαισθησία στην τάση, κάτι που μπορεί να οφείλεται στην απώλεια της εξάρτησης από την τάση του ρυθμού αναστολής. Λόγω της φορτισμένης και υδρόφιλης μορφής της, η προκαϊναμίδη ασκεί την επίδρασή της από την εσωτερική πλευρά, όπου προκαλεί αναστολή καναλιών που εξαρτώνται από την τάση και βρίσκονται σε ανοιχτή κατάσταση. Με την αύξηση της συγκέντρωσης της προκαϊναμίδης, η συχνότητα μακροχρόνιων αποκλεισμών μειώνεται χωρίς να επηρεάζεται η διάρκεια του αποκλεισμού. Ο ρυθμός ταχείας αναστολής καθορίζεται από την αποπόλωση της μεμβράνης. Η αποπόλωση της μεμβράνης οδηγεί σε αυξημένη αναστολή και μειωμένη αποδέσμευση των καναλιών. Η προκαϊναμίδη επιβραδύνει την ταχύτητα αγωγής και αυξάνει την ανερέθιστη περίοδο, μειώνοντας έτσι το μέγιστο ρυθμό αποπόλωσης.

Λέγεται επίσης ότι είναι εκλεκτικός ανταγωνιστής του μουσκαρινικού υποδοχέα ακετυλοχολίνης Μ3.

 Μεταβολισμός 
Η προκαϊναμίδη μεταβολίζεται μέσω διαφορετικών οδών. Η πιο συνηθισμένη είναι η ακετυλίωση της προκαϊναμίδης στη λιγότερο τοξική Ν-ακετυλοπροκαϊναμίδη. Ο ρυθμός ακετυλίωσης καθορίζεται γενετικά. Υπάρχουν δύο φαινότυποι που προκύπτουν από τη διαδικασία της ακετυλίωσης: ο αργός και ο ταχύς ακετυλιωτής. Η προκαϊναμίδη μπορεί επίσης να οξειδωθεί από το σύστημα κυτοχρώματος P-450 σε έναν αντιδραστικό οξειδωμένο μεταβολίτη. Ωστόσο, φαίνεται ότι η ακετυλίωση της αζωτούχας ομάδας της προκαϊναμίδης μειώνει την ποσότητα της ουσίας που θα μπορούσε να είναι διαθέσιμη για την οξειδωτική οδό.

Άλλοι μεταβολίτες της προκαϊναμίδης περιλαμβάνουν τη δεσαιθυλ-Ν-ακετυλοπροκαϊναμίδη, τη δεσαιθυλπροκαϊναμίδη και το παρα-αμινοβενζοϊκό οξύ, τα οποία απεκκρίνονται μέσω των ούρων. Επιπλέον, μεταβολίτες της προκαϊναμίδης είναι το Ν-ακετυλο-4-αμινοβενζοϊκό οξύ, το Ν-ακετυλο-3-υδροξυπροκαϊναμίδη, το Ν-ακετυλοπροκαϊναμίδη-Ν-οξείδιο και το Ν-ακετυλο-4-αμινοϊππουρικό οξύ.

 Χημική δομή 
Η 4-αμινο-N-2-(διαιθυλαμινο)αιθυλο-βενζαμίδη (γνωστή επίσης ως παρα-αμινο-N-2-(διαιθυλαμινο)αιθυλο-βενζαμίδη, καθώς η αμινομάδα βρίσκεται στην παρα-θέση, σύμφωνα με τα μοτίβα υποκατάστασης του βενζολικού δακτυλίου) είναι μια συνθετική οργανική ένωση με χημικό τύπο C13-H21-N3-O.

Η προκαϊναμίδη είναι δομικά παρόμοια με την προκαΐνη, αλλά αντί για μια εστερική ομάδα, η προκαϊναμίδη περιέχει μια αμιδική ομάδα. Αυτή η υποκατάσταση είναι ο λόγος που η προκαϊναμίδη εμφανίζει μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής σε σύγκριση με την προκαΐνη.

Η προκαϊναμίδη ανήκει στις αμινοβενζαμίδες. Αυτές είναι αρωματικά παράγωγα καρβοξυλικών οξέων, που αποτελούνται από μια αμιδική ομάδα με μια βενζαμιδική υποομάδα και μια τριαιθυλαμίνη που συνδέεται με το άζωτο της αμιδικής ομάδας.

 Ιστορία 
Η προκαϊναμίδη εγκρίθηκε από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) στις 2 Ιουνίου 1950, με το εμπορικό όνομα "Pronestyl". Λανσαρίστηκε από την Bristol-Myers Squibb το 1951. Λόγω της απώλειας της Ινδονησίας στον Β' Παγκόσμιο Πόλεμο, η πηγή των αλκαλοειδών κινχόνας, ενός προκατόχου της κινιδίνης, μειώθηκε. Αυτό οδήγησε στην έρευνα για ένα νέο αντιαρρυθμικό φάρμακο. Ως αποτέλεσμα, ανακαλύφθηκε η προκαΐνη, η οποία έχει παρόμοια καρδιακή επίδραση με την κινιδίνη. Το 1936, ο Mautz διαπίστωσε ότι εφαρμόζοντας την προκαΐνη άμεσα στο μυοκάρδιο, το κοιλιακό όριο για ηλεκτρική διέγερση αυξανόταν. Αυτός ο μηχανισμός ευθύνεται για το αντιαρρυθμικό αποτέλεσμα. Ωστόσο, λόγω της σύντομης διάρκειας δράσης, που προκαλείται από την ταχεία ενζυμική υδρόλυση, οι θεραπευτικές εφαρμογές της ήταν περιορισμένες. Επιπλέον, η προκαΐνη προκαλούσε τρόμο και αναπνευστική καταστολή. Όλα αυτά τα ανεπιθύμητα χαρακτηριστικά ενίσχυσαν την αναζήτηση για έναν εναλλακτικό παράγοντα στην προκαΐνη. Πραγματοποιήθηκαν μελέτες σε διάφορους ομοιογενείς και μεταβολίτες, και αυτό τελικά οδήγησε στην ανακάλυψη της προκαϊναμίδης από τους Mark και συνεργάτες. Διαπιστώθηκε ότι η προκαϊναμίδη ήταν αποτελεσματική για τη θεραπεία κοιλιακών αρρυθμιών, αλλά είχε το ίδιο προφίλ τοξικότητας με την κινιδίνη και μπορούσε να προκαλέσει σύνδρομο παρόμοιο με τον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. Αυτά τα αρνητικά χαρακτηριστικά επιβράδυναν την αναζήτηση νέων αντιαρρυθμικών παραγόντων με βάση τη χημική δομή της προκαϊναμίδης. Το 1970, μόνο πέντε φάρμακα αναφέρθηκαν. Αυτά ήταν οι καρδιακοί γλυκοζίτες, η κινιδίνη, η προπρανολόλη, η λιδοκαΐνη και η διφαινυλϋδραντοΐνη. Τον Ιανουάριο του 1996, η προκαϊναμίδη υδροχλωρίδιο με παρατεταμένη αποδέσμευση (Δισκία προκαϊναμίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης Procanbid) εγκρίθηκε από τον FDA.

 Παραπομπές