Dabrafenib

Τρόπος δράσης 
μικρογραφία|Dabrafenib
Αναγνωρίζει και αναστέλλει αντιστρεπτά την μεταλλαγμένη BRAF κινάση και συνεπώς σταματά την ενεργοποίηση του σηματοδοτικού μονοπατιού RAS/RAF/MEK/ERK που οδηγεί σε κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Το dabrafenib εξειδικεύεται στην αναγνώριση της BRAF κινάσης που προκύπτει μετά από την αντικατάσταση της βαλίνης στη θέση 600 είτε από λυσίνη, είτε συχνότερα από γλουταμινικό ή ασπαραγινικό οξύ. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα η δράση του dabrafenib να περιορίζεται σε ένα βαθμό στα καρκινικά κύτταρα που εκφράζουν τη συγκεκριμένη μορφή της BRAF κινάσης. Συνήθως συγχορηγείται με άλλους αναστολείς του συγκεκριμένου μονοπατιού για αύξηση του αποτελέσματος, όπως για παράδειγμα το trametinib που είναι ένας αναστολέας MEK.

 Χρήση και τρόπος χορήγησης 
Χορηγείται σε περιπτώσεις μη εγχειρίσιμου ή μεταστατικού μελανώματος, μεταστατικού μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα και μεταστατικού αναπλαστικού καρκίνου του θυρεοειδούς που εκφράζουν την μεταλλαγμένη BRAF με την αντικατάσταση της βαλίνης στη θέση 600. Χορηγείται ως επικουρική θεραπεία είτε μόνο του είτε σε συνδυασμό με το trametinib, που είναι ένας MEK αναστολέας. Η συγχορήγηση έχει ως αποτέλεσμα τη διπλή αναστολή στο ίδιο μονοπάτι, συνεπώς επιτυγχάνεται καλύτερο φαρμακολογικό αποτέλεσμα. 

Το dabrafenib χορηγείται per os σε μορφή κάψουλας και αυτή τη στιγμή υπάρχει στην αγορά με το εμπορικό όνομα Tafinlar σε δύο δοσολογίες, 50 mg και 75 mg. Στην αγορά υπάρχει από το 2013. Έχει αναπτυχθεί και υπό μορφή δισκίων των 10 mg και μπορεί να βρεθεί στον Καναδά και τις ΗΠΑ.

 Παρενέργειες 
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογέννεσης, παρόλα αυτά βρέθηκε σε in vitro πειράματα ότι δεν είναι μεταλλαξιογόνος παράγοντας.

Υπάρχει κίνδυνος για την επιβίωση του εμβρύου όταν χορηγείται σε εγκύους συνεπώς αποφεύγεται η χρήση του σε τέτοιες ομάδες πληθυσμού. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στο έμβρυο ενώ δεν είναι απόλυτα σαφές το αν απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Συνεπώς, δεν είναι γνωστό αν επιτρέπεται τα παιδιά να θηλάζουν.

Έχει βρεθεί σε ελάχιστες περιπτώσεις (<1%) νεφρική ανεπάρκεια.

Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία επομένως δεν μπορεί να γίνει γνωστό αν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης.

Συγχορήγηση με τραμετινίμπη μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια (έως και θανατηφόρα). Επιπλέον, κατά τη συγχορήγηση έχουν εμφανιστεί επεισόδια πνευμονίτιδας, κολίτιδας και διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα, καθώς και αύξησης της αρτηριακής πίεσης. Ακόμη, έχουν εμφανιστεί περιστατικά ραβδομυόλυσης, δερματικού ακανθοκυτταρικού καρκινώματος (είτε ως μονοθεραπεία είτε ως συγχορήγηση) και εξανθήματος. Τέλος, πιο σπάνια μπορεί να εμφανιστεί πυρετός, παγκρεατίτιδα, σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες και οφθαλμικές δυσλειτουργίες (ιριδοκυκλίτιδα, ραγοείτιδα).

 Μεταβολισμός και διατροφή 
Αποτελεί υπόστρωμα για τα CYP3A4 και CYP2C8.  Μεταβολίζεται σε υδροξυ-νταμπραφενίμπη, η οποία στη συνέχεια οξειδώνεται περαιτέρω σε καρβοξυ-νταμπραφενίμπη. Η τελευταία αποκαρβοξυλιώνεται προς δεσμεθυλ-νταμπραφενίμπη που μπορεί να επαναρροφηθεί από τη χολή. Ταυτόχρονα μεταβολίζεται περαιτέρω δίνοντας και άλλους μεταβολίτες.

Μεγάλη προσοχή θα πρέπει να δίνεται στη διατροφή του ασθενούς, καθώς επαγωγείς ή αναστολείς των μεταβολικών ενζύμων μπορούν να οδηγήσουν σε υπο- ή υπερθεραπευτικές συγκεντρώσεις του φαρμάκου. Ένα από τα πιο συχνά παραδείγματα είναι ο χυμός γκρέιπφρουτ, που είναι ένας αναστολέας του CYP3A4. Επιπλέον, το St's John's Wort είναι ένας επαγωγέας του CYP3A4 έχοντας τα αντίθετα αποτελέσματα από αυτά του χυμού γκρέιπφρουτ. Γενικά θα πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση του dabrafenib μετά από γεύμα ιδιαίτερα όταν αυτό είναι πλούσιο σε λιπαρά, καθώς μειώνεται σημαντικά η βιοδιαθεσιμότητά του. Συνήθως χορηγείται σε άδειο στομάχι, μία με δύο ώρες πριν το φαγητό.

Το dabrafenib επίσης είναι ενζυμικός επαγωγέας με αποτέλεσμα να αυξάνει την παραγωγή μεταβολικών ενζύμων όπως το CYP3A4. 

 Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές ιδιότητες 
Το dabrafenib είναι ένας αντιστρεπτός συναγωνιστικός αναστολέας της μεταλλαγμένης BRAF κινάσης που φέρει την μετάλλαξη της αντικατάστασης της βαλίνης στη θέση 600. Με την αναστολή του ενζύμου αυτού σταματάει η σηματοδότηση μέσω του μονοπατιού RAS/RAF/MEK/ERK με αποτέλεσμα το κύτταρο να μην οδηγείται σε πολλαπλασιασμό.

Μετά από per os χορήγηση η Tmax του dabrafenib είναι 2 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητά του είναι 95%. Ο όγκος κατανομής του είναι 70,3 L, ενώ είναι κατά 99,7% συνδεδεμένο με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Δεν εισέρχεται στον εγκέφαλο καθώς αναγνωρίζεται από την P-γλυκοπρωτεΐνη και απομακρύνεται.

Απομακρύνεται κυρίως με τα κόπρανα και λιγότερο με τα ούρα.

Ο χρόνος ημιζωής του μετά από per os χορήγηση είναι περίπου 8 ώρες, με τους μεταβολίτες του να έχουν μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής. 

Η κάθαρση μετά από μονή δόση υπολογίστηκε σε 17 L/h.


 Παραπομπές