Αταξία Φρίντριχ

Η αταξία Φρίντριχ (Ataxia Friedreich, FRDA ή FA) είναι μια αυτοσωμική γενετική ασθένεια που προκαλεί δυσκολία στο περπάτημα, απώλεια συντονισμού στα χέρια και τα πόδια και διαταραχή της ομιλίας, η οποία επιδεινώνεται με την πάροδο του χρόνου. Τα συμπτώματα αρχίζουν γενικά στην ηλικία μεταξύ 5 και 20 ετών. Πολλοί αναπτύσσουν υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια και χρειάζονται κάποιο βοήθημα κινητικότητας, όπως μπαστούνι, περιπατητήρα ή αναπηρική καρέκλα στην εφηβεία τους. Καθώς η νόσος εξελίσσεται, ορισμένοι πάσχοντες χάνουν την όραση και την ακοή τους. Άλλες επιπλοκές μπορεί να περιλαμβάνουν σκολίωση και σακχαρώδη διαβήτη.

Η πάθηση προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο FXN στο χρωμόσωμα 9, το οποίο παράγει μια πρωτεΐνη που ονομάζεται φραταξίνη. Στην FRDA, τα κύτταρα παράγουν λιγότερη φραταξίνη. Ο εκφυλισμός του νευρικού ιστού στο νωτιαίο μυελό προκαλεί την αταξία- ιδιαίτερα επηρεάζονται οι αισθητικοί νευρώνες που είναι απαραίτητοι για την καθοδήγηση της μυϊκής κίνησης των χεριών και των ποδιών μέσω συνδέσεων με την παρεγκεφαλίδα. Ο νωτιαίος μυελός γίνεται λεπτότερος και τα νευρικά κύτταρα χάνουν μέρος του περιβλήματος μυελίνης.

Τον Φεβρουάριο του 2023 χορηγήθηκε από τον FDA η πρώτη έγκριση θεραπείας για την FA. Η έγκριση στην ΕΕ εκκρεμεί. Υπάρχουν αρκετές πρόσθετες θεραπείες υπό δοκιμή. Η FRDA μειώνει το προσδόκιμο ζωής λόγω καρδιακής νόσου, αλλά ορισμένοι άνθρωποι μπορούν να ζήσουν μέχρι τα 60 τους χρόνια ή και περισσότερο.

Η FRDA προσβάλλει έναν στους 50.000 ανθρώπους στις Ηνωμένες Πολιτείες και είναι η πιο συχνή κληρονομική αταξία. Τα ποσοστά είναι υψηλότερα σε άτομα δυτικοευρωπαϊκής καταγωγής. Η πάθηση πήρε το όνομά της από τον Γερμανό γιατρό Νικολάους Φρίντριχ, ο οποίος την περιέγραψε για πρώτη φορά τη δεκαετία του 1860.

 Συμπτώματα 
Τα συμπτώματα τυπικά ξεκινούν μεταξύ των ηλικιών 5 και 15 ετών, αλλά στην όψιμη εμφάνιση της FRDA, μπορεί να εμφανιστούν μετά την ηλικία των 25 ετών.Τα συμπτώματα είναι ευρύτατα, αλλά περιλαμβάνουν σταθερά αταξία βάδισης και άκρων, δυσαρθρία και απώλεια των αντανακλαστικών των κάτω άκρων.

 Κλασικά συμπτώματα 
Υπάρχει κάποια μεταβλητότητα στη συχνότητα των συμπτωμάτων, στην έναρξη και στην εξέλιξη. Όλα τα άτομα με FRDA αναπτύσσουν νευρολογικά συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένης της δυσαρθρίας και της απώλειας των αντανακλαστικών των κάτω άκρων, και πάνω από το 90% παρουσιάζουν αταξία. Τα καρδιακά προβλήματα είναι πολύ συχνά με την πρώιμη έναρξη της FRDA. Τα περισσότερα άτομα αναπτύσσουν καρδιακά προβλήματα όπως διεύρυνση της καρδιάς, συμμετρική υπερτροφία, καρδιακά μουρμουρητά, κολπική μαρμαρυγή, ταχυκαρδία, υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια και ελαττώματα αγωγιμότητας. Η σκολίωση είναι παρούσα σε ποσοστό περίπου 60%. Το 7% των ατόμων με FRDA έχουν επίσης διαβήτη και η ύπαρξη διαβήτη έχει δυσμενείς επιπτώσεις στα άτομα με FA, ειδικά σε εκείνα που εμφανίζουν συμπτώματα όταν είναι νεαρά.

 Άλλα συμπτώματα 
Τα άτομα που ζουν με FRDA για μεγάλο χρονικό διάστημα μπορεί να αναπτύξουν και άλλες επιπλοκές. Το 36,8% εμφανίζει μειωμένη οπτική οξύτητα, η οποία μπορεί να είναι προοδευτική και να οδηγήσει σε λειτουργική τύφλωση. Η απώλεια ακοής είναι παρούσα σε περίπου 10,9% των περιπτώσεων. Ορισμένοι ασθενείς αναφέρουν συμπτώματα από την ουροδόχο κύστη και το έντερο. Τα προχωρημένα στάδια της νόσου σχετίζονται με υπερκοιλιακές ταχυαρρυθμίες, συνηθέστερα κολπική μαρμαρυγή.

Άλλα συμπτώματα σε μεταγενέστερα στάδια μπορεί να περιλαμβάνουν, παρεγκεφαλιδικές επιδράσεις όπως νυσταγμός, γρήγορες σακκαδικές κινήσεις των ματιών, δυσμετρία και απώλεια συντονισμού (αταξία του κορμού, και ποδοβολητό βάδισμα). Τα συμπτώματα μπορεί να αφορούν τη ραχιαία στήλη, όπως η απώλεια της δονητικής αίσθησης και της ιδιοδεκτικής αίσθησης.

Η προοδευτική απώλεια του συντονισμού και της μυϊκής δύναμης οδηγεί στην ολοήμερη χρήση αναπηρικού αμαξιδίου. Οι περισσότεροι νέοι που διαγιγνώσκονται με FRDA χρειάζονται βοηθήματα κινητικότητας, όπως μπαστούνι, περιπατητήρα ή αναπηρική καρέκλα, μέχρι τις αρχές της δεκαετίας των 20 ετών. Η νόσος είναι προοδευτική, με αυξανόμενη παραπαίουσα ή παραπαίουσα βάδιση και συχνές πτώσεις. Μέχρι την τρίτη δεκαετία, οι πάσχοντες χάνουν την ικανότητα να στέκονται όρθιοι ή να περπατούν χωρίς βοήθεια και χρειάζονται αναπηρικό αμαξίδιο για την μετακίνησή τους.

 Περιπτώσεις πρώιμης έναρξης 
Τα μη νευρολογικά συμπτώματα, όπως η σκολίωση, το pes cavus, η καρδιομυοπάθεια και ο διαβήτης, είναι συχνότερα μεταξύ των περιπτώσεων πρώιμης έναρξης.

 Γενετική 
Η FRDA είναι μια αυτοσωμική διαταραχή που επηρεάζει ένα γονίδιο (FXN) στο χρωμόσωμα 9, το οποίο παράγει μια σημαντική πρωτεΐνη που ονομάζεται φραταξίνη.

Στο 96% των περιπτώσεων, το μεταλλαγμένο γονίδιο FXN έχει επεκτάσεις τρινουκλεοτιδικών επαναλήψεων 90-1.300 GAA στο ιντρόνιο 1 και των δύο αλληλόμορφων. Αυτή η επέκταση προκαλεί επιγενετικές αλλαγές και σχηματισμό ετεροχρωματίνης κοντά στην επανάληψη. Το μήκος της μικρότερης επανάληψης GAA συσχετίζεται με την ηλικία έναρξης και τη σοβαρότητα της νόσου. Ο σχηματισμός ετεροχρωματίνης έχει ως αποτέλεσμα τη μειωμένη μεταγραφή του γονιδίου και τα χαμηλά επίπεδα φραταξίνης. Τα άτομα με FDRA μπορεί να έχουν 5-35% της πρωτεΐνης φραταξίνης σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Οι ετερόζυγοι φορείς του μεταλλαγμένου γονιδίου FXN έχουν 50% χαμηλότερα επίπεδα φραταξίνης, αλλά αυτή η μείωση δεν είναι αρκετή για να προκαλέσει συμπτώματα.

Σε περίπου 4% των περιπτώσεων, η νόσος προκαλείται από μια σημειακή μετάλλαξη (missense, nonsense ή intronic), με επέκταση στο ένα αλληλόμορφο και σημειακή μετάλλαξη στο άλλο. Μια σημειακή μετάλλαξη missense μπορεί να έχει ηπιότερα συμπτώματα. Ανάλογα με τη σημειακή μετάλλαξη, τα κύτταρα μπορεί να μην παράγουν καθόλου φραταξίνη, μη λειτουργική φραταξίνη ή φραταξίνη που δεν εντοπίζεται σωστά στα μιτοχόνδρια.

 Παθοφυσιολογία 
Η FRDA επηρεάζει το νευρικό σύστημα, την καρδιά, το πάγκρεας και άλλα συστήματα.

Ο εκφυλισμός του νευρικού ιστού στο νωτιαίο μυελό προκαλεί αταξία. Οι αισθητικοί νευρώνες που είναι απαραίτητοι για την καθοδήγηση της μυϊκής κίνησης των χεριών και των ποδιών μέσω συνδέσεων με την παρεγκεφαλίδα επηρεάζονται ιδιαίτερα.

Ο νωτιαίος μυελός γίνεται λεπτότερος και τα νευρικά κύτταρα χάνουν κάποιο περίβλημα μυελίνης. Η διάμετρος του νωτιαίου μυελού είναι μικρότερη από εκείνη των μη προσβεβλημένων ατόμων κυρίως λόγω των μικρότερων γαγγλίων της ραχιαίας ρίζας. Οι κινητικοί νευρώνες του νωτιαίου μυελού επηρεάζονται σε μικρότερο βαθμό από τους αισθητικούς νευρώνες. Στα περιφερικά νεύρα παρατηρείται απώλεια των μεγάλων μυελινωμένων αισθητικών ινών.

Δομές στον εγκέφαλο επηρεάζονται επίσης από την FRDA, κυρίως ο οδοντωτός πυρήνας της παρεγκεφαλίδας. Η καρδιά συχνά αναπτύσσει κάποια ίνωση και με την πάροδο του χρόνου, αναπτύσσει υπερτροφία της αριστερής κοιλίας και διάταση της αριστερής κοιλίας.

 Frataxin 
Ο ακριβής ρόλος της φραταξίνης παραμένει ασαφής. Η φραταξίνη υποβοηθά τη σύνθεση πρωτεϊνών σιδήρου-θείου στην αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων για την παραγωγή τριφωσφορικής αδενοσίνης, του ενεργειακού μορίου που είναι απαραίτητο για την εκτέλεση των μεταβολικών λειτουργιών στα κύτταρα. Ρυθμίζει επίσης τη μεταφορά σιδήρου στα μιτοχόνδρια παρέχοντας την κατάλληλη ποσότητα δραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) για τη διατήρηση των φυσιολογικών διεργασιών. Ένα αποτέλεσμα της ανεπάρκειας της φραταξίνης είναι η υπερφόρτωση των μιτοχονδρίων με σίδηρο, η οποία προκαλεί βλάβες σε πολλές πρωτεΐνες λόγω των επιδράσεων στον κυτταρικό μεταβολισμό.

Χωρίς φραταξίνη, η ενέργεια στα μιτοχόνδρια πέφτει και η περίσσεια σιδήρου δημιουργεί επιπλέον ROS, οδηγώντας σε περαιτέρω κυτταρική βλάβη. Τα χαμηλά επίπεδα φραταξίνης οδηγούν σε ανεπαρκή βιοσύνθεση των συστάδων σιδήρου-θείου που απαιτούνται για τη μιτοχονδριακή μεταφορά ηλεκτρονίων και τη συναρμολόγηση της λειτουργικής ακονιτάσης και σε δυσμεταβολισμό του σιδήρου ολόκληρου του κυττάρου.

 Διάγνωση 
Η δυσκολία ισορροπίας, η απώλεια ιδιοδεκτικότητας, η απουσία αντανακλαστικών και τα σημάδια άλλων νευρολογικών προβλημάτων είναι κοινά σημεία από τη φυσική εξέταση. Για την επιβεβαίωση της φυσικής εξέτασης γίνονται διαγνωστικές εξετάσεις, όπως ηλεκτρομυογράφημα, μελέτες νευρικής αγωγιμότητας, ηλεκτροκαρδιογράφημα, ηχοκαρδιογράφημα, εξετάσεις αίματος για αυξημένα επίπεδα γλυκόζης και βιταμίνης Ε, και σαρώσεις όπως ακτινογραφία για σκολίωση. Για τον αποκλεισμό άλλων νευρολογικών παθήσεων γίνονται μαγνητική και αξονική τομογραφία εγκεφάλου και νωτιαίου μυελού. Τέλος, για την επιβεβαίωση γίνεται γενετικός έλεγχος.

Άλλες διαγνώσεις μπορεί να περιλαμβάνουν Charcot-Marie-Tooth τύπου 1 και 2, αταξία με ανεπάρκεια βιταμίνης Ε, αταξία-οικοκινητική απραξία τύπου 1 και 2 και άλλες αταξίες πρώιμης έναρξης.

 Διαχείριση των συμπτωμάτων 
Οι γιατροί και οι ασθενείς μπορούν να ανατρέξουν στις κατευθυντήριες γραμμές κλινικής διαχείρισης της Αταξίας Φρίντριχ. Οι εν λόγω κατευθυντήριες γραμμές έχουν ως στόχο να βοηθήσουν τους εξειδικευμένους επαγγελματίες υγείας να λάβουν τεκμηριωμένες θεραπευτικές αποφάσεις σχετικά με τη φροντίδα των ατόμων με Αταξία Φρίντριχ.

 Θεραπευτικά 
Η ομαβελοξολόνη έλαβε έγκριση από τον FDA με την εμπορική ονομασία Skyclarys για τη θεραπεία της αταξίας Friedreich τον Φεβρουάριο του 2023. Η έγκριση στην ΕΕ εκκρεμεί.

 Αποκατάσταση 
Οι φυσικοθεραπευτές διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην εκπαίδευση σχετικά με τη σωστή στάση του σώματος, τη χρήση των μυών και τον εντοπισμό και την αποφυγή χαρακτηριστικών που επιδεινώνουν τις σπαστικότητες, όπως τα στενά ρούχα, τα κακώς ρυθμισμένα αναπηρικά αμαξίδια, ο πόνος και οι λοιμώξεις.

Η φυσικοθεραπεία συνήθως περιλαμβάνει εντατική εκπαίδευση κινητικού συντονισμού, ισορροπίας και σταθεροποίησης για τη διατήρηση των επιτευγμάτων. Ενσωματώνονται ασκήσεις ενδυνάμωσης χαμηλής έντασης για τη διατήρηση της λειτουργικής χρήσης των άνω και κάτω άκρων. Μπορούν να συνταγογραφηθούν ασκήσεις διάτασης και μυϊκής χαλάρωσης για τη διαχείριση της σπαστικότητας και την πρόληψη παραμορφώσεων. Άλλοι στόχοι της φυσικοθεραπείας περιλαμβάνουν αυξημένη ανεξαρτησία μεταφοράς και μετακίνησης, μυϊκή ενδυνάμωση, αυξημένη σωματική ανθεκτικότητα, στρατηγική "ασφαλούς πτώσης", εκμάθηση χρήσης βοηθημάτων κινητικότητας, εκμάθηση τρόπων μείωσης της ενεργειακής δαπάνης του σώματος και ανάπτυξη συγκεκριμένων μοτίβων αναπνοής. Η λογοθεραπεία μπορεί να βελτιώσει την ποιότητα της φωνής.

 Συσκευές 
Οι καλά προσαρμοσμένες ορθώσεις μπορούν να προωθήσουν τη σωστή στάση του σώματος, να υποστηρίξουν τη φυσιολογική ευθυγράμμιση των αρθρώσεων, να σταθεροποιήσουν τις αρθρώσεις κατά τη διάρκεια του βαδίσματος, να βελτιώσουν το εύρος της κίνησης και της βάδισης, να μειώσουν τη σπαστικότητα και να αποτρέψουν τις παραμορφώσεις των ποδιών και τη σκολίωση.

Η λειτουργική ηλεκτρική διέγερση ή οι συσκευές διαδερμικής νευρικής διέγερσης μπορεί να ανακουφίσουν τα συμπτώματα.

Καθώς η εξέλιξη της αταξίας συνεχίζεται, μπορεί να απαιτούνται βοηθητικές συσκευές όπως μπαστούνι, περιπατητήρας ή αναπηρικό καροτσάκι για την κινητικότητα και την ανεξαρτησία. Ένα ορθοστάτη μπορεί να βοηθήσει στη μείωση των δευτερογενών επιπλοκών της παρατεταμένης χρήσης αναπηρικού αμαξιδίου.

 Διαχείριση της καρδιακής συμμετοχής 
Οι καρδιακές ανωμαλίες μπορούν να ελεγχθούν με αναστολείς του ΜΕΑ, όπως η εναλαπρίλη, η ραμιπρίλη, η λισινοπρίλη ή η τραντολαπρίλη, που χρησιμοποιούνται μερικές φορές σε συνδυασμό με β-αποκλειστές. Στα πάσχοντα άτομα που έχουν επίσης συμπτωματική συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να συνταγογραφηθεί επλερενόνη ή διγοξίνη για να διατηρηθούν οι καρδιακές ανωμαλίες υπό έλεγχο.

 Χειρουργική παρέμβαση 
Η χειρουργική επέμβαση μπορεί να διορθώσει παραμορφώσεις που προκαλούνται από μη φυσιολογικό μυϊκό τόνο. Οι βίδες και οι ράβδοι τιτανίου που εισάγονται στη σπονδυλική στήλη βοηθούν στην πρόληψη ή στην επιβράδυνση της εξέλιξης της σκολίωσης. Η χειρουργική επέμβαση για την επιμήκυνση του αχίλλειου τένοντα μπορεί να βελτιώσει την ανεξαρτησία και την κινητικότητα για την ανακούφιση της παραμόρφωσης του ισημερινού. Ένας αυτοματοποιημένος εμφυτεύσιμος καρδιομετατροπέας-απινιδωτής μπορεί να εμφυτευτεί μετά από σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια.

Η ομαβολοξολόνη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες τον Φεβρουάριο του 2023.

 Πρόγνωση 
Η νόσος εξελίσσεται με διαφορετικό τρόπο σε διαφορετικούς ανθρώπους. Γενικά, όσοι διαγιγνώσκονται σε νεότερη ηλικία ή με μεγαλύτερες επεκτάσεις τριπλέτας GAA τείνουν να έχουν πιο σοβαρά συμπτώματα.

Η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και οι μη φυσιολογικοί καρδιακοί ρυθμοί είναι οι κύριες αιτίες θανάτου, αλλά τα άτομα με λιγότερα συμπτώματα μπορούν να ζήσουν μέχρι τα 60 τους χρόνια ή και περισσότερο.

 Επιδημιολογία 
Η FRDA επηρεάζει τους ινδοευρωπαϊκούς πληθυσμούς. Είναι σπάνια στους Ανατολικοασιάτες, τους υποσαχάριους Αφρικανούς και τους ιθαγενείς Αμερικανούς. Η FRDA είναι η πιο διαδεδομένη κληρονομική αταξία, προσβάλλοντας περίπου 1 στους 40.000 Ευρωπαίους καταγόμενους. Ο εκτιμώμενος επιπολασμός των φορέων είναι 1:100. Μια μελέτη του 1990-1996 σε Ευρωπαίους υπολόγισε ότι το ποσοστό επίπτωσης ήταν 2,8:100.000. Το ποσοστό επιπολασμού της FRDA στην Ιαπωνία είναι 1:1.000.000.

Η FRDA ακολουθεί το ίδιο πρότυπο με την απλοομάδα R1b. Η απλοομάδα R1b είναι η πιο συχνά εμφανιζόμενη πατρική γενεαλογία στη Δυτική Ευρώπη. Η FRDA και η απλοομάδα R1b είναι πιο συχνές στη βόρεια Ισπανία, την Ιρλανδία και τη Γαλλία, σπάνιες στη Ρωσία και τη Σκανδιναβία και ακολουθούν μια διαβάθμιση στην κεντρική και ανατολική Ευρώπη. Ένας πληθυσμός που έφερε την ασθένεια πέρασε από ένα πληθυσμιακό στενό στην περιοχή της Γαλλίας-Κανταβρίας κατά τη διάρκεια της τελευταίας εποχής των παγετώνων.

 Ιστορία 
Η πάθηση πήρε το όνομά της από τον Γερμανό παθολόγο και νευρολόγο της δεκαετίας του 1860, Νικολάους Φρίντριχ. Ο Φρίντριχ ανέφερε τη νόσο το 1863 στο Πανεπιστήμιο της Χαϊδελβέργης. Περαιτέρω παρατηρήσεις εμφανίστηκαν σε μια εργασία το 1876.

Ο Frantz Fanon έγραψε την ιατρική του διατριβή για την FRDA, το 1951.

Μια καναδική μελέτη του 1984 εντόπισε 40 περιπτώσεις σε ένα κοινό προγονικό ζευγάρι που έφτασε στη Νέα Γαλλία το 1634.

Η FRDA συνδέθηκε για πρώτη φορά με μια επέκταση επανάληψης GAA στο χρωμόσωμα 9 το 1996.

 Έρευνα 
Επί του παρόντος δεν υπάρχει θεραπεία για την αταξία Friedreich και η ανάπτυξη της θεραπείας κατευθύνεται επί του παρόντος προς την επιβράδυνση, τη διακοπή ή την αντιστροφή της εξέλιξης της νόσου. Το 2019, η Reata Pharmaceuticals ανέφερε θετικά αποτελέσματα σε μια δοκιμή φάσης 2 του RTA 408 (Omaveloxolone ή Omav) που στοχεύει στην ενεργοποίηση ενός μεταγραφικού παράγοντα, του Nrf2. Ο Nrf2 είναι μειωμένος στα κύτταρα της FRDA. Τον Μάιο του 2022, ο FDA αποδέχτηκε μια νέα αίτηση φαρμάκου για την ομαβολοξολόνη και της χορήγησε επανεξέταση κατά προτεραιότητα. Η ομαβολοξολόνη έλαβε έγκριση από τον FDA με την εμπορική ονομασία Skyclarys για τη θεραπεία της αταξίας Friedreich τον Φεβρουάριο του 2023. Η έγκριση στην ΕΕ εκκρεμεί.

Υπάρχουν αρκετές πρόσθετες θεραπείες υπό δοκιμή. Οι ασθενείς μπορούν να εγγραφούν σε ένα μητρώο για να διευκολυνθεί η πρόσληψη σε κλινικές δοκιμές. Το Παγκόσμιο Μητρώο Ασθενών με Αταξία Φρίντριχ είναι το μοναδικό παγκόσμιο μητρώο ασθενών με Αταξία Φρίντριχ για τον χαρακτηρισμό των συμπτωμάτων και τον καθορισμό του ρυθμού εξέλιξης της νόσου.Η εφαρμογή Friedreich's Ataxia App είναι η μόνη παγκόσμια κοινοτική εφαρμογή που επιτρέπει νέες μορφές έρευνας.

 Εξωτερικοί σύνδεσμοι 
 Friedreich's Ataxia Global Patient Registry
NIH's FRDA information page

Κατηγορία:Γενετικές διαταραχές