Οξυκωδόνη

Η οξυκωδόνη, που πωλείται με την επωνυμία OxyContin (η οποία είναι η μορφή παρατεταμένης απελευθέρωσης) μεταξύ άλλων, είναι οπιοειδές φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μέτριου έως σοβαρού πόνου και κοινό φάρμακο κατάχρησης. Συνήθως λαμβάνεται από το στόμα και διατίθεται σε σκευάσματα άμεσης απελευθέρωσης και ελεγχόμενης απελευθέρωσης. Η έναρξη της ανακούφισης του πόνου αρχίζει συνήθως μέσα σε δεκαπέντε λεπτά και διαρκεί έως και έξι ώρες με τη σύνθεση άμεσης απελευθέρωσης. Στο Ηνωμένο Βασίλειο, διατίθεται με ένεση. Τα προϊόντα συνδυασμού διατίθενται επίσης με παρακεταμόλη (ακεταμινοφαίνη), ιβουπροφαίνη, ναλοξόνη και ασπιρίνη.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ευφορία, δυσκοιλιότητα, ναυτία, έμετο, απώλεια όρεξης, υπνηλία, ζάλη, κνησμό, ξηροστομία και εφίδρωση. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν εθισμό, εξάρτηση, ψευδαισθήσεις, αναπνευστική καταστολή (μείωση της αναπνοής), βραδυκαρδία και χαμηλή αρτηριακή πίεση. Εκείνοι που είναι αλλεργικοί στην κωδεΐνη μπορεί επίσης να είναι αλλεργικοί στην οξυκωδόνη. Η χρήση οξυκωδόνης στην αρχή της εγκυμοσύνης φαίνεται σχετικά ασφαλής. Το στερητικό σύνδρομο των οπιοειδών μπορεί να συμβεί μετά από απότομη διακοπή. Η οξυκωδόνη δρα ενεργοποιώντας τον μ-υποδοχέα οπιοειδών. Όταν λαμβάνεται από το στόμα, έχει περίπου 1,5 φορές την επίδραση της ισοδύναμης ποσότητας μορφίνης.

Η οξυκωδόνη κατασκευάστηκε για πρώτη φορά στη Γερμανία το 1916 από την θηβαΐνη. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Το 2017, ήταν το 52ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από δεκαπέντε εκατομμύρια συνταγές. Διατίθενται διάφορα σκευάσματα αποτροπής κατάχρησης, όπως σε συνδυασμό με ναλοξόνη.

 Ιατρικές χρήσεις 
Η οξυκωδόνη χρησιμοποιείται για τη διαχείριση μετρίου έως σοβαρού οξέως ή χρόνιου πόνου, όταν άλλες θεραπείες δεν είναι επαρκείς. Αυτό μπορεί να βελτιώσει την ποιότητα ζωής σε ορισμένους τύπους πόνου. Δεν είναι σαφές αν η χρήση σε χρόνιο πόνο επιφέρει βελτίωση της ποιότητας ζωής ή συνεχή ανακούφιση από τον πόνο.

Η οξυκωδόνη διατίθεται ως δισκίο ελεγχόμενης απελευθέρωσης, το οποίο προορίζεται να λαμβάνεται κάθε 12 ώρες. Μια μελέτη του Ιουλίου του 1996 ανεξάρτητη από Purdue Pharma, που παρήγαγε το φάρμακο, βρήκε ότι το σκεύασμα ελεγχόμενης απελευθέρωσης είχε μεταβλητή διάρκεια δράσης που κυμαινόταν μεταξύ 10 και 12 ωρών. Μια ανασκόπηση του 2006 διαπίστωσε ότι η οξυκωδόνη ελεγχόμενης απελευθέρωσης είναι συγκρίσιμη με την οξυκωδόνη άμεσης απελευθέρωσης, τη μορφίνη και την υδρομορφόνη στη διαχείριση μέτριου έως σοβαρού πόνου του καρκίνου, με λιγότερες παρενέργειες από τη μορφίνη. Ο συγγραφέας κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η μορφή ελεγχόμενης απελευθέρωσης είναι έγκυρη εναλλακτική λύση στη μορφίνη και θεραπεία πρώτης γραμμής για τον πόνο του καρκίνου. Το 2014, η Ευρωπαϊκή Ένωση Παρηγορητικής Φροντίδας συνέστησε την από το στόμα οξυκωδόνη ως εναλλακτική λύση δεύτερης γραμμής της μορφίνης από το στόμα για τον πόνο από καρκίνο.

Στις ΗΠΑ, η οξυκωδόνη παρατεταμένης αποδέσμευσης έχει εγκριθεί για χρήση σε παιδιά ηλικίας έως 11 ετών. Οι εγκεκριμένες χρήσεις είναι για την ανακούφιση από καρκίνο, πόνο τραύματος ή πόνο που οφείλεται σε σοβαρή χειρουργική επέμβαση, σε παιδιά που έχουν ήδη υποβληθεί σε θεραπεία με οπιοειδή, τα οποία μπορούν να ανεχθούν τουλάχιστον 20 mg ημερησίως οξυκωδόνης. Αυτό παρέχει μια εναλλακτική λύση στη φαιντανύλη, το μόνο άλλο αναλγητικό οπιοειδές παρατεταμένης αποδέσμευσης που έχει εγκριθεί για παιδιά.

 Διαθέσιμες φόρμες 
Η οξυκωδόνη διατίθεται σε μια ποικιλία σκευασμάτων από το στόμα ή υπογλώσσια :

 Οξυκωδόνη άμεσης απελευθέρωσης (OxyFast, OxyIR, OxyNorm, Roxicodone)
 Οξυκωδόνη ελεγχόμενης απελευθέρωσης (OxyContin, Xtampza ER) - Διάρκεια 10-12 ωρών
 Ανθεκτική στην παραβίαση της οξυκωδόνης (OxyContin OTR)
 Οξυκωδόνη άμεσης αποδέσμευσης με παρακεταμόλη (ακεταμινοφαίνη) (Percocet, Endocet, Roxicet, Tylox)
 Οξυκωδόνη άμεσης απελευθέρωσης με ασπιρίνη (Endodan, Oxycodan, Percodan, Roxiprin)
 Οξυκωδόνη άμεσης απελευθέρωσης με ιβουπροφαίνη (Combunox)
 Οξυκωδόνη ελεγχόμενης απελευθέρωσης με ναλοξόνη (Targin, Targiniq, Targinact) - Διάρκεια 10-12 ωρών 
 Οξυκωδόνη ελεγχόμενης απελευθέρωσης με ναλτρεξόνη (Troxyca) - Διάρκεια 10-12 ωρών

Στις ΗΠΑ, η οξυκωδόνη εγκρίνεται μόνο για χρήση από το στόμα, διατίθεται ως δισκία και από του στόματος διαλύματα. Οι παρεντερικές συνθέσεις της οξυκωδόνης (εμπορική ονομασία OxyNorm) διατίθενται επίσης σε άλλα μέρη του κόσμου, και χρησιμοποιούνται ευρέως στην Ευρωπαϊκή Ένωση. Στην Ισπανία, τις Κάτω Χώρες και το Ηνωμένο Βασίλειο, η οξυκωδόνη έχει εγκριθεί για ενδοφλέβια (IV) και ενδομυϊκή (IM) χρήση. Όταν πρωτοεμφανίστηκαν στη Γερμανία κατά τη διάρκεια του Α΄ Παγκοσμίου Πολέμου, τόσο οι χορηγήσεις οξυκοδόνης ενδοφλεβίως όσο και ενδομυικά χρησιμοποιήθηκαν συνήθως για τη μετεγχειρητική διαχείριση πόνου στους στρατιώτες των Κεντρικών Δυνάμεων.

 Παρενέργειες 
μικρογραφία| Κύριες παρενέργειες της οξυκωδόνης
μικρογραφία| Δύο δισκία (10 mg) οξυκωδόνης και κυψέλες ασφαλείας
Σοβαρές παρενέργειες της οξυκωδόνης περιλαμβάνουν μειωμένη ευαισθησία στον πόνο (πέρα από τον πόνο που λαμβάνεται για να μειώσει το φάρμακο), ευφορία, αγχόλυση, αισθήματα χαλάρωσης και αναπνευστική καταστολή. Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της οξυκωδόνης περιλαμβάνουν δυσκοιλιότητα (23%), ναυτία (23%), έμετο (12%), υπνηλία (23%), ζάλη (13%), φαγούρα (13%), ξηροστομία (6%) και εφίδρωση (5%). Οι λιγότερο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (που εμφανίζονται σε λιγότερο από 5% των ασθενών) περιλαμβάνουν απώλεια όρεξης, νευρικότητα, κοιλιακό άλγος, διάρροια, κατακράτηση ούρων, δύσπνοια και λόξυγκας. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες γενικά γίνονται λιγότερο έντονες με την πάροδο του χρόνου, αν και ζητήματα που σχετίζονται με τη δυσκοιλιότητα είναι πιθανό να συνεχιστούν κατά τη διάρκεια της χρήσης. Η οξυκωδόνη σε συνδυασμό με ναλοξόνη σε δισκία ελεγχόμενης απελευθέρωσης, έχει διαμορφωθεί τόσο για την αποτροπή της κατάχρησης όσο και για τη μείωση της δυσκοιλιότητας που προκαλείται από οπιοειδή.

 Εξάρτηση και στέρηση 
Ο κίνδυνος εμφάνισης σοβαρού στερητικού συνδρόμου είναι υψηλός, εάν ο ασθενής έχει γίνει φυσικά εξαρτημένος και διακόψει την οξυκωδόνη απότομα. Ιατρικά, όταν το φάρμακο λαμβάνεται τακτικά για μεγάλο χρονικό διάστημα, αποσύρεται σταδιακά και όχι απότομα. Τα άτομα που χρησιμοποιούν τακτικά οξυκωδόνη ψυχαγωγικά ή σε υψηλότερες από τις συνταγογραφούμενες δόσεις διατρέχουν ακόμη μεγαλύτερο κίνδυνο σοβαρών συμπτωμάτων στέρησης. Τα συμπτώματα στέρησης της οξυκωδόνης, όπως και με άλλα οπιοειδή, μπορεί να περιλαμβάνουν «άγχος, κρίση πανικού, ναυτία, αϋπνία, μυϊκό πόνο, μυϊκή αδυναμία, πυρετούς και άλλα συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη».

Στερητικά συμπτώματα έχουν επίσης αναφερθεί σε νεογέννητα των οποίων οι μητέρες έλαβαν οξυκωδόνη με ένεση ή από το στόμα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

 Επίπεδα ορμονών 
Όπως και με άλλα οπιοειδή, η χρόνια χρήση οξυκωδόνης (ιδιαίτερα με υψηλότερες δόσεις) προκαλεί συχνά ταυτόχρονο υπογοναδισμό (χαμηλά επίπεδα ορμονών φύλου ).

 Υπερδοσολογία 
Σε υψηλές δόσεις, υπερδοσολογία ή σε ορισμένα άτομα που δεν είναι ανθεκτικά στα οπιοειδή, η οξυκωδόνη μπορεί να προκαλέσει ρηχή αναπνοή, βραδύ καρδιακό ρυθμό, κρύο / μαλακό δέρμα, παύσεις στην αναπνοή, χαμηλή αρτηριακή πίεση, μικρές οφθαλμικές κόρες, κυκλοφορική κατάρρευση, αναπνευστική ανακοπή και θάνατο.

Το 2011, ήταν η κύρια αιτία θανάτων που σχετίζονται με φάρμακα στις ΗΠΑ Ωστόσο, από το 2012 και μετά, η ηρωίνη και η φαιντανύλη έχουν γίνει πιο συχνές αιτίες θανάτων που σχετίζονται με τα ναρκωτικά. 

Η υπερβολική δόση οξυκωδόνης έχει επίσης περιγραφεί ότι προκαλεί έμφραγμα του νωτιαίου μυελού σε υψηλές δόσεις και ισχαιμική βλάβη στον εγκέφαλο, λόγω παρατεταμένης υποξίας από την κατασταλτική αναπνοή.

 Αλληλεπιδράσεις 
Η οξυκωδόνη μεταβολίζεται από τα ένζυμα CYP3A4 και CYP2D6, και ως εκ τούτου η κάθαρσή της μπορεί να μεταβληθεί από αναστολείς και επαγωγείς αυτών των ενζύμων, αυξάνοντας και μειώνοντας τον χρόνο ημιζωής, αντίστοιχα. Η φυσική γενετική διακύμανση σε αυτά τα ένζυμα μπορεί επίσης να επηρεάσει την κάθαρση της οξυκωδόνης, η οποία μπορεί να σχετίζεται με την ευρεία μεταβλητότητα μεταξύ ατόμων στην ημιζωή και την ισχύ της. 

Η ριτοναβίρη ή η λοπιναβίρη / ριτοναβίρη αυξάνουν σημαντικά τις συγκεντρώσεις οξυκωδόνης στο πλάσμα σε υγιείς ανθρώπους εθελοντές λόγω της αναστολής των CYP3A4 και CYP2D6. Ηριφαμπικίνη μειώνει σημαντικά τις συγκεντρώσεις της οξυκωδόνης στο πλάσμα λόγω της ισχυρής επαγωγής του CYP3A4. Υπάρχει επίσης μια αναφορά περίπτωσης της φωσφαινυτοΐνης, ενός επαγωγέα του CYP3A4, να μειώνει δραματικά τις αναλγητικές επιδράσεις της οξυκωδόνης σε έναν ασθενή με χρόνιο πόνο. Ενδέχεται να απαιτούνται προσαρμογές δοσολογίας ή φαρμάκων σε κάθε περίπτωση.   

 Φαρμακολογία 

 Φαρμακοδυναμική 
+ Ισοαναλγικές δόσεις Χημική ένωση Διαδρομή Δόση Κωδεΐνη  200 mg Υδροκωδόνη  20–30 mg Υδρομορφόνη  7.5 mg Υδρομορφόνη  1.5 mg Μορφίνη  30 mg Μορφίνη  10 mg Οξυκωδόνη  20 mg Οξυκωδόνη  10 mg Οξυμορφόνη  10 mg Οξυμορφόνη  1 mg
Η οξυκωδόνη, ένα ημι-συνθετικό οπιοειδές, είναι εξαιρετικά επιλεκτικός αγωνιστής του μ-υποδοχέα οπιοειδών (MOR). Αυτός είναι ο κύριος βιολογικός στόχος του ενδογενούς οπιοειδούς νευροπεπτιδίου β-ενδορφίνη. Η οξυκωδόνη έχει χαμηλή συγγένεια για τον δ-υποδοχέα οπιοειδών (DOR) και τον κ-υποδοχέα οπιοειδών (KOR), όπου είναι παρόμοια αγωνιστής.   Αφού η οξυκωδόνη συνδέεται με το MOR, απελευθερώνεται ένα σύμπλοκο πρωτεΐνης G, το οποίο αναστέλλει την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών από το κύτταρο μειώνοντας την ποσότητα της cAMP που παράγεται, κλείνοντας τα κανάλια ασβεστίου και ανοίγοντας κανάλια καλίου. Τα οπιοειδή όπως η οξυκωδόνη πιστεύεται ότι παράγουν τα αναλγητικά τους αποτελέσματα μέσω της ενεργοποίησης του MOR στη μεσοεγκεφαλική περιυδραγωγό φαιά ουσία (PAG) και στον ραχιαίο μεσοκοιλιακό μυελό (RVM). Αντιστρόφως, πιστεύεται ότι παράγουν ανταμοιβή και εθισμό μέσω της ενεργοποίησης του MOR στην οδό μεσολιμπικής ανταμοιβής, συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής περιοχής του επικλινή πυρήνα και στα βασικά γάγγλια. Η ανοχή στις αναλγητικές και ανταμείβουσες επιδράσεις των οπιοειδών είναι πολύπλοκη και συμβαίνει λόγω ανοχής σε επίπεδο υποδοχέα (π.χ. ρύθμιση προς τα κάτω των MOR), ανοχής σε επίπεδο κυττάρου (π.χ. ρύθμιση προς τα πάνω του cAMP) και ανοχής σε επίπεδο συστήματος (π.χ. νευρική προσαρμογή λόγω επαγωγής έκφρασης ΔFosB ).

Λήφθηκε προφορικά, 20 mg mg οξυκωδόνης άμεσης αποδέσμευσης θεωρείται ισοδύναμο σε αναλγητικό αποτέλεσμα με 30 mg μορφίνης, ενώ η οξυκωδόνη παρατεταμένης απελευθέρωσης θεωρείται ότι είναι δύο φορές πιο ισχυρή από τη στοματική μορφίνη.

Ομοίως με τα περισσότερα άλλα οπιοειδή, η οξυκωδόνη αυξάνει την έκκριση προλακτίνης, αλλά η επίδρασή της στα επίπεδα τεστοστερόνης είναι άγνωστη. Σε αντίθεση με τη μορφίνη, η οξυκωδόνη στερείται ανοσοκατασταλτικής δραστικότητας (μετριέται από τη δραστικότητα των κυττάρων φυσικών φονέων και την παραγωγή ιντερλευκίνης 2 in vitro). Η κλινική σημασία αυτού δεν έχει διευκρινιστεί. 

 Ενεργοί μεταβολίτες 
Μερικοί από τους μεταβολίτες της οξυκωδόνης έχουν επίσης βρεθεί ότι είναι δραστικοί ως αγωνιστές του MOR, μερικοί από τους οποίους έχουν συγκριτικά πολύ μεγαλύτερη συγγένεια για (καθώς και υψηλότερη αποτελεσματικότητα σε) τον MOR. Η οξυμορφόνη διαθέτει 3 έως 5 φορές υψηλότερη συγγένεια για το MOR από ό, τι η οξυκωδόνη, ενώ η νοροξυκωδόνη και η νοροξυμορφόνη έχουν το ένα τρίτο και 3 φορές υψηλότερη συγγένεια για το MOR, αντίστοιχα,   και ενεργοποίηση MOR είναι 5 έως 10 φορές λιγότερη με νοροξυκοδόνη αλλά 2 φορές υψηλότερη με νοροξυμορφόνη σε σχέση με την οξυκωδόνη. Η νοροξυκωδόνη, η νοροξυμορφόνη και η οξυμορφόνη έχουν επίσης μεγαλύτερο βιολογικό χρόνο ημιζωής από την οξυκωδόνη.

Ωστόσο, παρά την μεγαλύτερη in vitro δράση ορισμένων από τους μεταβολίτες της, έχει προσδιοριστεί ότι η ίδια η οξυκωδόνη ευθύνεται για το 83,0% και το 94,8% της αναλγητικής της δράσης μετά από από του στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση, αντίστοιχα. Η οξυμορφόνη διαδραματίζει μόνο δευτερεύοντα ρόλο, που ευθύνεται για το 15,8% και 4,5% της αναλγητικής δράσης της οξυκωδόνης μετά από από του στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση, αντίστοιχα.  Αν και ο γονότυπος CYP2D6 και η οδός χορήγησης οδηγούν σε διαφορετικούς ρυθμούς σχηματισμού οξυμορφόνης, η αμετάβλητη μητρική ένωση παραμένει ο κύριος συντελεστής στη συνολική αναλγητική επίδραση της οξυκωδόνης.  Σε αντίθεση με την οξυκωδόνη και την οξυμορφόνη, η νοροξυκοδόνη και η νοροξυμορφόνη, ενώ επίσης ισχυροί αγωνιστές MOR, διασχίζουν ελάχιστα το φράγμα αίματος-εγκεφάλου στο κεντρικό νευρικό σύστημα και για αυτόν τον λόγο είναι ελάχιστα αναλγητικά σε σύγκριση.

 Κ-υποδοχέας οπιοειδών 
Το 1997, μια ομάδα Αυστραλών ερευνητών πρότεινε (με βάση μια μελέτη σε αρουραίους) ότι η οξυκωδόνη δρα στους KOR, σε αντίθεση με τη μορφίνη, η οποία δρα στους MOR. Περαιτέρω έρευνα από την ομάδα αυτή έδειξε το φάρμακο φαίνεται να είναι ένας υψηλής συγγένειας αγωνιστής των κ 2b υποδοχέων οπιοειδών αγωνιστή. Ωστόσο, το συμπέρασμα αυτό αμφισβητήθηκε, κυρίως με βάση το ότι η οξυκωδόνη παράγει αποτελέσματα που είναι τυπικά των αγωνιστών MOR. Το 2006, έρευνα από ιαπωνική ομάδα έδειξε ότι η επίδραση της οξυκωδόνης προκαλείται από διαφορετικούς υποδοχείς σε διαφορετικές καταστάσεις. Συγκεκριμένα σε διαβητικούς ποντικούς, το KOR φαίνεται να εμπλέκεται στα αντι-αντιληπτικά αποτελέσματα της οξυκωδόνης, ενώ σε μη διαβητικούς ποντικούς, ο υποδοχέας μ1 - οπιοειδούς φαίνεται να είναι πρωταρχικά υπεύθυνος για αυτές τις επιδράσεις.

 Φαρμακοκινητική 

 Προφίλ απορρόφησης άμεσης απελευθέρωσης 
Η οξυκωδόνη μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα, ενδορινικά, μέσω ενδοφλέβιας, ενδομυϊκής ή υποδόριας ένεσης ή από το ορθό. Η βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορήγησης οξυκωδόνης κατά μέσο όρο κυμαίνεται μεταξύ 60 και 87%, με την ορθική χορήγηση να αποδίδει τα ίδια αποτελέσματα. Η ενδορινική διαφέρει μεταξύ ατόμων με μέσο όρο 46%.Analgesic Expert Group. Therapeutic Guidelines: Analgesic. Version 4. Melbourne: Therapeutic Guidelines Ltd, 2007.

Μετά από μια δόση συμβατικής (άμεσης απελευθέρωσης) στοματικής οξυκωδόνης, η έναρξη της δράσης είναι σε 10 έως 30 λεπτά, και τα μέγιστα επίπεδα πλάσματος του φαρμάκου επιτυγχάνονται εντός περίπου 30 έως 60 λεπτών. σε αντίθεση, μετά από μια δόση OxyContin (μια στοματική σύνθεση ελεγχόμενης απελευθέρωσης), τα μέγιστα επίπεδα οξυκωδόνης στο πλάσμα εμφανίζονται σε περίπου τρεις ώρες. Η διάρκεια της οξυκωδόνης άμεσης απελευθέρωσης είναι 3 έως 6 ώρες, αν και αυτό μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με το άτομο. 

 Κατανομή 
Η οξυκωδόνη έχει όγκο κατανομής 2,6L / kg, στο αίμα κατανέμεται σε σκελετικούς μυς, ήπαρ, εντερική οδό, πνεύμονες, σπλήνα και εγκέφαλο. Τα συμβατικά στοματικά παρασκευάσματα αρχίζουν να μειώνουν τον πόνο μέσα σε 10 έως 15 λεπτά με άδειο στομάχι. Αντίθετα, το OxyContin αρχίζει να μειώνει τον πόνο μέσα σε μία ώρα.

 Μεταβολισμός 
Ο μεταβολισμός της οξυκωδόνης στους ανθρώπους λαμβάνει χώρα στο ήπαρ κυρίως μέσω του συστήματος κυτοχρώματος P450 και είναι εκτεταμένος (περίπου 95%) και πολύπλοκος, με πολλές μικρές οδούς και προκύπτοντες μεταβολίτες. Περίπου το 10% (εύρος 8-14%) μιας δόσης οξυκωδόνης απεκκρίνεται ουσιαστικά αμετάβλητο (μη συζευγμένο ή συζευγμένο ) στα ούρα.  Οι κύριοι μεταβολίτες της οξυκωδόνης είναι η νοροξυκοδόνη (70%), η νοροξυμορφόνη ("σχετικά υψηλές συγκεντρώσεις"), και η οξυμορφόνη (5%). Ο άμεσος μεταβολισμός της οξυκωδόνης στον άνθρωπο έχει ως εξής:

 Ν- απομεθυλίωση σε νοροξυκωδόνη κυρίως μέσω του CYP3A4
 Ο-απομεθυλίωση σε οξυμορφόνη κυρίως μέσω του CYP2D6
 6- Ketoreduction σε 6α- και 6β-οξυκωδόλη
 Ν- Οξείδωση σε οξυκωδόνη-Ν-οξείδιο

Στους ανθρώπους, η Ν-απομεθυλίωση της οξυκωδόνης προς τη νοροξυκοδόνη από το CYP3A4 είναι η κύρια μεταβολική οδός, που αντιπροσωπεύει το 45% ± 21% μιας δόσης οξυκωδόνης, ενώ η Ο-απομεθυλίωση της οξυκωδόνης σε οξυμορφόνη από το CYP2D6 και η 6-κετοαναγωγή της οξυκωδόνης σε 6-οξυκωδόλες αντιπροσωπεύουν σχετικά ελάσσονες μεταβολικές οδούς, που αντιπροσωπεύουν 11% ± 6% και 8% ± 6% μιας δόσης οξυκωδόνης, αντίστοιχα.

Αρκετοί από τους άμεσους μεταβολίτες της οξυκωδόνης στη συνέχεια συζεύονται με γλυκουρονικό οξύ και απεκκρίνονται στα ούρα. Η 6α-οξυκωδόλη και η 6β-οξυκωδόλη μεταβολίζονται περαιτέρω με Ν-απομεθυλίωση σε νορ-6α-οξυκωδόλη και νορ-6β-οξυκωδόλη, αντίστοιχα, και με Ν-οξείδωση σε 6α-οξυκωδόλη-Ν-οξείδιο και 6β-οξυκωδόλη- Ν-οξείδιο (το οποίο μπορεί στη συνέχεια να γλυκουρονιωστεί επίσης). Η οξυμορφόνη μεταβολίζεται περαιτέρω, ως εξής:

 3-Γλουκουρονιδίωση σε οξυμορφόνη-3-γλυκουρονίδιο κυρίως μέσω UGT2B7
 6-κετοαναγωγή σε 6α-οξυμορφόλη και 6β-οξυμορφόλη
 Ν- Απομεθυλίωση σε νοροξυμορφόνη

Η πρώτη πορεία των τριών παραπάνω αντιστοιχεί στο 40% του μεταβολισμού της οξυμορφόνης, καθιστώντας την οξυμορφόνη-3-γλυκουρονίδιο τον κύριο μεταβολίτη της οξυμορφόνης, ενώ οι δύο τελευταίες οδοί αντιπροσωπεύουν λιγότερο από το 10% του μεταβολισμού της οξυμορφόνης. Μετά την Ν-απομεθυλίωση της οξυμορφόνης, η νοροξυμορφόνη περαιτέρω γλυκουρονιδώνεται σε νοροξυμορφόνη-3-γλυκουρονίδη. 

Επειδή η οξυκωδόνη μεταβολίζεται από το σύστημα κυτοχρώματος P450 στο ήπαρ, η φαρμακοκινητική της μπορεί να επηρεαστεί από γενετικούς πολυμορφισμούς και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων που αφορούν αυτό το σύστημα, καθώς και από τη λειτουργία του ήπατος. Μερικοί άνθρωποι είναι γρήγοροι μεταβολιστές της οξυκωδόνης, με αποτέλεσμα μειωμένες επιδράσεις, ενώ άλλοι είναι αργοί μεταβολιστές, με αποτέλεσμα αυξημένες επιδράσεις και τοξικότητα. Ενώ η υψηλότερη δραστικότητα του CYP2D6 αυξάνει τις επιδράσεις της οξυκωδόνης (λόγω της αυξημένης μετατροπής σε οξυμορφόνη), η υψηλότερη δραστικότητα του CYP3A4 έχει το αντίθετο αποτέλεσμα και μειώνει τις επιδράσεις της οξυκωδόνης (λόγω του αυξημένου μεταβολισμού σε νοροξυκοδόνη και νοροξυμορφόνη). Η δόση της οξυκωδόνης πρέπει να μειωθεί σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία.

 Κάθαρση 
Η κάθαρση της οξυκωδόνης είναι 0,8 λίτρα/λεπτό. Η οξυκωδόνη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως στα ούρα. Επομένως, η οξυκωδόνη συσσωρεύεται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η οξυκωδόνη αποβάλλεται στα ούρα 10% ως αμετάβλητη οξυκωδόνη, 45% ± 21% ως Ν -απομεθυλιωμένοι μεταβολίτες (νοροξυκοδόνη, νοροξυμορφόνη, νοροξυκοδόλες), 11 ± 6% ως Ο -απομεθυλιωμένοι μεταβολίτες (οξυμορφόνη, οξυμορφόλες) και 8% ± 6 % ως 6-κετο-μειωμένοι μεταβολίτες (οξυκωδόλες).

 Διάρκεια δράσης 
Η οξυκωδόνη έχει χρόνο ημιζωής 4,5 ώρες. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Ο κατασκευαστής της Purdue Pharma ισχυρίστηκε στην αίτηση ευρεσιτεχνίας του 1992 ότι η διάρκεια δράσης του OxyContin, του παρασκευάσματος ελεγχόμενης αποδέσμευσης της οξυκωδόνης, είναι 12 ώρες στο "90% των ασθενών". Δεν έχει πραγματοποιήσει ποτέ κλινικές μελέτες στις οποίες χορηγήθηκε OxyContin σε συχνότερα διαστήματα. Σε ξεχωριστή αρχειοθέτηση, ο Purdue ισχυρίζεται ότι η οξυκωδόνη ελεγχόμενης απελευθέρωσης "παρέχει ανακούφιση από τον πόνο στον εν λόγω ασθενή για τουλάχιστον 12 ώρες μετά τη χορήγηση." Ωστόσο, το 2016 μια έρευνα από τους Los Angeles Times διαπίστωσε ότι «το φάρμακο εξαντλείται ώρες νωρίς σε πολλούς ανθρώπους», προκαλώντας συμπτώματα απόσυρσης οπιούχων και έντονης επιθυμίας για το OxyContin. Ένας γιατρός, ο Λόρενς Ρόμπινς είπε στους δημοσιογράφους ότι πάνω από το 70% των ασθενών του θα ανέφεραν ότι το OxyContin θα παρείχε μόνο 4-7 ώρες ανακούφισης. Οι γιατροί τη δεκαετία του 1990 συχνά άλλαζαν τους ασθενείς τους σε ένα δοσολογικό σχήμα μία φορά κάθε οκτώ ώρες, όταν διαμαρτύρονταν ότι η διάρκεια δράσης για το OxyContin ήταν πολύ μικρή για να ληφθεί μόνο δύο φορές την ημέρα.

Ο Purdue αποθάρρυνε έντονα την πρακτική: Ο ιατρικός διευθυντής της Purdue Ρόμπερτ Ρέντερ έγραψε σε έναν γιατρό το 1995 ότι "Το OxyContin έχει αναπτυχθεί για δόση [12 ωρών]... Ζητώ να μην χρησιμοποιήσετε ένα [8-ωρο] δοσολογικό σχήμα. " Η Purdue δημοσίευσε επανειλημμένα σημειώματα στους αντιπροσώπους πωλήσεών της, ζητώντας τους να υπενθυμίσουν στους γιατρούς να μην παρεκκλίνουν από το πρόγραμμα δόσεων 12 ωρών. Ένα τέτοιο σημείωμα έγραφε, "Δεν υπάρχει δοσολογία Q8 με το OxyContin... [8-ωρη δόση] πρέπει να αφαιρεθεί. ΤΩΡΑ!!" Οι δημοσιογράφοι που κάλυψαν την έρευνα υποστηρίζουν ότι η Purdue Pharma επέμεινε σε 12 ώρες διάρκειας δράσης για όλους σχεδόν τους ασθενείς, παρά τα αποδεικτικά στοιχεία για το αντίθετο, προκειμένου να προστατευθεί η φήμη του OxyContin ως φάρμακο 12 ωρών και η προθυμία των εταιρειών ιατρικών ασφαλίσεων και διαχειριζόμενης φροντίδας για την κάλυψη του OxyContin παρά το υψηλό κόστος σε σχέση με τα γενόσημα οπιοειδή όπως η μορφίνη. 

 Ιστορία 
Ο Μάρτιν Φρόιντ και ο Έντμουντ Σπέγιερ του Πανεπιστημίου της Φραγκφούρτης στη Γερμανία συνέθεσαν για πρώτη φορά την οξυκωδόνη από τη θηβαΐνη το 1916. Όταν ο Φρόιντ πέθανε το 1920, ο Σπέγερ έγραψε τον επικήδειό του. Ο Σπέγερ, γόνος Εβραϊκής οικογένειας της Φραγκφούρτης το 1878, ήταν θύμα του  Ολοκαυτώματος. Πέθανε τις 5 Μαΐου 1942, την δεύτερη ημέρα της εκκένωσης του Γκέτο του Λοτζ και ο θάνατός του σημειώθηκε στο χρονικό του γκέτο.

Η πρώτη κλινική χρήση του φαρμάκου τεκμηριώθηκε το 1917, ένα χρόνο μετά την ανάπτυξή του. Εισήχθη για πρώτη φορά στην αγορά των ΗΠΑ τον Μάιο του 1939. Στις αρχές του 1928, η Merck εισήγαγε ένα προϊόν συνδυασμού που περιείχε σκοπολαμίνη, οξυκωδόνη και εφεδρίνη με τα γερμανικά αρχικά για τα συστατικά SEE, το οποίο αργότερα μετονομάστηκε Scophedal (SCOpolamine, ePHEDrine και eukodAL) το 1942. Κατασκευάστηκε τελευταία φορά το 1987, αλλά μπορεί να φτιαχτεί σε φαρμακείο. Αυτός ο συνδυασμός είναι ουσιαστικά το ανάλογο οξυκωδόνης του " ύπνου λυκόφατος " με βάση τη μορφίνη, με προσθήκη εφεδρίνης για τη μείωση των κυκλοφοριακών και αναπνευστικών επιδράσεων. Το φάρμακο έγινε γνωστό ως "Θαυματουργό φάρμακο της δεκαετίας του 1930" στην ηπειρωτική Ευρώπη και αλλού και ήταν η επιλογή της Βέρμαχτ για  αναλγητικό πεδίου μάχης για κάποιο χρονικό διάστημα. Το φάρμακο σχεδιάστηκε ρητά για να παρέχει αυτό που η αίτηση διπλώματος ευρεσιτεχνίας και το ένθετο πακέτου αναφέρονται ως «πολύ βαθιά αναλγησία και βαθιά και έντονη ευφορία» καθώς και ηρεμιστική και πρόδρομη αμνησία χρήσιμη για περιπτώσεις χειρουργικών επεμβάσεων και τραυματισμών στο πεδίο της μάχης. Η οξυκωδόνη φέρεται να επιλέχθηκε έναντι της μορφίνης, της υδρομορφόνης και της υδροκοδόνης για αυτό το προϊόν επειδή η οξυκωδόνη έχει υποκειμενικά στοιχεία στο προφίλ παρενεργειών παρόμοια με την κοκαΐνη.William S Burroughs 1952 letter to Allen Ginsburg concerning Eukodal, in Collected Correspondance, pp 141-2

Κατά τη διάρκεια της Επιχείρησης Χίμλερ, το Σκόφενταλ φέρεται να εγχύθηκε επίσης σε μαζική υπερβολική δόση στους κρατούμενους ντυμένους με στολές Πολωνικού Στρατού στο σκηνικό περιστατικό την 1η Σεπτεμβρίου 1939 που άνοιξε τον Δεύτερο Παγκόσμιο Πόλεμο.Merck 1930 package insert for Skophedal (German)

Οι προσωπικές σημειώσεις του ιατρού του Αδόλφου Χίτλερ, Τέοντορ Μορέλ, δείχνουν ότι ο Χίτλερ έλαβε επανειλημμένες ενέσεις οξυκωδόνης και Scophedal, καθώς και  πεθιδίνη και μορφίνη λιγότερο συχνά. Η οξυκωδόνη δεν μπορούσε να ληφθεί μετά τα τέλη Ιανουαρίου 1945.

Η Purdue Pharma - μια ιδιωτική εταιρεία που εδρεύει στο Στάμφορντ του Κοννέκτικατ, ανέπτυξε το συνταγογραφούμενο παυσίπονο OxyContin. Με την κυκλοφορία του το 1995, το OxyContin χαιρετίστηκε ως ιατρική αποκάλυψη, ένα ναρκωτικό μακράς διάρκειας που θα μπορούσε να βοηθήσει ασθενείς που υποφέρουν από μέτριο έως σοβαρό πόνο. Το φάρμακο έγινε μεγάλη επιτυχία, και σύμφωνα με πληροφορίες έχει αποφέρει περίπου 35 δισεκατομμύρια δολάρια σε έσοδα για τον Purdue.

 Νομικό καθεστώς 
Η οξυκωδόνη υπόκειται σε διεθνείς συμβάσεις για τα ναρκωτικά. Επιπλέον, η οξυκωδόνη υπόκειται σε εθνικούς νόμους που διαφέρουν ανά χώρα. Η σύμβαση του 1931 για τον περιορισμό της παρασκευής και τη ρύθμιση της διανομής ναρκωτικών φαρμάκων της Κοινωνίας των Εθνών περιελάμβανε την οξυκωδόνη. Η Ενιαία Σύμβαση του 1961 για τα ναρκωτικά των Ηνωμένων Εθνών, η οποία αντικατέστησε τη σύμβαση του 1931, ταξινόμησε την οξυκωδόνη στο Παράρτημα Ι. Παγκόσμιοι περιορισμοί στα φάρμακα του Προγράμματος Ι περιλαμβάνουν «περιορισμό αποκλειστικά σε ιατρικούς και επιστημονικούς σκοπούς την παραγωγή, κατασκευή, εξαγωγή, εισαγωγή, διανομή, εμπορία, χρήση και κατοχή» αυτών των ναρκωτικών · «απαιτούν ιατρικές συνταγές για την προμήθεια ή διανομή [αυτών των] φαρμάκων σε άτομα» και «αποτροπή της συσσώρευσης» ποσοτήτων αυτών των φαρμάκων «που υπερβαίνουν εκείνες που απαιτούνται για τη συνήθη συμπεριφορά των επιχειρήσεων». 
μικρογραφία| Καναδικό δισκίο οξυκωδόνης παρακεταμόλης 5/325 mg
Η οξυκωδόνη είναι φάρμακο κατηγορίας Α βάσει του νόμου περί κατάχρησης ναρκωτικών στο Ηνωμένο Βασίλειο. Για φάρμακα κατηγορίας Α, τα οποία «θεωρούνται τα πιο πιθανά να προκαλέσουν βλάβη» και η κατοχή χωρίς ιατρική συνταγή τιμωρείται με φυλάκιση έως επτά ετών, απεριόριστο πρόστιμο ή και τα δύο. Η παράνομη εμπορεία του φαρμάκου τιμωρείται με ισόβια κάθειρξη, απεριόριστο πρόστιμο ή και τα δύο.  Επιπλέον, η οξυκωδόνη είναι φάρμακο του Προγράμματος 2 σύμφωνα με τους κανονισμούς κατάχρησης ναρκωτικών 2001 που «προβλέπουν ορισμένες εξαιρέσεις από τις διατάξεις του νόμου 1971 περί κατάχρησης ναρκωτικών».

Σύμφωνα με το νόμο περί ελεγχόμενων ουσιών των Ηνωμένων Πολιτειών, η οξυκωδόνη είναι ελεγχόμενη ουσία του παραρτήματος ΙΙ είτε από μόνη της είτε μέρος ενός φαρμάκου πολλαπλών συστατικών. Η DEA καταχωρεί την οξυκωδόνη τόσο προς πώληση όσο και για χρήση στην κατασκευή άλλων οπιοειδών ως ACSCN 9143 και το 2013 ενέκρινε τις ακόλουθες ετήσιες συνολικές ποσοστώσεις παραγωγής: 131,5 μετρικοί τόνοι προς πώληση, από 153,75 το 2012 και 10,25 μετρικούς τόνους για μετατροπή, αμετάβλητοι από το προηγούμενο έτος. Το 2020, η κατοχή οξυκωδόνης αποποινικοποιήθηκε στην πολιτεία του Όρεγκον των ΗΠΑ.

 Ψυχαγωγική χρήση 
Η οξυκωδόνη, όπως και άλλα οπιοειδή αναλγητικά, τείνει να προκαλεί συναισθήματα ευφορίας, χαλάρωσης και μειωμένου άγχους σε όσους είναι περιστασιακοί χρήστες. Αυτές οι επιδράσεις το καθιστούν ένα από τα πιο συχνά καταχρησιμοποιούμενα φάρμακα στις Ηνωμένες Πολιτείες.

Η μη ιατρική χρήση της οξυκωδόνης υπήρχε από τις αρχές της δεκαετίας του 1970, αλλά έως το 2015, το 91% ενός εθνικού δείγματος χρηστών ενέσιμων ναρκωτικών στην Αυστραλία είχαν αναφέρει χρήση οξυκωδόνης και το 27% την ένεση τους τελευταίους έξι μήνες.

Η κατάχρηση και η εκτροπή της οξυκωδόνης στο Ηνωμένο Βασίλειο ξεκίνησαν στις αρχές έως τα μέσα της δεκαετίας του 2000. Ο πρώτος γνωστός θάνατος λόγω υπερδοσολογίας στο Ηνωμένο Βασίλειο σημειώθηκε το 2002 Ωστόσο, η ψυχαγωγική χρήση παραμένει σχετικά σπάνια.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, περισσότερα από 12 εκατομμύρια άνθρωποι χρησιμοποιούν οπιοειδή ναρκωτικά. Τα οπιοειδή ήταν υπεύθυνα για 49.000 από τους 72.000 θανάτους από υπερδοσολογία φαρμάκων στις ΗΠΑ το 2017. Τον Σεπτέμβριο του 2013, η FDA κυκλοφόρησε νέες κατευθυντήριες γραμμές για τις ετικέτες των μακράς δράσης και εκτεταμένης απελευθέρωσης οπιοειδών που απαιτούσαν από τους κατασκευαστές να αφαιρέσουν το μέτριο πόνο ως ένδειξη για τη χρήση, και να αναφέρουν ότι το φάρμακο είναι για «πόνο αρκετά σοβαρό ώστε να απαιτεί καθημερινά, όλο το εικοσιτετράωρο, μακροχρόνια θεραπεία με οπιοειδή.» Η επικαιροποιημένη ετικέτα δεν περιόρισε τους γιατρούς από τη συνταγογράφηση οπιοειδών για μέτρια, όπως απαιτείται για τη χρήση.

Η οξυκωδόνη είναι το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο ψυχαγωγικό οπιοειδές στην Αμερική. Το Υπουργείο Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών των ΗΠΑ εκτιμά ότι περίπου 11 εκατομμύρια άνθρωποι στις ΗΠΑ καταναλώνουν οξυκωδόνη με μη ιατρικό τρόπο ετησίως.Now a counselor, she went from stoned to straight, San Francisco Chronicle, November 2. 2015. Το 2007, πραγματοποιήθηκαν περίπου 42.800 επισκέψεις στα επείγοντα λόγω «επεισοδίων» που αφορούσαν οξυκωδόνη. Η οξυκωδόνη μπορεί να ληφθεί από το στόμα ή να καταποθεί μέσω εισπνοής. Επίσης, χρησιμοποιείται ενδοφλεβίως ή μέσω εισπνοής θερμών ατμών. Το 2008, η ψυχαγωγική χρήση οξυκωδόνης και υδροκοδόνης εμπλεκόταν σε 14.800 θανάτους. Μερικές από τις περιπτώσεις οφείλονταν σε υπερδοσολογία της παρακεταμόλης στο σκεύασμα, με αποτέλεσμα θανατηφόρα ηπατική βλάβη.Policy Impact: Prescription Pain Killer Overdoses Centers for Disease Control and Prevention. Retrieved 24 December 2013.
Τον Αύγουστο του 2010, η Purdue Pharma αναδιαμόρφωσε τη σειρά οξυκωδόνης μακράς δράσης, που κυκλοφόρησε ως OxyContin, χρησιμοποιώντας ένα πολυμερές, το Intac, για να κάνει τα χάπια εξαιρετικά δύσκολο να διαλυθούν σε νερό και να συνθλιβούν για να μειώσουν την κατάχρηση του OxyContin. Η FDA ενέκρινε την επισήμανση της αναδιατυπωμένης έκδοσης ως ανθεκτική στην κατάχρηση τον Απρίλιο του 2013.

Η Pfizer κατασκευάζει ένα παρασκεύασμα οξυκωδόνης βραχείας δράσης, που διατίθεται στο εμπόριο ως Oxecta, το οποίο περιέχει ανενεργά συστατικά, που αναφέρονται ως αποτρεπτικά συστατικά ανθεκτικά σε παραβιάσεις. Δεν αποτρέπει την κατάχρηση από του στόματος. Εγκριμένο από τη FDA στις ΗΠΑ τον Ιούνιο του 2011, το νέο σκεύασμα καθιστά τη σύνθλιψη, το μάσημα, το ρουθούνισμα ή την ένεση του οπιοειδούς λόγω της αλλαγής στις χημικές του ιδιότητες μη πρακτική.

 Οικονομικά 
Η Διεθνής Επιτροπή Ελέγχου Ναρκωτικών υπολόγισε 10,4 τόνοι  οξυκωδόνης κατασκευάστηκαν παγκοσμίως το 1998 ·  έως το 2007, ο αριθμός αυτός είχε αυξηθεί σε 68 τόνους. Οι Ηνωμένες Πολιτείες αντιπροσώπευαν το 82% της κατανάλωσης το 2007, με 47 τόνους. Ο Καναδάς, η Γερμανία, η Αυστραλία και η Γαλλία αντιστοιχούσαν στο 13% της κατανάλωσης το 2007. Το 2010, 1,2 τόνοι οξυκωδόνης κατασκευάστηκαν παράνομα χρησιμοποιώντας ψεύτικο αποτύπωμα χαπιού. Αυτό αντιπροσώπευε το 0,8% της κατανάλωσης. Αυτά τα παράνομα δισκία κατασχέθηκαν αργότερα από την αμερικανική αρχή επιβολής ναρκωτικών, σύμφωνα με το Διεθνές Συμβούλιο Ελέγχου Ναρκωτικών.Narcotic Drugs: Estimated World Requirements for 2012 and Statistics for 2010. International Narcotics Control Board (2011). Το διοικητικό συμβούλιο ανέφερε επίσης ότι 111 τόνοι κατασκευάστηκαν το 2010. Ο αριθμός αυτός είχε μειωθεί από το ρεκόρ των 123 τόνων το 2009.Narcotic Drugs: Estimated World Requirements for 2012 and Statistics for 2010. International Narcotics Control Board (2011).

 Παραπομπές 

 Περαιτέρω ανάγνωση 


 Εξωτερικοί σύνδεσμοι 




Κατηγορία:Οπιοειδή
Κατηγορία:Ευφορικά