Ριτουξιμάμπη

Η ριτουξιμάμπη, που πωλείται με την επωνυμία Rituxan μεταξύ άλλων, είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ορισμένων αυτοάνοσων ασθενειών και τύπων καρκίνου.  Χρησιμοποιείται για λέμφωμα μη-Hodgkin, χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, ρευματοειδή αρθρίτιδα, κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα, ιδιοπαθή θρομβοπενική πορφύρα, κοινή πέμφιγα, μυασθένεια gravis και θετικά στον ιό Epstein-Barr βλεννογονικά έλκη. Χορηγείται με αργή ένεση σε φλέβα.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες εμφανίζονται συχνά εντός δύο ωρών από τη χορήγηση του φαρμάκου, περιλαμβάνουν εξάνθημα, κνησμό, χαμηλή αρτηριακή πίεση και δύσπνοια. Άλλες σοβαρές παρενέργειες περιλαμβάνουν την επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β σε όσους είχαν προηγουμένως μολυνθεί, προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια και τοξική επιδερμική νεκρόλυση. Δεν είναι σαφές εάν η χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι ασφαλής για το αναπτυσσόμενο έμβρυο ή το νεογέννητο μωρό.

Η ριτουξιμάμπη είναι χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα κατά της πρωτεΐνης CD20, το οποίο βρίσκεται κυρίως στην επιφάνεια των Β κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος. Όταν συνδέεται με αυτήν την πρωτεΐνη, ενεργοποιεί τον κυτταρικό θάνατο.

Η ριτουξιμάμπη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση το 1997. Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας έληξε το 2016 και έχουν κυκλοφορήσει αρκετά βιοανάλογα.

 Ιατρικές χρήσεις 
Η ριτουξιμάμπη καταστρέφει τόσο τα φυσιολογικά όσο και τα κακοήθη Β κύτταρα που έχουν CD20 στις επιφάνειές τους και ως εκ τούτου χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενειών που χαρακτηρίζονται από την ύπαρξη πάρα πολλών Β κυττάρων, υπερδραστηρίων Β κυττάρων ή δυσλειτουργικών Β κυττάρων. Η ριτουξιμάμπη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με φλουδαραβίνη και κυκλοφωσφαμίδη για τη θεραπεία προηγουμένως θεραπευμένης ή μη CD20 θετικής χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας. Η ριτουξιμάμπη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας μέτριας έως σοβαρής δραστικότητας με ανεπαρκή απόκριση σε μία ή περισσότερες θεραπείες ανταγωνιστών του TNF.  Η ριτουξιμάμπη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοειδή για τη θεραπεία τόσο της κοκκιωμάτωσης με πολυαγγειίτιδα όσο και της μικροσκοπικής πολυαγγειίτιδας.

Η ριρουξιμάμπη σε συνδυασμό με την ανθρώπινη υαλουρονιδάση, που πωλείται με τα εμπορικά σήματα MabThera SC και Rituxan Hycela, χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του θυλακικού λεμφώματος, του διάχυτου λεμφώματος μεγάλων Β κυττάρων και της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας.

 Καρκίνοι αίματος 
Η ριτουξιμάμπη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία καρκίνων του λευκών αιμοσφαιρίων, όπως λευχαιμιών και λεμφωμάτων, συμπεριλαμβανομένων λεμφώματος μη-Hodgkin, χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας και κυρίαρχου υποτύπου λεμφοκυττάρου, του λεμφώματος Hodgkin. Αυτό περιλαμβάνει επίσης τη μακροσφαιριναιμία του Βάλντενστρομ, έναν τύπο μη-Χότζκιν λεμφώματος.

 Αυτοάνοσα νοσήματα 
Η ριτουξιμάμπη έχει αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματική θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε τρεις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές και έχει πλέον άδεια χρήσης για χρήση σε ανθεκτική ρευματοειδή νόσο. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, έχει εγκριθεί από το FDA για χρήση σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη (ΜΤΧ) για τη μείωση σημείων και συμπτωμάτων σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια έως σοβαρά ενεργή ρευματοειδή αρθρίτιδα (RA) που είχαν ανεπαρκή απόκριση σε ένα ή περισσότερα θεραπείες άντι-TNF-άλφα. Στην Ευρώπη, η άδεια είναι ελαφρώς πιο περιοριστική: έχει άδεια χρήσης σε συνδυασμό με MTX σε ασθενείς με σοβαρή ενεργή RA που είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση σε μία ή περισσότερες θεραπείες κατά του TNF.

Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις για την αποτελεσματικότητα, αλλά όχι απαραίτητα ασφάλεια, σε μια σειρά άλλων αυτοάνοσων ασθενειών και η ριτουξιμάμπη χρησιμοποιείται ευρέως εκτός ετικέτας για τη θεραπεία δύσκολων περιπτώσεων σκλήρυνσης κατά πλάκας, συστηματικού ερυθηματώδη λύκου, χρόνιας φλεγμονώδους απομυελινωτικής πολυνευροπάθειας και αυτοάνοσων αναιμιών. Η πιο επικίνδυνη, αν και μεταξύ των πιο σπάνιων, παρενέργεια είναι η προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML), μια λοίμωξη η οποία είναι συνήθως θανατηφόρα. Ωστόσο, μόνο ένας πολύ μικρός αριθμός περιπτώσεων έχει καταγραφεί σε αυτοάνοσες ασθένειες.

Άλλες αυτοάνοσες ασθένειες που έχουν αντιμετωπιστεί με ριτουξιμάμπη περιλαμβάνουν αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, αμιγή απλασία ερυθρών κυττάρων, θρομβωτική θρομβοκυτταροπενική πορφύρα (ΤΤΡ), ιδιοπαθή θρομβοκυτταροπενική πορφύρα (ITP), σύνδρομο Evans, αγγειίτιδα ( π.χ., Αγγείιτιδα Wegener ), πομφολυγώδεις δερματικές διαταραχές (για παράδειγμα πέμφιγα, πεμφιγοειδές -με πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα με περίπου 85% ταχεία ανάκαμψη στην πέμφιγα, σύμφωνα με μια μελέτη του 2006), σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, σύνδρομο Sjögren, εγκεφαλίτιδα άντι-υποδοχέα NMDA και νόσος Devic, οφθαλμοπάθεια Γκρέιβς, αυτοάνοση παγκρεατίτιδα, σύνδρομο οψόκλωνου-μυόκλονου (OMS) και ασθένεια που σχετίζεται με IgG4. Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι είναι αναποτελεσματική στη θεραπεία αυτοάνοσων ασθενειών που προκαλούνται από IgA.

 Μεταμοσχεύσεις οργάνων 
Η ριτουξιμάμπη χρησιμοποιείται εκτός ετικέτας στη διαχείριση των παραληπτών μεταμόσχευσης νεφρού. Αυτό το φάρμακο μπορεί να έχει κάποια χρησιμότητα σε μεταμοσχεύσεις που περιλαμβάνουν ασύμβατες ομάδες αίματος. Χρησιμοποιείται επίσης ως επαγωγική θεραπεία σε ασθενείς με υψηλή ευαισθησία που πρόκειται να μεταμοσχευθούν νεφρά. Η χρήση ριτουξιμάμπης δεν έχει αποδειχθεί αποτελεσματική σε αυτό το περιβάλλον και όπως όλοι οι παράγοντες εξάντλησης, ενέχει τον κίνδυνο μόλυνσης.

 Παρενέργειες 
Σοβαρές παρενέργειες, που μπορούν να προκαλέσουν θάνατο και αναπηρία, περιλαμβάνουν:

 Σοβαρή αντίδραση έγχυσης.
 Καρδιακό επεισόδιο
 Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης
 Σύνδρομο λύσης όγκου, προκαλώντας οξεία νεφρική βλάβη
 Λοιμώξεις
 Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β
 Άλλες ιογενείς λοιμώξεις
 Προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) που προκαλείται από την επανενεργοποίηση του ιού JC
 Ανοσοτοξικότητα, με εξάντληση Β κυττάρων στο 70% έως 80% των ασθενών με λέμφωμα
 Πνευμονική τοξικότητα
 Απόφραξη και διάτρηση του εντέρου

Δύο ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο πέθαναν από προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) μετά από θεραπεία με ριτουξιμάμπη. Το PML προκαλείται από την ενεργοποίηση του ιού JC, ενός κοινού ιού στον εγκέφαλο που είναι συνήθως λανθάνων. Η επανενεργοποίηση του ιού JC συνήθως οδηγεί σε θάνατο ή σοβαρή εγκεφαλική βλάβη.

Τουλάχιστον ένας ασθενής με ρευματοειδή αρθρίτιδα ανέπτυξε PML μετά τη θεραπεία με ριτουξιμάμπη.

Η ριτουξιμάμπη έχει αναφερθεί ως πιθανός συμπαράγοντας σε χρόνια λοίμωξη από ηπατίτιδα Ε σε άτομο με λέμφωμα. Η λοίμωξη από ηπατίτιδα Ε είναι συνήθως μια οξεία λοίμωξη, γεγονός που υποδηλώνει ότι το φάρμακο σε συνδυασμό με το λέμφωμα μπορεί να έχει εξασθενίσει την ανοσολογική απόκριση του οργανισμού στον ιό.

 Μηχανισμοί δράσης 
δεξιά|μικρογραφία| Μηχανισμοί δράσης ριτουξιμάμπης; Οι τρεις κύριοι ανεξάρτητοι μηχανισμοί είναι (1) κυτταρική κυτταροτοξικότητα εξαρτώμενη από αντισώματα (ADCC), (2) συμπληρωματική κυτταροτοξικότητα μεσολαβούμενη (CMC) και (3) απόπτωση. Ο πίνακας υποομάδων απεικονίζει μια σχηματική όψη της δομής CD20 και του rituximab.
δεξιά|μικρογραφία| Η σύνδεση ριτουξιμάμπης με CD20. Οι πρωτεΐνες CD20 προεξέχουν από την κυτταρική μεμβράνη και το rituximab, το αντίσωμα σχήματος Υ, συνδέεται με τις πρωτεΐνες CD20.
Το αντίσωμα συνδέεται με την πρωτεΐνη κυτταρικής επιφάνειας CD20. Το CD20 εκφράζεται ευρέως σε Β κύτταρα, από πρώιμα προ-Β κύτταρα έως αργότερα σε διαφοροποίηση, αλλά απουσιάζει σε τερματικά διαφοροποιημένα κύτταρα πλάσματος. Αν και η λειτουργία του CD20 είναι άγνωστη, μπορεί να παίζει ρόλο στην εισροή Ca2 + σε μεμβράνες πλάσματος, διατηρώντας την ενδοκυτταρική συγκέντρωση Ca2 + και επιτρέποντας την ενεργοποίηση των Β κυττάρων.

Η ριτουξιμάμπη είναι σχετικά αναποτελεσματική στην αποβολή κυττάρων με χαμηλά επίπεδα επιφανείας κυττάρων CD20. Τείνει να κολλήσει στη μία πλευρά των κυττάρων Β, όπου βρίσκεται το CD20, σχηματίζοντας ένα πώμα και τραβώντας πρωτεΐνες σε αυτήν την πλευρά. Η παρουσία του πώματος αλλάζει την αποτελεσματικότητα των φυσικών κυττάρων δολοφονίας (NK) στην καταστροφή αυτών των Β κυττάρων. Όταν ένα κύτταρο ΝΚ προσκολλάται στο καπάκι, είχε ποσοστό επιτυχίας 80% κατά τη θανάτωση του κυττάρου. Αντίθετα, όταν το κύτταρο Β δεν είχε αυτό το ασύμμετρο σύμπλεγμα πρωτεϊνών, σκοτώθηκε μόνο το 40% του χρόνου.

Βρέθηκαν τα ακόλουθα αποτελέσματα:

 Το τμήμα Fc του rituximab προκαλεί κυτταρική κυτταροτοξικότητα εξαρτώμενη από αντισώματα (ADCC) και κυτοτοξικότητα εξαρτώμενη από συμπλήρωμα (CDC).
 Η ριτουξιμάμπη έχει γενική ρυθμιστική επίδραση στον κυτταρικό κύκλο.
 Προτιμησιακή εξάλειψη κακοήθων Β κυττάρων με υψηλά επίπεδα CD20 και υψηλή τάση σηματοδότησης BCR, ειδικά σε χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (CLL).
 Αυξάνει το MHC II και τα μόρια προσκόλλησης LFA-1 και LFA-3 (αντιγόνο που σχετίζεται με τη λειτουργία των λεμφοκυττάρων).
 Προκαλεί αποβολή CD23.
 Ρυθμίζει προς τα κάτω τον υποδοχέα Β κυττάρων.
 Προκαλεί απόπτωση των κυττάρων CD20 +.

 Ιστορία 
Η ριτουξιμάμπη αναπτύχθηκε από τους ερευνητές Ναμπίλ Χάνα και Μίτσελ Ρεφ και συνεργάτες της IDEC Pharmaceuticals με το όνομα IDEC-C2B8. Το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας των ΗΠΑ για το φάρμακο εκδόθηκε το 1998 και έληξε το 2015.

Με βάση την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά του σε κλινικές δοκιμές, η ριτουξιμάμπη εγκρίθηκε από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ το 1997 για τη θεραπεία λεμφωμάτων μη-Hodgkin Β-κυττάρων ανθεκτικών σε άλλα σχήματα χημειοθεραπείας. Η ριτουξιμάμπη, σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία CHOP, είναι ανώτερη από το CHOP μόνο στη θεραπεία διάχυτου λεμφώματος μεγάλων Β κυττάρων και πολλών άλλων λεμφωμάτων Β-κυττάρων.Harrison's Principles of Internal Medicine, Longo et al. McGraw Hill Medical 2011 page 931 Το 2010, εγκρίθηκε από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για θεραπεία συντήρησης μετά την αρχική θεραπεία του λεμφώματος των ωοθυλακίων.

Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας.

 Παραπομπές 

Κατηγορία:Βασικά Φάρμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας
Κατηγορία:Ορφανά φάρμακα
Κατηγορία:Άρθρα με αλλαγμένο αναγνωριστικό EBI
Κατηγορία:Αντισώματα
Κατηγορία:Αντινεοπλασματικά και ανοσορρυθμιστικά φάρμακα