Αμφοτερικίνη Β

Η αμφοτερικίνη Β είναι αντιμυκητιασικό φάρμακο που χρησιμοποιείται για σοβαρές μυκητιασικές λοιμώξεις και λεϊσμανίαση. Οι μυκητιασικές λοιμώξεις όπου χρησιμοποιείται για τη θεραπεία περιλαμβάνουν ασπεργίλλωση, βλαστομυκητίαση, καντιντίαση, κοκκιδιοειδομυκητίαση και κρυπτοκοκκίαση.  Για ορισμένες λοιμώξεις χορηγείται με φλουκυτοσίνη. Συνήθως χορηγείται με ένεση σε φλέβα.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν αντίδραση με πυρετό, ρίγη και πονοκεφάλους αμέσως μετά τη χορήγηση του φαρμάκου, καθώς και προβλήματα στα νεφρά. Μπορεί να εμφανιστούν αλλεργικά συμπτώματα συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας.  Άλλες σοβαρές παρενέργειες περιλαμβάνουν χαμηλό κάλιο στο αίμα και φλεγμονή της καρδιάς. Φαίνεται να είναι σχετικά ασφαλές κατά την εγκυμοσύνη.  Υπάρχει ένα σκεύασμα λιπιδίων που έχει χαμηλότερο κίνδυνο παρενεργειών.  Ανήκει στην κατηγορία φαρμάκων πολυενίου και λειτουργεί εν μέρει παρεμβαίνοντας στην κυτταρική μεμβράνη του μύκητα.  

Η αμφοτερικίνη Β απομονώθηκε από το Streptomyces nodosus το 1955 και τέθηκε σε ιατρική χρήση το 1958. Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, τα ασφαλέστερα και πιο αποτελεσματικά φάρμακα που χρειάζονται σε ένα σύστημα υγείας. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Το κόστος στον αναπτυσσόμενο κόσμο μια ολοκληρωμένη θεραπεία όσον αφορά το 2010 κυμαίνεται μεταξύ 162 και 229 $.

 Ιατρικές χρήσεις 

 Αντιμυκητιασικό 
Μία από τις κύριες χρήσεις της αμφοτερικίνης Β είναι η θεραπεία ευρέος φάσματος συστηματικών μυκητιασικών λοιμώξεων. Λόγω των εκτεταμένων παρενεργειών της, συχνά προορίζεται για σοβαρές λοιμώξεις σε ασθενείς με κρίσιμη ασθένεια ή σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Θεωρείται θεραπεία πρώτης γραμμής για διεισδηρικές  μολύνσεις βλεννομυκητίασης, κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα και ορισμένες ασπεργιλλικές και καντινικές λοιμώξεις. Είναι ένα πολύ αποτελεσματικό φάρμακο για πάνω από πενήντα χρόνια σε μεγάλο βαθμό επειδή έχει χαμηλή συχνότητα αντοχής στα φάρμακα στα παθογόνα που αντιμετωπίζει. Αυτό συμβαίνει επειδή η αντίσταση της αμφοτερικίνης Β απαιτεί θυσίες από το παθογόνο που το καθιστούν ευαίσθητο στο περιβάλλον του ξενιστή και πολύ αδύναμο για να προκαλέσει μόλυνση.

 Αντιπρωτοζωικό 
Η αμφοτερικίνη Β χρησιμοποιείται για απειλητικές για τη ζωή πρωτοζωικές λοιμώξεις, όπως η σπλαχνική λεϊσμανίαση και η πρωτογενής αμοιβαδική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα.

 Διαθέσιμα σκευάσματα 
Η αμφοτερικίνη Β μόνη της είναι αδιάλυτη σε φυσιολογικό ορό σε pH 7. Επομένως, έχουν επινοηθεί αρκετά σκευάσματα για να βελτιωθεί η ενδοφλέβια βιοδιαθεσιμότητά της. 

Προκειμένου να βελτιωθεί η ανεκτικότητα της αμφοτερικίνης και να μειωθεί η τοξικότητα, έχουν αναπτυχθεί αρκετά σκευάσματα λιπιδίων. Τα λιποσωμικά σκευάσματα έχει βρεθεί ότι έχουν λιγότερη νεφρική τοξικότητα από το δεοξυχολικό σκεύασμα, και λιγότερες αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση. Είναι πιο ακριβά από την δεοξυχολική αμφοτερικίνη Β. Τα σκευάσματα της αμφοτερικίνης Β με βάση τα λιπίδια δεν είναι πιο αποτελεσματικά από τα συμβατικά σκευάσματα, αν και υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι τα σκευάσματα με βάση τα λιπίδια μπορεί να είναι καλύτερα ανεκτά από τους ασθενείς και μπορεί να έχουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες.Steimbach, Laiza M., Fernanda S. Tonin, Suzane Virtuoso, Helena HL Borba, Andréia CC Sanches, Astrid Wiens, Fernando Fernandez‐Llimós, and Roberto Pontarolo. "Efficacy and safety of amphotericin B lipid‐based formulations—A systematic review and meta‐analysis." Mycoses 60, no. 3 (2017): 146-154.

Υπάρχει στοματικό παρασκεύασμα αλλά δεν είναι ευρέως διαθέσιμο. Η αμφιπαθής φύση της αμφοτερικίνης μαζί με τη χαμηλή διαλυτότητα και διαπερατότητά της έχει δημιουργήσει σημαντικά εμπόδια για χορήγηση από το στόμα, δεδομένης της χαμηλής βιοδιαθεσιμότητάς της. Στο παρελθόν είχε χρησιμοποιηθεί για μυκητιασικές λοιμώξεις της επιφάνειας του γαστρεντερικού σωλήνα, όπως η στοματική καντιτίαση, αλλά έχει αντικατασταθεί από άλλα αντιμυκητιασικά όπως η νυστατίνη και η φλουκοναζόλη.

 Παρενέργειες 
Η αμφοτερικίνη Β είναι γνωστή για τις σοβαρές και δυνητικά θανατηφόρες παρενέργειές της. Πολύ συχνά, προκαλεί σοβαρή αντίδραση αμέσως μετά την έγχυση (εντός 1 έως 3 ωρών), που αποτελείται από υψηλό πυρετό, ρίγη, ρίγη, υπόταση, ανορεξία, ναυτία, έμετο, κεφαλαλγία, δύσπνοια και ταχυπνία, υπνηλία και γενικευμένη αδυναμία. Τα βίαια ρίγη και οι πυρετοί έχουν δώσει στο φάρμακο το προσωνύμιο «ανακινήστε και ψήστε». Αυτή η αντίδραση μερικές φορές υποχωρεί με μεταγενέστερες εφαρμογές του φαρμάκου και μπορεί εν μέρει να οφείλεται στην απελευθέρωση ισταμίνης. Η αύξηση της σύνθεσης της προσταγλανδίνης μπορεί επίσης να παίζει ρόλο. Αυτή η σχεδόν καθολική εμπύρετη ανταπόκριση απαιτεί έναν κρίσιμο (και διαγνωστικά δύσκολο) επαγγελματικό προσδιορισμό ως προς το εάν η έναρξη του υψηλού πυρετού είναι ένα νέο σύμπτωμα μιας ταχέως αναπτυσσόμενης νόσου ή απλώς η επίδραση του φαρμάκου. Για να μειωθεί η πιθανότητα και η σοβαρότητα των συμπτωμάτων, οι αρχικές δόσεις θα πρέπει να είναι χαμηλές και να αυξάνονται αργά. Η παρακεταμόλη, η πεθιδίνη, η διφαινυδραμίνη και η υδροκορτιζόνη έχουν χρησιμοποιηθεί όλες για τη θεραπεία ή την πρόληψη του συνδρόμου, αλλά η προφυλακτική χρήση αυτών των φαρμάκων περιορίζεται συχνά από την κατάσταση του ασθενούς.

Η ενδοφλέβια χορήγηση αμφοτερικίνης Β σε θεραπευτικές δόσεις έχει επίσης συσχετιστεί με πολλαπλή βλάβη οργάνων. Η νεφρική βλάβη είναι μια συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια και μπορεί να είναι σοβαρή και / ή μη αναστρέψιμη. Έχει αναφερθεί λιγότερη τοξικότητα στα νεφρά με λιποσωμικά σκευάσματα (όπως το AmBisome) και έχει προτιμηθεί σε ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική βλάβη. Η ακεραιότητα του λιποσώματος διακόπτεται όταν συνδέεται με το μυκητιακό κυτταρικό τοίχωμα, αλλά δεν επηρεάζεται από την κυτταρική μεμβράνη των θηλαστικώνJill Adler-Moore,* and Richard T. liposomal formulation, structure, mechanism of action and pre-clinical experience. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2002) 49, 21–30 οπότε η συσχέτιση με τα λιποσώματα μειώνει την έκθεση των νεφρών στην αμφοτερικίνη Β, η οποία εξηγεί τις λιγότερο νεφροτοξικές επιδράσεις της.J. Czub, M. Baginski. Amphotericin B and Its New Derivatives Mode of action. Department of pharmaceutical Technology and Biochemistry. Faculty of Chemistry, Gdnsk University of Technology. 2009, 10-459-469.

Επιπλέον, οι ανισορροπίες ηλεκτρολυτών όπως η υποκαλιαιμία και η υπομαγνησιαιμία είναι επίσης συχνές. Στο ήπαρ, τα αυξημένα ηπατικά ένζυμα και ηπατοτοξικότητα (μέχρι και συμπεριλαμβανομένης της ηπατικής ανεπάρκειας ) είναι συχνά. Στο κυκλοφορικό σύστημα, έχουν αναφερθεί διάφορες μορφές αναιμίας και άλλων δυσκρασιών αίματος ( λευκοπενία, θρομβοπενία ), σοβαρές καρδιακές αρρυθμίες (συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής μαρμαρυγής ) και ακόμη και ειλικρινής καρδιακή ανεπάρκεια. Δερματικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών μορφών, είναι επίσης δυνατές.

 Αλληλεπιδράσεις 

 Φλουκυτοσίνη : Η τοξικότητα της φλουκυτοσίνης αυξάνεται και επιτρέπει χαμηλότερη δόση αμφοτερικίνης Β. Η αμφοτερικίνη Β μπορεί επίσης να διευκολύνει την είσοδο της φλουκυτοσίνης στο μυκητιακό κύτταρο παρεμβαίνοντας στη διαπερατότητα της μεμβράνης των μυκητιακών κυττάρων.
 Διουρητικά ή σισπλατίνη : Αυξημένη νεφρική τοξικότητα και αυξημένος κίνδυνος υποκαλιαιμίας
 Κορτικοστεροειδή : Αυξημένος κίνδυνος υποκαλιαιμίας
 Κυτταροστατικά φάρμακα: Αυξημένος κίνδυνος βλάβης στα νεφρά, υπόταση και βρογχόσπασμος
 Άλλα νεφροτοξικά φάρμακα (όπως οι αμινογλυκοσίδες): Αυξημένος κίνδυνος σοβαρής νεφρικής βλάβης
 Φοσκαρνέτη, γανκικλοβίρη, τενοφοβίρη, αδεφοβίρη : Αυξάνεται ο κίνδυνος αιματολογικών και νεφρικών παρενεργειών της αμφοτερικίνης Β
 Μετάγγιση λευκοκυττάρων: Εμφανίζεται κίνδυνος πνευμονικής βλάβης, συνιστάται η ύπαρξη διαστήματος μεταξύ της εφαρμογής της αμφοτερικίνης Β και της μετάγγισης και παρακολουθεί την πνευμονική λειτουργία

 Μηχανισμός δράσης 
Η αμφοτερικίνη Β συνδέεται με την εργοστερόλη, ένα συστατικό των μεμβρανών των μυκητιακών κυττάρων, σχηματίζοντας πόρους που προκαλούν ταχεία διαρροή μονοσθενών ιόντων (K+, Na+, H+ και Cl-) και επακόλουθο θάνατο των μυκητιακών κυττάρων. Αυτό είναι το κύριο αποτέλεσμα της αμφοτερικίνης Β ως αντιμυκητιασικού παράγοντα. Έχει βρεθεί ότι το διμοριακό σύμπλοκο αμφοτερικίνης Β / εργοστερόλης που διατηρεί αυτούς τους πόρους σταθεροποιείται από τις αλληλεπιδράσεις βαν ντερ Βάαλς. Οι ερευνητές έχουν βρει στοιχεία ότι η αμφοτερικίνη Β προκαλεί επίσης οξειδωτικό στρες στο μυκητιακό κύτταρο αλλά παραμένει ασαφές σε ποιο βαθμό αυτή η οξειδωτική βλάβη συμβάλλει στην αποτελεσματικότητα του φαρμάκου.  Η προσθήκη σαρωτών ελευθέρων ριζών ή αντιοξειδωτικών μπορεί να οδηγήσει σε αντοχή στην αμφοτερικίνη σε ορισμένα είδη, όπως το Scedosporium prolificans, χωρίς να επηρεάζεται το κυτταρικό τοίχωμα.

 Παραπομπές 

Κατηγορία:Βασικά Φάρμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας
Κατηγορία:Ετεροκυκλικές ενώσεις
Κατηγορία:Αντιμολυσματικοί παράγοντες
Κατηγορία:Λακτόνες