Αμιτριπτυλίνη

Η αμιτριπτυλίνη είναι φάρμακο το οποίο χρησιμοποιείται για τη θεραπεία διαφόρων ψυχιατρικών παθήσεων. Αυτές περιλαμβάνουν τη μείζονα καταθληπτική διαταραχή και τις αγχώδεις διαταραχές και λιγότερα συχνά για τη διαταραχή ελλειμματικής προσοχής-υπερκινητικότητας και τη διπολική διαταραχή. Άλλες χρήσεις περιλαμβάνουν την πρόληψη ημικρανιών, τη θεραπεία του νευροπαθητικού πόνου, όπως η ινομυαλγία και η μεθερπητική νευραλγία, και λιγότερα συχνά στην αϋπνία. Ανήκει στα τρικυκλικά αντικαταθληπτικά και ο ακριβής μηχανισμός δράσης του είναι ασαφής. Η αμιτριπτυλίνη λαμβάνεται από το στόμα.

Συνηθισμένες παρενέργειες περιλαμβάνουν θολή όραση, ξηροστομία, χαμηλή πίεση αίματος στην ορθοστασία, υπνηλία και δυσκοιλιότητα. Σοβαρές παρενέργειες περιλαμβάνουν κρίσεις, αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονίας σε αυτούς κάτω των 25 ετών, κατακράτηση ούρων, γλαύκωμα και μια σειρά καρδιακών προβλημάτων. Δεν πρέπει να λαμβάνεται μαζί με αναστολείς ΜΑΟ ή με κισαπρίδη. Η αμιτριπτυλίνη μπορεί να προκαλέσει προβλήματα στην εγκυμοσύνη. Η χρήση κατά τη διάρκεια του θηλασμού φαίνεται να είναι ασφαλής.

Η αμιτριπτυλίνη ανακαλύφθηκε το 1960 και εγκρίθηκε για ιατρική χρήση το 1961. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας την έχει κατατάξει στα βασικά φάρμακα. Είναι διαθέσιμη ως γενόσημο φάρμακο.

 Ιατρικές χρήσεις 
Η αμιτριπτυλίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της προχωρημένης καταθλιπτικής διαταραχής και του νευροπαθητικού πόνου και για την πρόληψη της ημικρανίας και της χρόνιας κεφαλαλγίας. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της νυκτερινής ενούρησης σε παιδιά ηλικίας άνω των 6 ετών μετά από αποτυχία άλλων θεραπειών.

Κατάθλιψη

Η αμιτριπτυλίνη είναι αποτελεσματική για την κατάθλιψη, αλλά σπάνια χρησιμοποιείται ως αντικαταθλιπτικό πρώτης γραμμής λόγω της υψηλής τοξικότητάς της σε υπερδοσολογία και της μικρής ανεκτικότητάς της. Μπορεί να δοκιμαστεί για την κατάθλιψη ως θεραπεία δεύτερης γραμμής, μετά την αποτυχία άλλων θεραπειών. Για την ανθεκτική στη θεραπεία εφηβική κατάθλιψη ή για την κατάθλιψη που σχετίζεται με τον καρκίνο η αμιτριπτυλίνη δεν έχει καλύτερα αποτελέσματα από το εικονικό φάρμακο, ωστόσο ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν θεραπεία και στις δύο μελέτες ήταν μικρός. Χρησιμοποιείται μερικές φορές για τη θεραπεία της κατάθλιψης στη νόσο του Πάρκινσον, αλλά δεν υπάρχουν υποστηρικτικά στοιχεία γι' αυτό.

Πόνος

Η αμιτριπτυλίνη ανακουφίζει την επώδυνη διαβητική νευροπάθεια. Συνιστάται από διάφορες κατευθυντήριες οδηγίες ως θεραπεία πρώτης ή δεύτερης γραμμής. Είναι εξίσου αποτελεσματική για την ένδειξη αυτή με τη γκαμπαπεντίνη ή την πρεγκαμπαλίνη, αλλά λιγότερο ανεκτή. Η συνδυασμένη θεραπεία αμιτριπτυλίνης και πρεγκαμπαλίνης προσφέρει πρόσθετη ανακούφιση από τον πόνο σε άτομα των οποίων ο πόνος δεν ελέγχεται επαρκώς με ένα φάρμακο και είναι σχετικά ασφαλής.

Χαμηλές δόσεις αμιτριπτυλίνης βελτιώνουν μέτρια τις διαταραχές του ύπνου και μειώνουν τον πόνο και την κόπωση που σχετίζονται με την ινομυαλγία. Συνιστάται για την ινομυαλγία που συνοδεύεται από κατάθλιψη από την Ένωση Επιστημονικών Ιατρικών Εταιρειών της Γερμανίας και ως επιλογή δεύτερης γραμμής για την ινομυαλγία, με την άσκηση να αποτελεί την επιλογή πρώτης γραμμής, από την Ευρωπαϊκή Ένωση κατά των ρευματικών παθήσεων. Συνδυασμοί αμιτριπτυλίνης και φλουοξετίνης ή μελατονίνης μπορεί να μειώσουν τον πόνο της ινομυαλγίας καλύτερα από οποιοδήποτε φάρμακο μόνο του.

Υπάρχουν ορισμένα στοιχεία που αποδεικνύουν ότι η αμιτριπτυλίνη μπορεί να μειώσει τον πόνο σε ασθενείς με καρκίνο. Συνιστάται μόνο ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για τον μη προκαλούμενο από χημειοθεραπεία νευροπαθητικό ή μικτό νευροπαθητικό πόνο, εάν τα οπιοειδή δεν παρείχαν το επιθυμητό αποτέλεσμα.

Υπάρχουν μέτρια στοιχεία υπέρ της χρήσης της αμιτριπτυλίνης για τον άτυπο πόνο στο πρόσωπο[36]. Η αμιτριπτυλίνη είναι αναποτελεσματική για τη νευροπάθεια που σχετίζεται με τον HIV.

Στην πολλαπλή σκλήρυνση χρησιμοποιείται συχνά για τη θεραπεία επώδυνων παραισθησιών στα χέρια και τα πόδια (π.χ. αίσθημα καψίματος, καρφίτσες και βελόνες, μαχαιριές) που προκαλούνται από βλάβη στις οδούς ρύθμισης του πόνου του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού.

Πονοκέφαλος

Η αμιτριπτυλίνη είναι πιθανώς αποτελεσματική για την πρόληψη της περιοδικής ημικρανίας σε ενήλικες. Η αμιτριπτυλίνη είναι παρόμοια σε αποτελεσματικότητα με τη βενλαφαξίνη και την τοπιραμάτη, αλλά φέρει υψηλότερο φορτίο ανεπιθύμητων ενεργειών από την τοπιραμάτη. Για πολλούς ασθενείς, ακόμη και πολύ μικρές δόσεις αμιτριπτυλίνης είναι χρήσιμες, γεγονός που μπορεί να επιτρέψει την ελαχιστοποίηση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Η αμιτριπτυλίνη δεν διαφέρει σημαντικά από το εικονικό φάρμακο όταν χρησιμοποιείται για την πρόληψη της ημικρανίας σε παιδιά.

Η αμιτριπτυλίνη μπορεί να μειώσει τη συχνότητα και τη διάρκεια της χρόνιας κεφαλαλγίας, αλλά σχετίζεται με χειρότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από τη μιρταζαπίνη. Συνολικά, η αμιτριπτυλίνη συνιστάται για την προφύλαξη από την κεφαλαλγία, μαζί με συμβουλές για τον τρόπο ζωής, οι οποίες θα πρέπει να περιλαμβάνουν την αποφυγή της αναλγησίας και της καφεΐνης.

Άλλες ενδείξεις

Η αμιτριπτυλίνη είναι αποτελεσματική για τη θεραπεία του συνδρόμου ευερέθιστου εντέρου- ωστόσο, λόγω των παρενεργειών της, θα πρέπει να προορίζεται για επιλεγμένους ασθενείς στους οποίους δεν λειτουργούν άλλοι παράγοντες. Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να υποστηρίζουν τη χρήση της για τον κοιλιακό πόνο σε παιδιά με γαστρεντερικές διαταραχές.

Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά μειώνουν τη συχνότητα, τη σοβαρότητα και τη διάρκεια των επεισοδίων του συνδρόμου κυκλικού εμέτου. Η αμιτριπτυλίνη, ως το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο από αυτά, συνιστάται ως παράγοντας πρώτης γραμμής για τη θεραπεία του.

Η αμιτριπτυλίνη μπορεί να βελτιώσει την ένταση του πόνου και της επείγουσας ανάγκης που σχετίζεται με το σύνδρομο πόνου στην ουροδόχο κύστη και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη διαχείριση αυτού του συνδρόμου. Ωστόσο, το αποτέλεσμά της δεν διατηρείται μετά το τέλος της θεραπείας. Η προληπτική θεραπεία δίνει καλύτερα βραχυπρόθεσμα και μακροπρόθεσμα αποτελέσματα.

Στις ΗΠΑ, η αμιτριπτυλίνη χρησιμοποιείται συνήθως σε παιδιά με ΔΕΠΥ ως συμπλήρωμα των διεγερτικών φαρμάκων, χωρίς να υπάρχουν στοιχεία ή κατευθυντήριες γραμμές που να υποστηρίζουν αυτή την πρακτική. Πολλοί γιατροί στο Ηνωμένο Βασίλειο (και στις ΗΠΑ επίσης) συνταγογραφούν συνήθως αμιτριπτυλίνη για την αϋπνία, ωστόσο οι αξιολογητές της Cochrane δεν μπόρεσαν να βρουν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που να υποστηρίζουν ή να αντικρούουν αυτή την πρακτική. Παρομοίως, μια μεγάλη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση δικτύου φαρμάκων για τη θεραπεία της αϋπνίας που δημοσιεύθηκε το 2022 βρήκε ελάχιστα στοιχεία που να ενημερώνουν για τη χρήση της αμιτριπτυλίνης για την αυπνία.

 Αντενδείξεις και προφυλάξεις 
Οι γνωστές αντενδείξεις της αμιτριπτυλίνης είναι:

 Ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου
 Ιστορικό αρρυθμιών, ιδιαίτερα οποιουδήποτε βαθμού καρδιακού αποκλεισμού
 Στεφανιαία νόσος
 Πορφυρία
 Σοβαρή ηπατική νόσος (όπως κίρρωση)
 Αντενδείκνυται σε παιδιά κάτω των έξι ετών
 Αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟΙ) ή έχουν λάβει τέτοιους αναστολείς κατά τις τελευταίες 14 ημέρες

Η αμιτριπτυλίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με επιληψία, μειωμένη ηπατική λειτουργία, φαιοχρωμοκύττωμα, κατακράτηση ούρων, διεύρυνση του προστάτη, υπερθυρεοειδισμό και πυλωρική στένωση.

Σε ασθενείς με τη σπάνια κατάσταση ρηχού πρόσθιου θαλάμου του βολβού του ματιού και στενής γωνίας πρόσθιου θαλάμου, η αμιτριπτυλίνη μπορεί να προκαλέσει κρίσεις οξέος γλαυκώματος λόγω διαστολής της κόρης. Μπορεί να επιδεινώσει την ψύχωση, εάν χρησιμοποιείται για την κατάθλιψη με σχιζοφρένεια, ή να επιταχύνει τη μετάβαση στη μανία σε άτομα με διπολική διαταραχή.

Οι φτωχοί μεταβολιστές του CYP2D6 θα πρέπει να αποφεύγουν την αμιτριπτυλίνη λόγω αυξημένων ανεπιθύμητων ενεργειών. Εάν είναι απαραίτητο να τη χρησιμοποιήσουν, συνιστάται η μισή δόση. Η αμιτριπτυλίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού, όταν έχει αποδειχθεί ότι οι SSRI δεν λειτουργούν.

 Ανεπιθύμητες ενέργειες 
Οι πιο συχνές παρενέργειες, που εμφανίζονται στο 20% ή περισσότερο των χρηστών, είναι η ξηροστομία, η υπνηλία, η ζάλη, η δυσκοιλιότητα και η αύξηση του βάρους (κατά μέσο όρο 1,8 kg).Άλλες συχνές παρενέργειες είναι προβλήματα κεφαλαλγίας (αμβλυωπία, θολή όραση), ταχυκαρδία, αυξημένη όρεξη, τρέμουλο, κόπωση/αίσθημα επιβράδυνσης και δυσπεψία.

Μια βιβλιογραφική ανασκόπηση σχετικά με τις μη φυσιολογικές κινήσεις και την αμιτριπτυλίνη διαπίστωσε ότι το φάρμακο αυτό σχετίζεται με διάφορες κινητικές διαταραχές, ιδίως δυσκινησία, δυστονία και μυόκλωνο. Ο τραυλισμός και το σύνδρομο ανήσυχων ποδιών είναι μερικές από τις λιγότερο συχνές συσχετίσεις.

Μια λιγότερο συχνή παρενέργεια της αμιτριπτυλίνης είναι τα προβλήματα ούρησης (8,7%).

Η σεξουαλική δυσλειτουργία που σχετίζεται με την αμιτριπτυλίνη (εμφανίζεται σε συχνότητα 6,9%) φαίνεται να περιορίζεται κυρίως σε άνδρες με κατάθλιψη και εκφράζεται κυρίως ως στυτική δυσλειτουργία και διαταραχή χαμηλής λίμπιντο, με μικρότερη συχνότητα εκσπερμάτισης και οργασμικών προβλημάτων. Το ποσοστό της σεξουαλικής δυσλειτουργίας στους άνδρες που υποβάλλονται σε θεραπεία για άλλες ενδείξεις εκτός της κατάθλιψης και στις γυναίκες δεν διαφέρει σημαντικά από το εικονικό φάρμακο.

Ανωμαλίες στις ηπατικές εξετάσεις εμφανίζονται στο 10-12% των ασθενών που λαμβάνουν αμιτριπτυλίνη, αλλά είναι συνήθως ήπιες, ασυμπτωματικές και παροδικές, με σταθερά αυξημένη τρανσαμινάση αλανίνης στο 3% του συνόλου των ασθενών. Οι αυξήσεις των ενζύμων πάνω από το τριπλάσιο όριο ηπατικής τοξικότητας είναι ασυνήθιστες και οι περιπτώσεις κλινικά εμφανούς ηπατικής τοξικότητας είναι σπάνιες, ωστόσο η αμιτριπτυλίνη τοποθετείται στην ομάδα των αντικαταθλιπτικών με μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ηπατικής τοξικότητας.

 Υπερδοσολογία 

Τα συμπτώματα και η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας είναι σε μεγάλο βαθμό τα ίδια με τα υπόλοιπα TCAs, συμπεριλαμβανομένης της εμφάνισης του συνδρόμου σεροτονίνης και των ανεπιθύμητων καρδιακών επιδράσεων. Το Βρετανικό Εθνικό Φυλλάδιο σημειώνει ότι η αμιτριπτυλίνη μπορεί να είναι ιδιαίτερα επικίνδυνη σε υπερδοσολογία, συνεπώς αυτή και άλλες TCAs δεν συνιστώνται πλέον ως θεραπεία πρώτης γραμμής για την κατάθλιψη. Η θεραπεία της υπερδοσολογίας είναι ως επί το πλείστον υποστηρικτική, καθώς δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία αμιτριπτυλίνης. Ο ενεργός άνθρακας μπορεί να μειώσει την απορρόφηση εάν χορηγηθεί εντός 1-2 ωρών από την κατάποση. Εάν το πάσχον άτομο είναι αναίσθητο ή έχει εξασθενημένο αντανακλαστικό φίμωσης, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ρινογαστρικός σωλήνας για τη χορήγηση του ενεργού άνθρακα στο στομάχι. Η παρακολούθηση του ΗΚΓ για ανωμαλίες της καρδιακής αγωγιμότητας είναι απαραίτητη και εάν διαπιστωθεί κάποια συνιστάται στενή παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας. Η θερμοκρασία του σώματος πρέπει να ρυθμίζεται με μέτρα όπως θερμαντικές κουβέρτες, εάν είναι απαραίτητο. Συνιστάται καρδιακή παρακολούθηση για τουλάχιστον πέντε ημέρες μετά την υπερδοσολογία. Συνιστώνται βενζοδιαζεπίνες για τον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων. Η αιμοκάθαρση δεν είναι χρήσιμη λόγω του υψηλού βαθμού πρωτεϊνικής δέσμευσης με την αμιτριπτυλίνη.

 Αλληλεπιδράσεις 

Δεδομένου ότι η αμιτριπτυλίνη και ο ενεργός μεταβολίτης της νορτριπτυλίνη μεταβολίζονται κυρίως από τα κυτοχρώματα CYP2D6 και CYP2C19, οι αναστολείς αυτών των ενζύμων αναμένεται να παρουσιάσουν φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με την αμιτριπτυλίνη. Σύμφωνα με τις πληροφορίες συνταγογράφησης, η αλληλεπίδραση με τους αναστολείς του CYP2D6 μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της αμιτριπτυλίνης στο πλάσμα. Ωστόσο, τα αποτελέσματα σε άλλη βιβλιογραφία είναι αντιφατικά: η συγχορήγηση της αμιτριπτυλίνης με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP2D6 ,την παροξετίνη, αυξάνει όντως τα επίπεδα της αμιτριπτυλίνης στο πλάσμα κατά δύο φορές και του κύριου ενεργού μεταβολίτη νορτριπτυλίνη 1.5 φορές, αλλά ο συνδυασμός με λιγότερο ισχυρούς αναστολείς του CYP2D6, θειοριδαζίνη ή λεβομεπρομαζίνη, δεν επηρεάζει τα επίπεδα της αμιτριπτυλίνης και αυξάνει τη νορτριπτυλίνη κατά περίπου 1.5 φορές -ένας μέτριος αναστολέας του CYP2D6- η φλουοξετίνη, δεν φαίνεται να έχει σημαντική επίδραση στα επίπεδα της αμιτριπτυλίνης ή της νορτριπτυλίνης. Έχει αναφερθεί μια περίπτωση κλινικά σημαντικής αλληλεπίδρασης με τον ισχυρό αναστολέα του CYP2D6, τερμπιναφίνη.

Ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2C19 και άλλων κυτοχρωμάτων, η φλουβοξαμίνη αυξάνει τα επίπεδα της αμιτριπτυλίνης κατά δύο φορές, ενώ μειώνει ελαφρώς τα επίπεδα της νορτριπτυλίνης Παρόμοιες μεταβολές συμβαίνουν με έναν μέτριο αναστολέα του CYP2C19 και άλλων κυτοχρωμάτων η σιμετιδίνη: τα επίπεδα της αμιτριπτυλίνης αυξάνονται κατά περίπου 70%, ενώ η νορτριπτυλίνη μειώνεται κατά 50%. Ο αναστολέας του CYP3A4 κετοκοναζόλη αυξάνει τα επίπεδα της αμιτριπτυλίνης κατά περίπου το ένα τέταρτο. Από την άλλη πλευρά, οι επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 όπως η καρβαμαζεπίνη και το βαλσαμόχορτο μειώνουν τα επίπεδα τόσο της αμιτριπτυλίνης όσο και της νορτριπτυλίνης.

Τα από του στόματος αντισυλληπτικά μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα της αμιτριπτυλίνης στο αίμα έως και 90% Το βαλπροϊκό αυξάνει μέτρια τα επίπεδα της αμιτριπτυλίνης και της νορτριπτυλίνης μέσω ενός ασαφούς μηχανισμού.

Οι πληροφορίες συνταγογράφησης προειδοποιούν ότι ο συνδυασμός της αμιτριπτυλίνης με αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης μπορεί να προκαλέσει δυνητικά θανατηφόρο σύνδρομο σεροτονίνης- ωστόσο, αυτό έχει αμφισβητηθεί.Ωστόσο, άλλη βιβλιογραφία αναφέρει ότι υπάρχει μικρή ή καθόλου αλληλεπίδραση: σε μια φαρμακοκινητική μελέτη η τοπιραμάτη αύξησε τα επίπεδα της αμιτριπτυλίνης μόνο κατά 20% και της νορτριπτυλίνης κατά 33%.

Η αμιτριπτυλίνη εξουδετερώνει την αντιυπερτασική δράση της γουανεθιδίνης. Όταν χορηγείται μαζί με αμιτριπτυλίνη, άλλοι αντιχολινεργικοί παράγοντες μπορεί να οδηγήσουν σε υπερπυρεξία ή παραλυτικό ειλεό. Η συγχορήγηση αμιτριπτυλίνης και δισουλφιράμης δεν συνιστάται λόγω της πιθανότητας ανάπτυξης τοξικού παραληρήματος.Η αμιτριπτυλίνη προκαλεί έναν ασυνήθιστο τύπο αλληλεπίδρασης με το αντιπηκτικό φαινοπροκουμόνιο κατά τη διάρκεια του οποίου έχουν παρατηρηθεί μεγάλες διακυμάνσεις του χρόνου προθρομβίνης.

 Φαρμακολογία 
Φαρμακοδυναμική

Η αμιτριπτυλίνη αναστέλλει τον μεταφορέα σεροτονίνης (SERT) και τον μεταφορέα νορεπινεφρίνης (NET). Μεταβολίζεται σε νορτριπτυλίνη, έναν ισχυρότερο αναστολέα επαναπρόσληψης της νορεπινεφρίνης, αυξάνοντας περαιτέρω τις επιδράσεις της αμιτριπτυλίνης στην επαναπρόσληψη της νορεπινεφρίνης (βλ. πίνακα σε αυτή την ενότητα).

Η αμιτριπτυλίνη δρα επιπλέον ως ισχυρός αναστολέας των υποδοχέων της σεροτονίνης 5-HT2A, 5-HT2C, των α1Α-αδρενεργικών, της ισταμίνης H1 και των Μ1-Μ5 μουσκαρινικών υποδοχέων ακετυλοχολίνης (βλ. πίνακα σε αυτή την ενότητα).

Η αμιτριπτυλίνη είναι ένας μη εκλεκτικός αναστολέας πολλαπλών ιοντικών διαύλων, ιδίως των διαύλων νατρίου με πύλη τάσης Nav1.3, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7 και Nav1.8, των διαύλων καλίου με πύλη τάσης Kv7.2/ Kv7.3, Kv7.1, Kv7.1/KCNE1, και του hERG.
+Μοριακοί στόχοι της αμιτριπτυλίνης (AMI) και του κύριου δραστικού μεταβολίτη νορτριπτυλίνη (NTI)SiteAMINTITooltip NortriptylineSpeciesRefSERTTooltip Serotonin transporter2.8–3615–279HumanNETTooltip Norepinephrine transporter19–1021.8–21HumanDATTooltip Dopamine transporter3,2501,140Human5-HT1A450–1,800294Human5-HT1B840NDRat5-HT2A18–2341Human5-HT2B174NDHuman5-HT2C4-88.5Rat5-HT34301,400Rat5-HT665–141148Human/rat5-HT792.8–123NDRatα1A6.5–2518–37Humanα1B600–1700850–1300Humanα1D5601500Humanα2114–6902,030Humanα2A88NDHumanα2B>1000NDHumanα2C120NDHumanβ>10,000>10,000RatD189210 (rat)Human/ratD2196–1,4602,570HumanD3206NDHumanD4NDNDNDNDD5170NDHumanH10.5–1.13.0–15HumanH266646HumanH375,900;>100045,700HumanH434–26,3006,920HumanM111.0–14.740HumanM211.8110HumanM312.8–3950HumanM47.284HumanM515.7–2497Humanσ1287–3002,000Guinea pig/rathERGTooltip human Ether-à-go-go-Related Gene3,26031,600HumanPARP11650NDHumanTrkA3,000
(agonist)NDHumanTrkB14,000
(agonist)NDHumanValues are Ki (nM), unless otherwise noted. The smaller the value, the more strongly the drug binds to the site.

Φαρμακοκινητική

Η αμιτριπτυλίνη απορροφάται εύκολα από τον γαστρεντερικό σωλήνα (90-95%) Η απορρόφηση είναι σταδιακή με τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα του αίματος να επιτυγχάνεται μετά από περίπου 4 ώρες.Ο εκτεταμένος μεταβολισμός κατά το πρώτο πέρασμα από το ήπαρ οδηγεί σε μέση βιοδιαθεσιμότητα περίπου 50% (45%-53%). Η αμιτριπτυλίνη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2C19 σε νορτριπτυλίνη και από το CYP2D6 που οδηγεί σε μια ποικιλία υδροξυλιωμένων μεταβολιτών, με κυριότερο από αυτούς την (Ε)-10-υδροξυνορτριπτυλίνη (βλ. σχήμα μεταβολισμού), και σε μικρότερο βαθμό από το CYP3A4.

Η νορτριπτυλίνη, ο κύριος ενεργός μεταβολίτης της αμιτριπτυλίνης, είναι ένα αντικαταθλιπτικό από μόνο του. Η νορτριπτυλίνη φθάνει σε 10% υψηλότερα επίπεδα στο πλάσμα του αίματος από το μητρικό φάρμακο αμιτριπτυλίνη και 40% μεγαλύτερη περιοχή κάτω από την καμπύλη και η δράση της αποτελεί σημαντικό μέρος της συνολικής δράσης της αμιτριπτυλίνης.

Ένας άλλος ενεργός μεταβολίτης είναι η (Ε)-10-υδροξυνορτριπτυλίνη, η οποία είναι ένας αναστολέας της πρόσληψης νορεπινεφρίνης τέσσερις φορές ασθενέστερος από τη νορτριπτυλίνη. Τα επίπεδα της (Ε)-10-υδροξυνορτυπτλίνης στο αίμα είναι συγκρίσιμα με εκείνα της νορτριπτυλίνης, αλλά τα επίπεδα του εγκεφαλονωτιαίου υγρού της, τα οποία αποτελούν στενό υποκατάστατο της συγκέντρωσης ενός φαρμάκου στον εγκέφαλο, είναι δύο φορές υψηλότερα από εκείνα της νορτριπτυλίνης. Με βάση αυτό, προτάθηκε ότι η (Ε)-10-υδροξυνορτριπτυλίνη συμβάλλει σημαντικά στις αντικαταθλιπτικές επιδράσεις της αμιτριπτυλίνης.

Τα επίπεδα της αμιτριπτυλίνης και της νορτριπτυλίνης στο αίμα και η φαρμακοκινητική της αμιτριπτυλίνης εν γένει, με διαφορά κάθαρσης έως και 10 φορές, ποικίλλουν σε μεγάλο βαθμό μεταξύ των ατόμων. Η μεταβλητότητα της περιοχής κάτω από την καμπύλη σε σταθερή κατάσταση είναι επίσης υψηλή, γεγονός που καθιστά αναγκαία την αργή τιτλοποίηση της δόσης προς τα πάνω.

Στο αίμα, η αμιτριπτυλίνη δεσμεύεται κατά 96% στις πρωτεΐνες του πλάσματος, η νορτριπτυλίνη κατά 93-95% και η (Ε)-10-υδροξυνορτυπτιλίνη κατά περίπου 60%.Η αμιτριπτυλίνη έχει χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής 21 ώρες, η νορτριπτυλίνη 23-31 ώρες, και η (Ε)-10-υδροξυνορτυπτιλίνη 8-10 ώρες. Εντός 48 ωρών, το 12-80% της αμιτριπτυλίνης αποβάλλεται στα ούρα, κυρίως ως μεταβολίτες. 2% του αμετάβλητου φαρμάκου αποβάλλεται στα ούρα. Η αποβολή στα κόπρανα, προφανώς, δεν έχει μελετηθεί.

Τα θεραπευτικά επίπεδα της αμιτριπτυλίνης κυμαίνονται από 75 έως 175 ng/ml (270-631 nM), ή 80-250 ng/ml τόσο της αμιτριπτυλίνης όσο και του μεταβολίτη της νορτριπτυλίνης.

Φαρμακογενετική

Δεδομένου ότι η αμιτριπτυλίνη μεταβολίζεται κυρίως από τα CYP2D6 και CYP2C19, οι γενετικές παραλλαγές στα γονίδια που κωδικοποιούν αυτά τα ένζυμα μπορούν να επηρεάσουν το μεταβολισμό της, οδηγώντας σε αλλαγές στις συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο σώμα.Οι αυξημένες συγκεντρώσεις της αμιτριπτυλίνης μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένων των αντιχολινεργικών και των ανεπιθύμητων ενεργειών του νευρικού συστήματος, ενώ οι μειωμένες συγκεντρώσεις μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου.

Τα άτομα μπορούν να κατηγοριοποιηθούν σε διαφορετικούς τύπους μεταβολιστών του CYP2D6 ή του CYP2C19 ανάλογα με τις γενετικές παραλλαγές που φέρουν. Αυτοί οι τύποι μεταβολιστών περιλαμβάνουν τους φτωχούς, τους ενδιάμεσους, τους εκτεταμένους και τους εξαιρετικά γρήγορους μεταβολιστές. Τα περισσότερα άτομα (περίπου 77-92%) είναι εκτεταμένοι μεταβολιστές και έχουν "φυσιολογικό" μεταβολισμό της αμιτριπτυλίνης. Οι φτωχοί και οι ενδιάμεσοι μεταβολιστές έχουν μειωμένο μεταβολισμό του φαρμάκου σε σύγκριση με τους εκτεταμένους μεταβολιστές- οι ασθενείς με αυτούς τους τύπους μεταβολιστών μπορεί να έχουν αυξημένη πιθανότητα να εμφανίσουν ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι υπερταχείς μεταβολιστές χρησιμοποιούν την αμιτριπτυλίνη πολύ ταχύτερα από ό,τι οι εκτεταμένοι μεταβολιστές- οι ασθενείς με αυτόν τον τύπο μεταβολιστή μπορεί να έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν φαρμακολογική αποτυχία.

Η επιτροπή υλοποίησης κλινικής φαρμακογενετικής συνιστά την αποφυγή της αμιτριπτυλίνης σε ασθενείς που είναι υπερεπαρκείς ή φτωχοί μεταβολιστές του CYP2D6, λόγω του κινδύνου έλλειψης αποτελεσματικότητας και ανεπιθύμητων ενεργειών, αντίστοιχα. Η επιτροπή συνιστά επίσης να εξεταστεί το ενδεχόμενο ενός εναλλακτικού φαρμάκου που δεν μεταβολίζεται από το CYP2C19 σ ε ασθενείς που είναι υπερταχείς μεταβολιστές του CYP2C19. Συνιστάται μείωση της αρχικής δόσης για τους ασθενείς που είναι ενδιάμεσοι μεταβολιστές του CYP2D6 και φτωχοί μεταβολιστές του CYP2C19. Εάν η χρήση της αμιτριπτυλίνης είναι δικαιολογημένη, συνιστάται η παρακολούθηση του θεραπευτικού φαρμάκου για την καθοδήγηση των προσαρμογών της δόσης Η Ολλανδική Ομάδα Εργασίας Φαρμακογενετικής συνιστά επίσης την επιλογή ενός εναλλακτικού φαρμάκου ή την παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της αμιτριπτυλίνης στο πλάσμα σε ασθενείς που είναι φτωχοί ή υπερεπαρκείς μεταβολιστές του CYP2D6 και την επιλογή ενός εναλλακτικού φαρμάκου ή τη μείωση της αρχικής δόσης σε ασθενείς που είναι ενδιάμεσοι μεταβολιστές του CYP2D6.

 Χημεία 
μικρογραφία|366x366εσ|Χημική σύνθεση της αμιτριπτυλίνης
Η αμιτριπτυλίνη είναι ένα εξαιρετικά λιπόφιλο μόριο με συντελεστή κατανομής οκτανόλης-νερού (pH 7,4) 3,0, ενώ το log P της ελεύθερης βάσης αναφέρεται ως 4,92. Η διαλυτότητα της ελεύθερης βάσης αμιτριπτυλίνης στο νερό είναι 14 mg/L. Η αμιτριπτυλίνη παρασκευάζεται με την αντίδραση διβενζοσουβερανίου με χλωριούχο 3-(διμεθυλαμινο)προπυλομαγνήσιο και στη συνέχεια με θέρμανση του προκύπτοντος ενδιάμεσου προϊόντος με υδροχλωρικό οξύ για την απομάκρυνση του νερού.

 Ιστορία 
Η αμιτριπτυλίνη αναπτύχθηκε για πρώτη φορά από την αμερικανική φαρμακευτική εταιρεία Merck στα τέλη της δεκαετίας του 1950. Το 1958, η Merck προσέγγισε ορισμένους κλινικούς ερευνητές προτείνοντας τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών αμιτριπτυλίνης για τη σχιζοφρένεια. Ένας από αυτούς τους ερευνητές, ο Frank Ayd, πρότεινε αντ' αυτού τη χρήση της αμιτριπτυλίνης για την κατάθλιψη. Ο Ayd αντιμετώπισε 130 ασθενείς και, το 1960, ανέφερε ότι η αμιτριπτυλίνη είχε αντικαταθλιπτικές ιδιότητες παρόμοιες με ένα άλλο, και το μόνο γνωστό εκείνη την εποχή, τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό την ιμιπραμίνη. Μετά από αυτό, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ ενέκρινε την αμιτριπτυλίνη για την κατάθλιψη το 1961.

Στην Ευρώπη, λόγω μιας ιδιορρυθμίας του νόμου περί διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας εκείνη την εποχή που επέτρεπε διπλώματα ευρεσιτεχνίας μόνο για τη χημική σύνθεση αλλά όχι για το ίδιο το φάρμακο, η Roche και η Lundbeck μπόρεσαν να αναπτύξουν και να διαθέσουν ανεξάρτητα την αμιτριπτυλίνη στην αγορά στις αρχές της δεκαετίας του 1960.

Σύμφωνα με έρευνα του ιστορικού της ψυχοφαρμακολογίας David Healy, η αμιτριπτυλίνη έγινε φάρμακο με πολύ μεγαλύτερες πωλήσεις από την πρόδρομη ιμιπραμίνη της λόγω δύο παραγόντων. Πρώτον, η αμιτριπτυλίνη έχει πολύ ισχυρότερη αγχολυτική δράση. Δεύτερον, η Merck διεξήγαγε μια εκστρατεία μάρκετινγκ που αύξησε την ευαισθητοποίηση των κλινικών ιατρών για την κατάθλιψη ως κλινική οντότητα.

 Έρευνα 
Οι λίγες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που διερευνούν την αποτελεσματικότητα της αμιτριπτυλίνης στη διατροφική διαταραχή ήταν αποθαρρυντικές.

 Παραπομπές 

Κατηγορία:Αντικαταθλιπτικά
Κατηγορία:Βασικά Φάρμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας
Κατηγορία:Αρωματικές ενώσεις
Κατηγορία:Αντιισταμινικά