Ταμοξιφαίνη

Η ταμοξιφαίνη, που πωλείται με την επωνυμία Nolvadex μεταξύ άλλων, είναι επιλεκτικός διαμορφωτής υποδοχέων οιστρογόνων που χρησιμοποιείται για την πρόληψη του καρκίνου του μαστού στις γυναίκες και τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού σε γυναίκες και άνδρες. Επίσης μελετάται για άλλους τύπους καρκίνου.  Έχει χρησιμοποιηθεί για το σύνδρομο Albright.  Η ταμοξιφαίνη λαμβάνεται συνήθως καθημερινά από το στόμα για πέντε χρόνια για τον καρκίνο του μαστού.

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν μικρό αυξημένο κίνδυνο καρκίνου της μήτρας, εγκεφαλικό επεισόδιο, προβλήματα όρασης και πνευμονική εμβολή. Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ακανόνιστες περιόδους, απώλεια βάρους και εξάψεις.  Μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο μωρό εάν ληφθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή του θηλασμού.  Είναι επιλεκτικός ρυθμιστής του υποδοχέα οιστρογόνων (SERM) και λειτουργεί μειώνοντας την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων του μαστού. Είναι μέλος της ομάδας ενώσεων τριφαινυλαιθυλενίου.

Η ταμοξιφαίνη παρασκευάστηκε αρχικά το 1962, από τη χημικό Ντόρα Ρίτσαρντσον. Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Η ταμοξιφαίνη διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Το 2017, ήταν η 251η πιο συχνά συνταγογραφούμενη φαρμακευτική αγωγή στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από ένα εκατομμύριο συνταγές.

 Ιατρικές χρήσεις 
Η ταμοξιφαίνη έχει χρησιμοποιηθεί αποτελεσματικά για τη βελτίωση της ροής του αίματος, τη μείωση της συσταλτικότητας της μήτρας και του πόνου σε ασθενείς με δυσμηνόρροια.

 Καρκίνος του μαστού 
Η ταμοξιφαίνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία τόσο πρώιμων όσο και προχωρημένων καρκίνων του μαστού που είναι θετικοί στους οιστρογονικούς υποδοχείς (ER-θετική ή ER +) σε γυναίκες πριν και μετά την εμμηνόπαυση. Επιπλέον, είναι η πιο κοινή ορμονική θεραπεία για τον καρκίνο του μαστού στους άντρες. Είναι επίσης εγκεκριμένη από το FDA για την πρόληψη του καρκίνου του μαστού σε γυναίκες που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης της νόσου. Έχει εγκριθεί περαιτέρω για τη μείωση του αντίπλευρου καρκίνου (στον άλλο μαστό). Η χρήση της ταμοξιφαίνης συνιστάται για 10 χρόνια.

Το 2006, η μεγάλη κλινική μελέτη STAR κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η ραλοξιφαίνη είναι επίσης αποτελεσματική στη μείωση της συχνότητας εμφάνισης καρκίνου του μαστού. Ενημερωμένα αποτελέσματα μετά από κατά μέσο όρο 6,75 χρόνια παρακολούθησης διαπίστωσαν ότι η ραλοξιφαίνη διατηρεί το 76% της αποτελεσματικότητας της ταμοξιφαίνης στην πρόληψη του διηθητικού καρκίνου του μαστού, με 45% λιγότερους καρκίνους της μήτρας και 25% λιγότερους θρόμβους αίματος σε γυναίκες που λαμβάνουν ραλοξιφαίνη από ότι στις γυναίκες που λαμβάνουν ταμοξιφαίνη.

 Υπογονιμότητα 
Η ταμοξιφαίνη χρησιμοποιείται για επαγωγή ωορρηξίας στη θεραπεία της στειρότητας σε γυναίκες με ανωοθυλακιορρηκτικές διαταραχές. Δίνεται στις ημέρες τρία έως επτά του κύκλου μιας γυναίκας.

Η ταμοξιφαίνη βελτιώνει τη γονιμότητα σε άνδρες με υπογονιμότητα, αναστέλλοντας τον άξονα υποθάλαμου-υπόφυσης-γονάδων (άξονας HPG) μέσω ανταγωνισμού των υποδοχέων οιστρογόνων και αυξάνοντας έτσι την έκκριση ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) και ορμόνης διέγερσης ωοθυλακίων (FSH) και αυξάνοντας την παραγωγή τεστοστερόνης στους όρχεις.

 Γυναικομαστία 
Η ταμοξιφαίνη χρησιμοποιείται για την πρόληψη και τη θεραπεία της γυναικομαστίας. Λαμβάνεται ως προληπτικό μέτρο σε μικρές δόσεις ή χρησιμοποιείται κατά την έναρξη οποιωνδήποτε συμπτωμάτων όπως πόνος στη θηλή ή ευαισθησία. Άλλα φάρμακα λαμβάνονται για παρόμοιους σκοπούς όπως η κλομιφαίνη και τα φάρμακα κατά της αρωματάσης που χρησιμοποιούνται για να αποφευχθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την ορμόνη.

 Πρώιμη εφηβεία 
Η ταμοξιφαίνη είναι χρήσιμη στη θεραπεία της περιφερικής πρώιμης εφηβείας, για παράδειγμα λόγω του συνδρόμου McCune-Albright, τόσο σε κορίτσια όσο και σε αγόρια. Έχει βρεθεί ότι μειώνει την ταχύτητα ανάπτυξης και τον ρυθμό ωρίμανσης των οστών σε κορίτσια με πρόωρη εφηβεία, και ως εκ τούτου βελτιώνει το τελικό ύψος σε αυτά τα άτομα.  

 Αντενδείξεις 
Η ταμοξιφαίνη έχει έναν αριθμό αντενδείξεων, όπως γνωστή υπερευαισθησία στην ταμοξιφαίνη ή σε άλλα συστατικά, άτομα που λαμβάνουν ταυτόχρονα κουμαρινικά αντιπηκτικά και γυναίκες με ιστορικό φλεβικής θρομβοεμβολής (εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση ή πνευμονική εμβολή).

 Παρενέργειες 
Μια έκθεση τον Σεπτέμβριο του 2009 από την Υπηρεσία Υγείας και Ανθρώπινης Υπηρεσίας για την Έρευνα και την Ποιότητα της Υγείας υποδηλώνει ότι η ταμοξιφαίνη, η ραλοξιφαίνη και η τιμπολόνη που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού μειώνουν σημαντικά τον διεισδυτικό καρκίνο του μαστού στη μέση ηλικία και τις ηλικιωμένες γυναίκες, αλλά αυξάνει επίσης τον κίνδυνο παρενεργειών.

 Καρκίνος του ενδομητρίου 
Η ταμοξιφαίνη είναι ένας επιλεκτικός διαμορφωτής υποδοχέα οιστρογόνων (SERM). Παρόλο που είναι ανταγωνιστής στον ιστό του μαστού, ενεργεί ως μερικός αγωνιστής στο ενδομήτριο και έχει συνδεθεί με καρκίνο του ενδομητρίου σε ορισμένες γυναίκες. Ως εκ τούτου, οι ενδομητρικές αλλαγές, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου, είναι μεταξύ των παρενεργειών της ταμοξιφαίνης. Με την πάροδο του χρόνου, ο κίνδυνος καρκίνου του ενδομητρίου μπορεί να διπλασιαστεί σε τετραπλασιασμό, πράγμα που είναι ο λόγος που η ταμοξιφαίνη χρησιμοποιείται συνήθως μόνο για πέντε χρόνια.

Η Αμερικανική Εταιρεία Καρκίνου αναφέρει την ταμοξιφαίνη ως γνωστό καρκινογόνο, δηλώνοντας ότι αυξάνει τον κίνδυνο ορισμένων τύπων καρκίνου της μήτρας, ενώ μειώνει τον κίνδυνο επανεμφάνισης καρκίνου του μαστού.

 Καρδιαγγειακά και μεταβολικά 
Η θεραπεία με ταμοξιφαίνη μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών σχετίζεται με ευεργετικά αποτελέσματα στα προφίλ λιπιδίων στον ορό. Ωστόσο, μακροπρόθεσμα δεδομένα από κλινικές δοκιμές δεν κατάφεραν να δείξουν καρδιοπροστατευτική δράση. Σε ορισμένες γυναίκες, η ταμοξιφαίνη μπορεί να προκαλέσει ταχεία αύξηση της συγκέντρωσης τριγλυκεριδίων στο αίμα. Επιπλέον, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος θρομβοεμβολής ειδικά κατά τη διάρκεια και αμέσως μετά από μείζονα χειρουργική επέμβαση ή περιόδους ακινησίας. Η χρήση της ταμοξιφαίνης έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει ελαφρώς τον κίνδυνο εν των βάθει φλεβοθρόμβωσης, πνευμονικής εμβολής και εγκεφαλικού επεισοδίου.

 Τοξικότητα στο ήπαρ 
Η ταμοξιφαίνη έχει συσχετιστεί με μια σειρά περιπτώσεων ηπατοτοξικότητας. Έχουν αναφερθεί πολλές διαφορετικές ποικιλίες ηπατοτοξικότητας. 

Η ταμοξιφαίνη μπορεί επίσης να προκαλέσει μη αλκοολική λιπώδη ηπατική νόσο σε παχύσαρκες και υπέρβαρες γυναίκες (όχι σε γυναίκες με κανονικό βάρος) με μέσο ρυθμό 40% μετά από χρήση ενός έτους με 20mg / ημέρα.

 Υπερδοσολογία 
Δεν έχει αναφερθεί οξεία υπερδοσολογία ταμοξιφαίνης σε ανθρώπους. Σε μελέτες εύρους δόσεων, η ταμοξιφαίνη χορηγήθηκε σε πολύ υψηλές δόσεις σε γυναίκες (π.χ., 300 mg / m 2 ) και βρέθηκε να προκαλεί οξεία νευροτοξικότητα, όπως τρόμο, υπεραντανακλαστικότητα, ασταθές βάδισμα και ζάλη. Αυτά τα συμπτώματα εμφανίστηκαν εντός τριών έως πέντε ημερών από τη θεραπεία και εξαφανίστηκαν εντός δύο έως πέντε ημερών από τη διακοπή της θεραπείας.  Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις μόνιμης νευροτοξικότητας. Παρατηρήθηκε επίσης παράταση του QT με πολύ υψηλές δόσεις ταμοξιφαίνης.  Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για υπερβολική δόση ταμοξιφαίνης. Αντ 'αυτού, η θεραπεία πρέπει να βασίζεται σε συμπτώματα.

 Αλληλεπιδράσεις 
μικρογραφία|Συσκευασίες Nolvadex της AstraZeneca
Οι ασθενείς με ποικίλες μορφές του γονιδίου CYP2D6 (που ονομάζεται επίσης απλά 2D6) ενδέχεται να μην έχουν τα πλήρη οφέλη από την ταμοξιφαίνη λόγω του πολύ αργού μεταβολισμού του προφαρμάκου ταμοξιφαίνης στους ενεργούς μεταβολίτες της. Στις 18 Οκτωβρίου 2006, η Υποεπιτροπή Κλινικής Φαρμακολογίας συνέστησε την επισήμανση της ταμοξιφαίνης ώστε να περιλαμβάνει πληροφορίες σχετικά με αυτό το γονίδιο στο ένθετο της συσκευασίας. 

Ορισμένες παραλλαγές του CYP2D6 σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού οδηγούν σε χειρότερη κλινική έκβαση για τη θεραπεία με ταμοξιφαίνη. Ως εκ τούτου, η γονοτύπηση έχει τη δυνατότητα αναγνώρισης των γυναικών που έχουν αυτούς τους φαινοτύπους CYP2D6 και για τις οποίες η χρήση της ταμοξιφαίνης σχετίζεται με κακή έκβαση.

Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι η λήψη των επιλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) αντικαταθλιπτικών παροξετίνης (Paxil), φλουοξετίνης (Prozac) και σερτραλίνης (Zoloft) μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της ταμοξιφαίνης, καθώς αυτά τα φάρμακα ανταγωνίζονται για το ένζυμο CYP2D6 που απαιτείται για το μεταβολισμό της ταμοξιφαίνης στις ενεργές μορφές του. Μια μελέτη των ΗΠΑ που παρουσιάστηκε στην ετήσια συνάντηση της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας το 2009 διαπίστωσε ότι μετά από δύο χρόνια, το 7,5% των γυναικών που έλαβαν μόνο ταμοξιφαίνη είχαν υποτροπή, σε σύγκριση με το 16% που έλαβαν παροξετίνη, φλουοξετίνη ή σερτραλίνη, φάρμακα που θεωρούνται aαπό τους πιο ισχυρούς αναστολείς του CYP2D6. Αυτή η διαφορά μεταφράζεται σε αύξηση 120% του κινδύνου υποτροπής του καρκίνου του μαστού. Ασθενείς που λαμβάνουν τα SSRI, όπως Celexa ( σιταλοπράμη ), Lexapro ( εσκιταλοπράμη ) και Luvox (φλουβοξαμίνη), δεν είχαν αυξημένο κίνδυνο επανεμφάνισης, λόγω της έλλειψης ανταγωνιστικού μεταβολισμού για το ένζυμο CYP2D6. Μια νεότερη μελέτη κατέδειξε μια σαφέστερη και ισχυρότερη επίδραση από την παροξετίνη στην πρόκληση των χειρότερων αποτελεσμάτων. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με παροξετίνη και ταμοξιφαίνη έχουν 67% αυξημένο κίνδυνο θανάτου από καρκίνο του μαστού, από 24% σε 91%, ανάλογα με τη διάρκεια της συγχορήγησης.

Πρόσφατη έρευνα έδειξε ότι το 7-10% των γυναικών με καρκίνο του μαστού ενδέχεται να μην έχουν το πλήρες ιατρικό όφελος από τη λήψη ταμοξιφαίνης λόγω της γενετικής τους σύνθεσης. Ο έλεγχος DNA για ασφάλεια φαρμάκου μπορεί να εξετάσει τις παραλλαγές του DNA στο CYP2D6 και σε άλλες σημαντικές οδούς επεξεργασίας φαρμάκων. Περισσότερο από το 20% όλων των κλινικά χρησιμοποιούμενων φαρμάκων μεταβολίζονται από το CYP2D6 και γνωρίζοντας την κατάσταση του CYP2D6 ενός ατόμου μπορεί να βοηθήσει τον γιατρό με τη μελλοντική επιλογή φαρμάκων.  Μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν και άλλοι μοριακοί βιοδείκτες για την επιλογή κατάλληλων ασθενών που ενδέχεται να επωφεληθούν από την ταμοξιφαίνη.

Η ταμοξιφαίνη αλληλεπιδρά με ορισμένα άλλα αντιοιστρογόνα. Ο αναστολέας της αρωματάσης αμινογλουτεθυμίδη προκαλεί το μεταβολισμό της ταμοξιφαίνης.  Αντίθετα, ο αναστολέας αρωματάσης λετροζόλη δεν επηρεάζει το μεταβολισμό της ταμοξιφαίνης.  Ωστόσο, η ταμοξιφαίνη προκαλεί το μεταβολισμό της λετροζόλης και μειώνει σημαντικά τις συγκεντρώσεις της. 

 Φαρμακολογία 

 Φαρμακοδυναμική 
μικρογραφία|Κρυσταλλογραφική δομή της αφιμοξιφαίνης ( άνθρακας = λευκό, οξυγόνο = κόκκινο, άζωτο = μπλε) συμπλοκοποιημένο με περιοχή δέσμευσης συνδέτη του υποδοχέα οιστρογόνου άλφα (ERa) (κυανή κορδέλα).; 
Η ταμοξιφαίνη δρα ως εκλεκτικός διαμορφωτής του υποδοχέα οιστρογόνων (SERM) ή ως μερικός αγωνιστής των υποδοχέων οιστρογόνων (ERs). Έχει μικτή οιστρογονική και αντιοιστρογονική δράση, με το προφίλ των επιδράσεων να διαφέρει ανάλογα με τον ιστό. Για παράδειγμα, η ταμοξιφαίνη έχει κατά κύριο λόγο αντιοιστρογονικά αποτελέσματα στο στήθος, αλλά κυρίως οιστρογονικά αποτελέσματα στη μήτρα και στο ήπαρ. Στον ιστό του μαστού, η ταμοξιφαίνη δρα ως ανταγωνιστής ER έτσι ώστε να αναστέλλεται η μεταγραφή γονιδίων που ανταποκρίνονται στα οιστρογόνα.

Η ταμοξιφαίνη έχει σχετικά μικρή συγγένεια για τους ίδιους του ER και αντ 'αυτού δρα ως προφάρμακο ενεργών μεταβολιτών όπως η αφιμοξιφαίνη (4-υδροξυταμοξιφαίνη, 4-ΟΗΤ) και η ενδοξιφαίνη ( Ν -δεμεθυλ-4-υδροξυταμοξιφένη). Αυτοί οι μεταβολίτες έχουν περίπου 30 έως 100 φορές μεγαλύτερη συγγένεια για τους ER ως ταμοξιφαίνη. Η ταμοξιφαίνη έχει 7% και 6% της συγγένειας της οιστραδιόλης για τους ERa και ERβ, αντίστοιχα, ενώ η αφιμοξιφαίνη έχει 178% και 338% της συγγένειας της οιστραδιόλης για τους ERa και ERβ, αντίστοιχα. Ως εκ τούτου, η αφιμοξιφαίνη έχει 25 φορές υψηλότερη συγγένεια για το ERa και 56 φορές υψηλότερη συγγένεια για το ERβ από την ταμοξιφαίνη. Η ταμοξιφαίνη είναι SERM μακράς δράσης, με πυρηνική κατακράτηση του συμπλέγματος ER-ταμοξιφαίνης μεγαλύτερη από 48 ώρες.

Η αμοξιφαίνη συνδέεται σε ER, το σύμπλοκο ER/ταμοξιφαίνης στρατολογεί άλλες πρωτεΐνες γνωστές ως συν-καταστολείς, και τα σύμπλοκα στη συνέχεια δεσμεύεται με το DNA και ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίου. Μερικές από αυτές τις πρωτεΐνες περιλαμβάνουν της NCoR και SMRT. Η λειτουργία της ταμοξιφαίνης μπορεί να ρυθμιστεί από έναν αριθμό διαφορετικών μεταβλητών, συμπεριλαμβανομένων των αυξητικών παραγόντων. Η ταμοξιφαίνη πρέπει να μπλοκάρει τις πρωτεΐνες του αυξητικού παράγοντα όπως το ErbB2 / HER2 επειδή έχει αποδειχθεί ότι υψηλά επίπεδα ErbB2 εμφανίζονται σε καρκίνους ανθεκτικούς στην ταμοξιφαίνη. Η ταμοξιφαίνη φαίνεται να απαιτεί μια πρωτεΐνη PAX2 για την πλήρη αντικαρκινική της δράση. Παρουσία υψηλής έκφρασης PAX2, το σύμπλοκο ταμοξιφαίνης/ER είναι ικανό να καταστέλλει την έκφραση της προ-πολλαπλασιαστικής πρωτεΐνης ERBB2. Αντίθετα, όταν η έκφραση AIB-1 είναι υψηλότερη από το PAX2, το σύμπλοκο ταμοξιφαίνης / ER ρυθμίζει την έκφραση του ERBB2 με αποτέλεσμα τη διέγερση της ανάπτυξης καρκίνου του μαστού.

Η ταμοξιφαίνη έχει βρεθεί ότι μειώνει τα επίπεδα του ινσουλινικού αυξητικού παράγοντα 1 (IGF-1) κατά 17 έως 38% σε γυναίκες και άνδρες. Η καταστολή της παραγωγής IGF-1 στο ήπαρ είναι μια πολύ γνωστή δράση των οιστρογόνων και των SERMs.  Μία 10 δόση mg/ημέρα της ταμοξιφαίνης είναι σχεδόν εξίσου αποτελεσματική όσο μία 20 δόση mg / ημέρα για την καταστολή των επιπέδων IGF-1.

Οι επιδράσεις της ταμοξιφαίνης στον καρκίνο του μαστού έκφραση Ki-67, τα επίπεδα σφαιρίνης που δεσμεύει ορμόνη φύλου (SHBG) και τα επίπεδα IGF-1 εξαρτώνται από τη δόση σε εύρος δοσολογίας από ένα έως 20 mg / ημέρα σε γυναίκες με καρκίνο του μαστού.

Η ταμοξιφαίνη είναι αντιγοναδοτροπική σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και καταστέλλει εν μέρει τα επίπεδα των γοναδοτροπινών, της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) και της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) σε τέτοιες γυναίκες.  Ωστόσο, έχει προγοναδοτροπικά αποτελέσματα σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και αυξάνει τα επίπεδα οιστρογόνων κατά 6 φορές σε αυτές. Λόγω της φύσης της ταμοξιφαίνης ως ανταγωνιστικού προσδέματος ER, αυτή η αύξηση των επιπέδων οιστρογόνων ενδέχεται να επηρεάσει την αντιοιστρογόνο αποτελεσματικότητα της ταμοξιφαίνης. 

 Άλλες δραστηριότητες 
Η αφιμοξιφαίνη είναι ένας αγωνιστής του συνζευμένου με πρωτεΐνη G υποδοχέα οιστρογόνων (GPER) με σχετικά χαμηλή συγγένεια (100-1.000 nM, σε σχέση με 3-6 ηΜ για οιστραδιόλη).

Η νορενδοξιφαίνη ( N, N -didesmethyl-4-hydroxytamoxifen), ένας άλλος ενεργός μεταβολίτης της ταμοξιφαίνης, έχει βρεθεί ότι δρα ως ισχυρός ανταγωνιστικός αναστολέας αρωματάσης ( IC <sub id="mwAbw">50</sub> = 90 ηΜ), και μπορεί επίσης να εμπλέκεται στην αντιοιστρογονική δράση της ταμοξιφαίνης.

Εκτός από τη δραστικότητά του ως SERM, η ταμοξιφαίνη είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας πρωτεϊνικής κινάσης C, και είναι δραστικός ως προς αυτό σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις. Αυτή η δράση πιστεύεται ότι αποτελεί τη βάση της αποτελεσματικότητας της ταμοξιφαίνης στη θεραπεία της διπολικής διαταραχής. 

Η ταμοξιφαίνη είναι ένας αναστολέας της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης. 

 Φαρμακοκινητική 
Η ταμοξιφαίνη απορροφάται γρήγορα και εκτενώς από τo έντερo μετά από του στόματος χορήγηση. Η στοματική βιοδιαθεσιμότητα της ταμοξιφαίνης είναι υψηλή, περίπου στο 100%, γεγονός που υποδηλώνει ελάχιστο μεταβολισμό πρώτης διέλευσης στο έντερο και στο ήπαρ.  Μετά την πρόσληψη, τα μέγιστα επίπεδα ταμοξιφαίνης εμφανίζονται μετά από τρεις έως επτά ώρες.  Τα επίπεδα ταμοξιφαίνης σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται συνήθως μετά από τρεις έως τέσσερις εβδομάδες, αλλά πιθανώς έως και 16 εβδομάδες καθημερινής χορήγησης.   Τα επίπεδα της αμιμοξιφαίνης σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται μετά το 8 εβδομάδες καθημερινής χορήγησης ταμοξιφαίνης.

Ο όγκος κατανομής της ταμοξιφαίνης είναι 50 έως 60 L/kg και η εκκαθάρισή της εκτιμήθηκε από 1,2 έως 5,1 L / ώρα. Υψηλές συγκεντρώσεις ταμοξιφαίνης έχουν βρεθεί στον ιστό του μαστού, της μήτρας, του ήπατος, των νεφρών, των πνευμόνων, του παγκρέατος και των ωοθηκών σε ζώα και ανθρώπους.  Τα επίπεδα της ταμοξιφαίνης στη μήτρα έχει βρεθεί ότι είναι 2 έως 3 φορές υψηλότερα από ό, τι στην κυκλοφορία.  Η δέσμευση της ταμοξιφαίνης και της αμιμοξιφαίνης σε πρωτεΐνες πλάσματος είναι μεγαλύτερη από 99%. Η πλειονότητα της ταμοξιφαίνης συνδέεται με την αλβουμίνη. 

Η ίδια η ταμοξιφαίνη είναι ένα προφάρμακο που μεταβολίζεται στο ήπαρ από το κυτόχρωμα Ρ450 και συγκεκριμένα τις ισομορφές CYP3A4, CYP2C9 και CYP2D6 σε δραστικούς μεταβολίτες όπως η αφιμοξιφαίνη και η ενδοξιφαίνη. Η ταμοξιφαίνη και οι μεταβολίτες της υφίστανται σύζευξη, συμπεριλαμβανομένης της γλυκουρονιδίωσης και της θείωσης. Η ταμοξιφαίνη μπορεί να αναστέλλει τον μεταβολισμό της. 

Η ταμοξιφαίνη έχει μεγάλο χρόνο ημιζωής, συνήθως πέντε έως επτά ημέρες, με εύρος τεσσάρων έως έντεκα ημερών. Ομοίως, ο χρόνος ημιζωής της αφιμοξιφαίνης είναι 14 μέρες. Αντίθετα, ο χρόνος ημιζωής της ενδοξιφαίνης είναι 50 έως 70 ώρες.  Η μεγάλη ημιζωή της ταμοξιφαίνης και της αφιμοξιφαίνης αποδίδονται στην υψηλή πρόσδεση των πρωτεϊνών στο πλάσμα καθώς και στην εντεροηπατική ανακυκλοφορία. Μετά τη διακοπή της θεραπείας, τα επίπεδα της ταμοξιφαίνης και των μεταβολιτών της παραμένουν στην κυκλοφορία για τουλάχιστον 6 εβδομάδες.  Η ταμοξιφαίνη απεκκρίνεται στη χολή και αποβάλλεται στα κόπρανα, ενώ μικρές ποσότητες αποβάλλονται στα ούρα. 

 Παραπομπές 

Κατηγορία:Προφάρμακα
Κατηγορία:Φαινυλαιθέρες
Κατηγορία:Ηπατοτοξίνες
Κατηγορία:Αντινεοπλασματικά φάρμακα
Κατηγορία:Ορμόνες
Κατηγορία:Βασικά Φάρμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας