Μεσκαλίνη

Η μεσκαλίνη (3,4,5-τριμεθοξυφαινοαιθυλαμίνη) είναι ένα φυσικώς απαντώμενο ψυχεδελικό πρωτοαλκαλοειδές της κατηγορίας υποκατεστημένης φαιναιθυλαμίνης, γνωστό για τη παραισθησιογόνο δράση του, συγκρίσιμη με αυτή του LSD και της ψιλοκυβίνης.

Απαντάται φυσικά στον κάκτο πεγιότ (Lophophora williamsii), στον κάκτο του Αγίου Πέτρου (Echinopsis pachanoi), η περουβιανή δάδα (Echinopsis peruviana), και άλλα είδη του κάκτου. Βρίσκεται επίσης σε μικρές ποσότητες σε ορισμένα μέλη της οικογένειας των φασολιών, Fabaceae, συμπεριλαμβανομένης της Acacia berlandieri. Ωστόσο, οι ισχυρισμοί που αφορούν είδη ακακίας έχουν αμφισβητηθεί και δεν υποστηρίζονται σε πρόσθετη ανάλυση. 

 Ιστορικό και χρήση 
Το πεγιότ έχει χρησιμοποιηθεί για τουλάχιστον 5.700 χρόνια από τους ιθαγενείς Αμερικανούς στο Μεξικό. Οι Ευρωπαίοι σημείωσαν τη χρήση του πεγιότ σε θρησκευτικές τελετές των ιθαγενών από τις πρώτες, ιδίως από τους Ουιτσόλ στο Μεξικό. Άλλοι κάκτοι που περιέχουν μεσκαλίνη, όπως ο Σαν Πέδρο, έχουν μακρά ιστορία χρήσης στη Νότια Αμερική, από το Περού έως τον Ισημερινό.
Στα παραδοσιακά παρασκευάσματα με πεγιότ, η κορυφή του κάκτου αποκόπτεται, αφήνοντας τη μεγάλη ρίζα μαζί με έναν δακτύλιο πράσινης περιοχής φωτοσύνθεσης για την ανάπτυξη νέων κεφαλών. Αυτά τα κεφάλια στη συνέχεια στεγνώνουν για να γίνουν κουμπιά σε σχήμα δίσκου. Τα κουμπιά μασόνται για να παράγουν τη δράση ή εμποτίζονται σε πόσιμο νερό. Ωστόσο, η γεύση του κάκτου είναι πικρή, επομένως οι σύγχρονοι χρήστες συχνά το αλέθουν σε σκόνη και θα το ρίχνουν σε κάψουλες για να αποφύγουν να το δοκιμάσουν. Η συνήθης ανθρώπινη δόση είναι 200-400 χιλιοστόγραμμα θειικής μεσκαλίνης ή 178-356 χιλιοστόγραμμα υδροχλωρικής μεσκαλίνης. Το κάθε κουμπί διαμέτρου 75 χιλιοστών περιέχει κατά μέσο όρο περίπου 25 mg μεσκαλίνη.

Η μεσκαλίνη απομονώθηκε για πρώτη φορά και ταυτοποιήθηκε το 1897 από τον Γερμανό χημικό Άρτουρ Χέφτερ και συντέθηκε για πρώτη φορά το 1918 από τον Ερνστ Σπαιτ.

Το 1955, ο Άγγλος πολιτικός Κρίστοφερ Μέιχιου συμμετείχε σε ένα πείραμα για το Panorama του BBC, στο οποίο έλαβε 400 mg μεσκαλίνης υπό την επίβλεψη του ψυχίατρου Χάμφρι Όσμοντ. Αν και η ηχογράφηση κρίθηκε πολύ αμφιλεγόμενη και τελικά παραλείφθηκε από την εκπομπή, ο Μέιχιου επαίνεσε την εμπειρία, αποκαλώντας την «το πιο ενδιαφέρον πράγμα που έκανα ποτέ».

 Πιθανή ιατρική χρήση 
Η μεσκαλίνη έχει ευρύ φάσμα προτεινόμενης ιατρικής χρήσης, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας του αλκοολισμού και της κατάθλιψης, επειδή αυτές οι διαταραχές συνδέονται με ανεπάρκεια σεροτονίνης.Sari, Y.; Johnson, V. R.; Weedman, J. M. Role of the serotonergic system in alcohol dependence: from animal models to clinics. Progress in molecular biology and translational science 2011, 98, 401-443. Ωστόσο, η κατάστασή της ως ελεγχόμενης από το Παράρτημα Ι ουσίας στη Σύμβαση για τις Ψυχοτροπικές Ουσίες περιορίζει τη διαθεσιμότητα του φαρμάκου στους ερευνητές. Εξαιτίας αυτού, έχουν πραγματοποιηθεί πολύ λίγες μελέτες σχετικά με τη δραστηριότητα της μεσκαλίνης και τις πιθανές θεραπευτικές επιδράσεις στον άνθρωπο από τις αρχές της δεκαετίας του 1970.

 Βιοσύνθεση 
Η μεσκαλίνη βιοσυντίθεται από τυροσίνη η οποία, με τη σειρά της, συντίθεται από φαινυλαλανίνη από το ένζυμο υδροξυλάσης της φαινυλαλανίνης. Στη Lophophora williamsii (πεγιότ), η ντοπαμίνη μετατρέπεται σε μεσκαλίνη μέσω βιοσυνθετικής οδού που περιλαμβάνει m-O-μεθυλίωση και αρωματική υδροξυλίωση.

Η τυροσίνη και η φαινυλαλανίνη χρησιμεύουν ως μεταβολικοί πρόδρομοι στη σύνθεση της μεσκαλίνης. Η τυροσίνη μπορεί είτε να υποστεί αποκαρβοξυλίωση μέσω της αποκαρβοξυλάσης της τυροσίνης για να παράγει τυραμίνη και στη συνέχεια να υποστεί οξείδωση στον άνθρακα 3 από τη μονοφαινολική υδροξυλάση ή πρώτα να υδροξυλιωθεί από τη τυροσίνη υδροξυλάση για να σχηματίσει L-DOPA και να αποκαρβοξυλιωθεί από την DOPA αποκαρβοξυλάση. Αυτά δημιουργούν ντοπαμίνη, η οποία στη συνέχεια υπόκεινται σε μεθυλίωση από μια κατεχόλη-Ο-μεθυλτρανσφεράση (COMT) από έναν εξαρτώμενο από S-αδενοσυλομεθειονίνη (SAM) μηχανισμό. Το προκύπτον ενδιάμεσο στη συνέχεια οξειδώνεται και πάλι από ένα ένζυμο υδροξυλάσης, πιθανώς την υδροξυλάση της μονοφαινόλης πάλι, στον άνθρακα 5, και μεθυλιώνεται από την COMT. Το προϊόν, μεθυλιωμένο στις δύο μετα-θέσεις σε σχέση με τον αλκυλ υποκαταστάτη, υπόκειται μια τελική μεθυλίωση στον 4 άνθρακα από μια γουαϊακόλη-Ο-μεθυλτρανσφεράση, η οποία επίσης λειτουργεί με έναν εξαρτώμενο από τη SAM μηχανισμό. Αυτό το τελικό στάδιο μεθυλίωσης οδηγεί στην παραγωγή μεσκαλίνης.

Η φαινυλαλανίνη χρησιμεύει ως πρόδρομος μετατρεπόμενη πρώτα σε L- τυροσίνη από υδροξυλάση L-αμινοξέος. Μόλις μετατραπεί, ακολουθεί την ίδια διαδρομή όπως περιγράφεται παραπάνω.

αριστερά|μικρογραφία|400x400εσ|Βιοσύνθεση της μεσκαλίνης

 Εργαστηριακή σύνθεση 
Η μεσκαλίνη συντέθηκε για πρώτη φορά το 1919 από τον Ερνστ Σπαιτ από το 3,4,5-τριμεθοξυβενζοϋλοχλωρίδιο. Μετά από αυτό, έχουν αναπτυχθεί πολλές προσεγγίσεις που χρησιμοποιούν διαφορετικά υλικά έναρξης. Σημαντικά παραδείγματα περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

 Αναδιάταξη Χόφμαν του 3,4,5-τριμεθοξυφαινυλοπροπιοναμιδίου.
 Αντίδραση κυανοϋδρίνης μεταξύ κυανιούχου καλίου και 3,4,5-τριμεθοξυβενζαλδεϋδης ακολουθούμενη από ακετυλίωση και αναγωγή.
 Αντίδραση Ανρί 3,4,5-τριμεθοξυβενζαλδεϋδης με νιτρομεθάνιο ακολουθούμενη από αναγωγή των νιτροενώσεων μέσω της ω-νιτροτριμεθοξυτυρίνης
 Οζονόλυση της ελεμικίνης ακολουθούμενη από αναγωγική αμίνωση.
 Μείωση εστέρα του ευδεσμικού οξέος «s μεθυλ-εστέρα που ακολουθείται από αλογόνωση, σύνθεση νιτριλίου Kolbe, και αναγωγή νιτριλίου.
 Αναγωγή αμιδίου του 3,4,5-τριμεθοξυφαινυλακεταμιδίου.
 Αναγωγή του 3,4,5-τριμεθοξυ- (2-νιτροβινυλο) βενζολίου με υδρίδιο λιθίου αλουμινίου.Kovacic, P.; Somanathan, R. Novel, unifying mechanism for mescaline in the central nervous system: electrochemistry, catechol redox metabolite, receptor, cell signaling and structure activity relationships. Oxidative medicine and cellular longevity 2009, 2, 181-190.

 Φαρμακοκινητική 
Η ανοχή αυξάνεται με επαναλαμβανόμενη χρήση, που διαρκεί για μερικές ημέρες. Η μεσκαλίνη προκαλεί διασταυρούμενη ανοχή με άλλα σεροτονινεργικά ψυχεδελικά όπως το LSD και η ψιλοκυβίνη.

Περίπου η μισή αρχική δοσολογία απεκκρίνεται μετά από 6 ώρες, αλλά μερικές μελέτες δείχνουν ότι δεν μεταβολίζεται καθόλου πριν από την απέκκριση. Η μεσκαλίνη φαίνεται να μην υπόκειται σε μεταβολισμό από το CYP2D6 και μεταξύ 20% και 50% της μεσκαλίνης απεκκρίνεται στα ούρα αμετάβλητο και το υπόλοιπο απεκκρίνεται ως η μορφή καρβοξυλικού οξέος της μεσκαλίνης, πιθανό αποτέλεσμα της αποδόμησης ΜΑΟ. Η LD 50 της μεσκαλίνης μετρήθηκε σε διάφορα ζώα: 212 mg/kg (ποντίκια), 132 mg/kg (αρουραίοι) και 328 mg/kg (ινδικά χοιρίδια). Στους ανθρώπους η μέση θανατηφόρα δόση θεωρείται ότι είναι 880mg/kg.

 Συμπεριφορικά και μη συμπεριφορικά αποτελέσματα 
Η μεσκαλίνη προκαλεί ψυχεδελική κατάσταση παρόμοια με εκείνη που παράγεται από το LSD και τη ψιλοκυβίνη, αλλά με μοναδικά χαρακτηριστικά. Οι υποκειμενικές επιδράσεις μπορεί να περιλαμβάνουν αλλοιωμένες διαδικασίες σκέψης, αλλοιωμένη αίσθηση χρόνου και αυτογνωσίας και οπτικά φαινόμενα κλειστού και ανοιχτού ματιού

Η υπεροχή του χρώματος είναι διακριτική, εμφανίζεται λαμπρή και έντονη. Τα επαναλαμβανόμενα οπτικά μοτίβα που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της εμπειρίας της μεσκαλίνης περιλαμβάνουν ρίγες, σκακιέρες, γωνιακές αιχμές, πολύχρωμες κουκκίδες και πολύ απλά φράκταλ που γίνονται πολύ περίπλοκα. Ο Άλντους Χάξλεϊ περιέγραψε αυτά τα αυτοσχέδια άμορφα σχήματα σαν κινούμενα βιτρό που φωτίζονται από το φως που περνά από τα βλέφαρα. Όπως το LSD, η μεσκαλίνη προκαλεί στρεβλώσεις της μορφής και της καλειδοσκοπικής εμπειρίας, αλλά εκδηλώνεται πιο καθαρά με τα μάτια κλειστά και κάτω από συνθήκες χαμηλού φωτισμού. Η μεσκαλίνη μπορεί να προκαλέσει παρατεταμένη διαταραχή παραισθησιογόνου αντίληψης. 

Ο Χάινριχ Κλύβερ επινόησε τον όρο "φιγούρα ιστού αράχνης" τη δεκαετία του 1920 για να περιγράψει μία από τις τέσσερις σταθερές γεωμετρικές οπτικές ψευδαισθήσεις που βίωσε στο αρχικό στάδιο ενός ταξιδιού μεσκαλίνης: «Χρωματιστά νήματα που τρέχουν μαζί σε ένα περιστρεφόμενο κέντρο, το οποίο μοιάζουν με ιστό αράχνης». Οι άλλοι τρεις είναι ο σχεδιασμός της σκακιέρας, η σήραγγα και η σπείρα. Ο Κλύβερ έγραψε ότι «πολλά» άτυπα «οράματα βρίσκονται υπό στενή επιθεώρηση, παρά μόνο παραλλαγές αυτών των μορφών σταθερών.»

Όπως με το LSD, η συναισθησία μπορεί να συμβεί ειδικά με τη βοήθεια της μουσικής. Ένα ασυνήθιστο αλλά μοναδικό χαρακτηριστικό της χρήσης μεσκαλίνης είναι η «γεωμετρία» τρισδιάστατων αντικειμένων. Το αντικείμενο μπορεί να φαίνεται πεπλατυσμένο και παραμορφωμένο, παρόμοιο με την παρουσίαση ενός κυβιστικού πίνακα.

Η μεσκαλίνη προκαλεί ένα μοτίβο συμπαθητικής διέγερσης, με το περιφερικό νευρικό σύστημα να είναι ο κύριος στόχος αυτής της ουσίας.

 Μηχανισμός δράσης 
Η μεσκαλίνη παράγεται όταν προϊόντα φυσικής νευρωνικής σηματοδότησης με βάση την κατεχολαμίνη θηλαστικών όπως η ντοπαμίνη και η νοραδρεναλίνη υπόκεινται σε επιπλέον μεταβολισμό μέσω μεθυλίωσης και οι παραισθησιογόνες ιδιότητες της μεσκαλίνης προέρχονται από τις δομικές ομοιότητες με αυτούς τους δύο νευροδιαβιβαστές. Στα φυτά, αυτή η ένωση μπορεί να είναι το τελικό προϊόν μιας οδού που χρησιμοποιεί κατεχολαμίνες ως μέθοδο απόκρισης στο στρες, παρόμοιο με το πώς τα ζώα μπορούν να απελευθερώνουν ενώσεις όπως η κορτιζόλη όταν βρίσκονται σε κατάσταση άγχους. Η in vivo λειτουργία των κατεχολαμινών δεν έχει διερευνηθεί, αλλά μπορεί να λειτουργήσει ως αντιοξειδωτικό, ως αναπτυξιακά σήματα και ως αναπόσπαστα συστατικά κυτταρικού τοιχώματος που αντιστέκονται στην αποδόμηση από παθογόνα. Η απενεργοποίηση των κατεχολαμινών μέσω μεθυλίωσης παράγει αλκαλοειδή όπως η μεσκαλίνη.

Η μεσκαλίνη δρα παρόμοια με άλλους ψυχεδελικούς παράγοντες. Δρα ως αγωνιστής,Appel, J. B.; Callahan, P. M. Involvement of 5-HT receptor subtypes in the discriminative stimulus properties of mescaline. European Journal of Pharmacology 1989, 159, 41-46. συνδεόμενος με και ενεργοποιώντας τους υποδοχείς σεροτονίνης 5-ΗΤ2A  με υψηλή συγγένεια. Ο τρόπος με τον οποίο η ενεργοποίηση του υποδοχέα 5-HT 2A οδηγεί σε ψυχεδελία είναι ακόμη άγνωστος, αλλά είναι πιθανό ότι περιλαμβάνει κάπως διέγερση νευρώνων στον προμετωπιαίο φλοιό. Η μεσκαλίνη είναι επίσης γνωστό ότι συνδέεται και ενεργοποιεί τον υποδοχέα σεροτονίνης 5-HT2C.

Η διφθορομεσκαλίνη και η τριφθορομεσκαλίνη είναι πιο ισχυρές από τη μεσκαλίνη, όπως και το ομόλογο αμφεταμίνης της τριμεθοξυαμφεταμίνης. Η εσκαλίνη και η προσκαλίνη είναι επίσης αμφότερες πιο ισχυρές από τη μεσκαλίνη, δείχνοντας τη σημασία του υποκαταστάτη στη θέση 4 σε σχέση με τη δέσμευση του υποδοχέα.Nichols, D. E. Studies of the relationship between molecular structure and hallucinogenic activity. Pharmacology Biochemistry and Behavior 1986, 24, 335-340.

 Παραπομπές 

 Εξωτερικοί σύνδεσμοι 


Κατηγορία:Κακτοειδή
Κατηγορία:Αλκαλοειδή
Κατηγορία:Παραισθησιογόνα
Κατηγορία:Αρωματικές αμίνες
Κατηγορία:Φαινυλαιθέρες