Ιματινίμπη

Η ιματινίμπη που διατίθεται στην αγορά από την εταιρεία Novartis με τα ονόματα Glivec (Αυστραλία, Ευρώπη και Νότια Αμερική) ή Gleevec (Καναδάς, Νότια Αφρική, ΗΠΑ) είναι ένας αναστολέας τυροσινικών κινασών που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία πολλών μορφών καρκίνου μεταξύ των οποίων και η χρόνια μυελογενής λευχαιμία (ΧΜΛ) θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδελφείας.Novartis Pharma AG.

Τα κύτταρα χρησιμοποιούν πρωτεΐνες για τη μετάδοση σημάτων απαραιτήτων για την επιβίωση τους. Μερικές από τις πρωτεΐνες χρησιμοποιούν τη φωσφορική ομάδα ως διακόπτη για την ενεργοποίηση τους. Οι φωσφορικές ομάδες προστίθενται στις πρωτεΐνες με την επίδραση των τυροσινικών κινασών. Στα υγιή κύτταρα οι τυροσινικές κινάσες έχουν την προβλεπόμενη δραστηριότητα. Στην ΧΜΛ, μια συγκεκριμένη κινάση, η BCR-Abl, είναι μονίμως ενεργοποιημένη και συνεχώς προσθέτει φωσφορικές ομάδες. Η ιματινίμπη, αναστέλλει τη δράση του ενζύμου BCR-Abl και το εμποδίζει από το να προσθέτει συνεχώς φωσφορικές ομάδες. Κατά συνέπεια, τα κύτταρα δεν μπορούν να προχωρήσουν στον κυτταρικό κύκλο και επέρχεται κυτταρικός θάνατος (απόπτωση). Η κινάση BCR-Abl υπάρχει μόνο στα καρκινικά κύτταρα και έτσι με την αναστολή της μόνο αυτά σκοτώνονται, οπότε η ιματινίμπη χρησιμοποιείται σαν ένα είδος εξειδικευμένης θεραπείας κατά την οποία σκοτώνονται μόνο τα καρκινικά και όχι τα φυσιολογικά κύτταρα.Fausel, C. Targeted chronic myeloid leukemia therapy: Seeking a cure. Η ιματινίμπη είναι ένα από τα πρώτα αντικαρκινικά φάρμακα με στοχευμένη δράση σε μοριακό στόχο.

Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας έχει συμπεριλάβει την ιματινίμπη στη λίστα με τα Βασικά Φάρμακα. Οι ερευνητές που ανέπτυξαν την ιματινίμπη τιμήθηκαν με το Βραβείο Λάσκερ το 2009, και το Japan Prize το 2012.Rowley to receive Japan Prize for her role in the development of targeted cancer therapy  Eurekalert, Press release, 24 January 2012Leukemia Drug and Magnet Material Net Japan Prizes  by Dennis Normile, Science Insider, 25 January 2012 To Glivec αποτελεί η β- κρυσταλλική μορφή του μεθανοσουλφονικού άλατος της ιματινίμπης.

 Ιατρικές χρήσεις 
δεξιά|μικρογραφία|Η bcr-abl κινάση (πράσινο), η οποία προκαλεί ΧΜΛ, αναστέλλεται από την ιματινίμπη (κόκκινο). 
Η ιματινίμπη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας (ΧΜΛ), των στρωματικών όγκων του γαστρεντερικού συστήματος (GIST) και μια σειρά από άλλες κακοήθειες.

 Χρόνια μυελογενής λευχαιμία (ΧΜΛ) 
Η Αμερικανική Αρχή Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε την ιματινίμπη ως βασική θεραπεία για την ΧΜΛ θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδελφείας, τόσο για τα παιδιά όσο και για τους ενήλικες.

 Στρωματικοί όγκοι του γαστρεντερικού 
Ο FDA έδωσε για πρώτη πρώτη φορά άδεια στην ιματινίμπη για τη θεραπεία των στρωματικών όγκων του γαστρεντερικού, το 2002. Το 2012 εγκρίθηκε για τη χρήση του μετά τη χειρουργική απομάκρυνση ΚΙΤ-θετικών όγκων, και την αποτροπή επανεμφάνισης τους. 

 Φαρμακοδυναμική 
Η ιματινίμπη είναι ένας 2-φαινυλαμινοπυριμιδινικός παράγωγος νεοπλασματικός παράγοντας που ανήκει στην κατηγορία των αναστολέων της τυροσινικής κινάσης. Αν και η ιματινίμπη αναστέλλει έναν αριθμό τυροσινικών  κινασών, είναι αρκετά επιλεκτική προς την πρωτεΐνη σύντηξης BCR-ABL που είναι παρούσα σε διάφορους τύπους καρκίνου. Το μονοπάτι BCR-ABL, ελέγχει πολλά κατώτερα μονοπάτια που εμπλέκονται έντονα στην ανάπτυξη νεοπλασμάτων, όπως το μονοπάτι Ras/MapK (κυτταρικός πολλαπλασιασμός), το μονοπάτι Src/Pax/Fak/Rac (κυτταρική κινητικότητα) και το μονοπάτι PI/PI3K/AKT/BCL-2 (μονοπάτι απόπτωσης). Ως εκ τούτου, το μονοπάτι BCR- ABL είναι ένας ελκυστικός στόχος για τη θεραπεία του καρκίνου. Αν και τα φυσιολογικά κύτταρα εξαρτώνται επίσης από αυτές τις οδούς ανάπτυξης, αυτά τα κύτταρα τείνουν να έχουν πλεονάζουσες κινάσες τυροσίνης για να λειτουργούν συνεχώς παρά την αναστολή του ABL από την ιματινίμπη. Τα καρκινικά κύτταρα, από την άλλη πλευρά, μπορεί να έχουν μια εξάρτηση από το BCR-ABL, έτσι επηρεάζονται περισσότερο από την ιματινίμπη.

 Φαρμακοκινητική 
Η ιματινίμπη απορροφάται καλύτερα με από του στόματος χορήγηση με Cmax που επιτυγχάνεται εντός 2-4 ωρών μετά τη λήψη. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 98%. Η μέση AUC της ιματινίμπη αυξάνεται αναλογικά με την αύξηση των δόσεων που κυμαίνεται από 25 mg έως 1.000 mg. Δεν υπάρχει σημαντική μεταβολή στη φαρμακοκινητική της ιματινίμπη σε επαναλαμβανόμενες δόσεις και η συσσώρευση είναι 1,5 έως 2,5 φορές σε σταθερή κατάσταση όταν το Gleevec χορηγείται μία φορά την ημέρα.

Η φαρμακοκινητική του πληθυσμού σε ενήλικες ασθενείς με ΧΜΛ υπολόγισε ότι ο όγκος κατανομής της ιματινίμπη σε σταθερή κατάσταση ήταν 295,0 ± 62,5 L.

Σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις της ιματινίμπη, η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε in vitro πειράματα είναι περίπου 95%, κυρίως με τη λευκωματίνη και την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που είναι υπεύθυνο για το μεταβολισμό της ιματινίμπη. Άλλα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 όπως τα CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 και CYP2C19, παίζουν δευτερεύοντα ρόλο στο μεταβολισμό της. Ο κύριος ενεργός μεταβολίτης που κυκλοφορεί στον άνθρωπο είναι το N-απομεθυλιωμένο παράγωγο της πιπεραζίνης, το οποίο σχηματίζεται κυρίως από το CYP3A4. Εμφανίζει δραστικότητα παρόμοια με εκείνη της μητρικής  ιματινίμπη in vitro.

 Αντενδείξεις 
Η μόνη γνωστή αντένδειξη για την ιματινίμπη είναι η υπερευαισθησία σε αυτή. Οι κίνδυνοι κατά τη χρήση περιλαμβάνουν:
 Ηπατική δυσλειτουργία
 Κίνδυνος σοβαρήςκαρδιακής ανεπάρκειας ή δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, ιδιαίτερα σε ασθενείς με συνοδά νοσήματα
 Κύηση, ο κίνδυνος εμβρυοτοξικότητας
 Κίνδυνος κατακράτησης υγρών
 Κίνδυνο ανάπτυξης νανισμού σε παιδιά ή εφήβους

 Παρενέργειες 
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν αδιαθεσία (ναυτία), διάρροια, πονοκεφάλους, πόνους στα πόδια και κράμπες, κατακράτηση υγρών, διαταραχές της όρασης, εξάνθημα με φαγούρα, μειωμένη αντίσταση σε λοιμώξεις, μώλωπες ή αιμορραγία, απώλεια της όρεξης, αύξηση του σωματικού βάρους, μείωση του αριθμού των κυττάρων του αίματος (ουδετεροπενία, θρομβοπενία, αναιμία), και οίδημα. Η σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια είναι μια όχι πολύ συνηθισμένη παρενέργεια της ιματινίμπης, καθώς έχει διαπιστωθεί ότι ποντίκια που έλαβαν θεραπεία σε μεγάλες δόσεις παρουσιάσαν τoξικότητα και βλάβες στο μυοκάρδιο.

 Παραπομπές 

Κατηγορία:Πυριμιδίνες
Κατηγορία:Βασικά Φάρμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας
Κατηγορία:Αντινεοπλασματικά φάρμακα