Ανοσοσφαιρίνη Ε

Η ανοσοσφαιρίνη Ε (IgE) ανήκει σε μία από τις πέντε τάξεις των ανοσοσφαιρινών και έχει βρεθεί μόνο στα θηλαστικά. Έχει μοριακό βάρος 188 kD και όπως και οι άλλες ανοσοσφαιρίνες αποτελείται από δύο πανομοιότυπες ελαφρές (L) και δύο πανομοιότυπες βαριές αλυσίδες (ε). Το μόριο της IgE μπορεί να διασπαστεί σε ένα Fc τμήμα και σε δύο Fab τμήματα. Το αντιγόνο συνδέεται στη Fab περιοχή μέσω απείρως διαφορετικών ακολουθιών αμινοξέων, γνωστές ως περιοχές καθορισμού συμπληρωματικότητας (CDR), οι οποίες συνδέονται με ειδικές περιοχές του αντιγόνου. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της IgE στον ορό περιορίζεται μόνο στις 2,5 μέρες.

Η δράση της IgE
Η IgE διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου 1. Ο τύπος 1 είναι γνωστός ως αντίδραση άμεσης υπερευαισθησίας, γιατί μπορεί να συμβεί μέσα σε λίγα δευτερόλεπτα από την έκθεση στο αλλεργιογόνο η οποία φανερώνει διάφορες αλλεργικές ασθένειες όπως αλλεργικό άσθμα, αλλεργική ρινίτιδα, τροφική αλλεργία, και ορισμένους τύπους χρόνιας κνιδώσεως και ατοπικής δερματίτιδας. Η IgE παίζει επίσης καθοριστικό ρόλο σε αλλεργικές καταστάσεις, όπως, αναφυλακτικές αντιδράσεις σε ορισμένα φάρμακα, τσιμπήματα μέλισσας, και τα παρασκευάσματα αντιγόνων που χρησιμοποιούνται σε ειδική ανοσοθεραπεία απευαισθητοποίησης. Μεσολαβείται από αντισώματα IgE που μέσω των Fc τμημάτων τους συνδέονται με τους αντίστοιχους υποδοχείς των σιτευτικών κυττάρων και των βασεόφιλων κυττάρων. Η σύνδεσή των αντισωμάτων αυτών με ειδικά αντιγόνα διεγείρει την απελευθερώση από τα σιτευτικά κύτταρα και τα βασεόφιλα, φαρμακολογικώς δραστικών ουσιών που ευθύνονται για την εκδήλωση των συμπτωμάτων αναφυλαξίας. Η σύνδεση ενός ειδικού αντιγόνου με μόρια IgE προσκολλημένα στη μεμβράνη αυτών οδηγεί σε ταχεία απελευθέρωση μεσολαβητών οι οποίοι προκαλούν αύξηση αγγειακής διαπερατότητας, αγγειοδιαστολή, σύσπαση των λείων μυικών ινών των βρόγχων και των σπλαχνών και τοπική φλεγμονή. Εμφανίζεται σε ελάχιστο χρόνο από τη στιγμή αντιγονικού ερεθισμού. Στη βαρύτατη συστηματική της έκφραση που φέρεται ως αναφυλαξία οι ίδιοι μεσολαβητές είναι δυνατόν να προκαλέσουν στένωση των αεραγωγών, μέχρι πλήρους απόφραξης και καρδιακή καταπληξία.Γερμενής Α. Ιατρική ανοσολογία. Εκδόσεις Παπαζήση 2000.Αθήνα, ISBN 960-02-1397-6Gould Η et al. (2003). "The biology of IGE and the basis of allergic disease". Annu Rev Immunol 21: 579–628. doi:10.1146/annurev.immunol.21.120601.141103. PMID 12500981

Οι διεργασίες της άμεσης υπερευαισθησίας και κατά ακολουθία τα φαινόμενα που συμμετέχουν στην εκδήλωση της αναφυλαξίας μπορούν να διακριθούν σε τρεις φάσεις:
Παραγωγή IgE από τα β κύτταρα, εις απάντηση στην πρώτη επαφή με το αντιγόνο και σύνδεση με τους ειδικούς FcR της μεμβράνης των σιτευτικών κυττάρων και των βασεόφιλων. Φάση ευαισθητοποίησης.
Σύνδεση του εκ νέου εισερχόμενου στον οργανισμό αντιγόνου με την IgE που βρίσκεται προσκολλημένη στη μεμβράνη των σιτευτικών κυττάρων και των βασεόφιλων, ενεργοποίηση τους και απελευθέρωση μεσολαβητών, φάση ενεργοποίησης.
Εκδήλωση των φαρμακολογικών δράσεων των μεσολαβητών. Δραστική φάση.
Υποδοχέας της IgE
Ο υποδοχέας της IgE περιέχει 3 αλυσίδες α, β και γ, οι οποίες δημιουργούν ένα τετραμερές (α,β,γ2) το οποίο βρίσκεται σε περιοχές πλούσιες σε λιπίδια στην κυτταρική μεμβράνη των σιτευτικών κυττάρων. Η α αλυσίδα περιέχει την εξωκυτταρική περιοχή πρόσδεσης για την IgE ανοσοσφαιρίνη, ενώ οι αλυσίδες β και γ δεν εκφράζονται στην επιφάνεια, αλλά είναι απαραίτητες για τη διαμεταβίβαση του σήματος στο εσωτερικό του κυττάρου. Ο διμερισμός αυτών, ο οποίος διαμεσολαβείται μετά την πρόσδεση της ειδικής IgE ανοσοσφαιρίνης, δημιουργεί μια σειρά ενδοκυττάριων σημάτων τα οποία τελικά οδηγούν στην αποκοκκίωση του σιτευτικού κυττάρου. [3] Η IgE πριμοδοτεί την IgE μεσολαβούμενη αλλεργική απόκριση με σύνδεση προς Fc υποδοχείς που βρίσκονται στην επιφάνεια των ιστιοκυττάρων και βασεόφιλων. Οι Fc υποδοχείς βρίσκονται επίσης σε ηωσινόφιλα, μονοκύτταρα, μακροφάγα και τα αιμοπετάλια σε ανθρώπους. 
Υπάρχουν δύο τύποι υποδοχέων Fcε:
FcεRI (τύπος I Fcε υποδοχέα) ο υψηλής συγγένειας υποδοχέας IgE.
FcεRII (τύπος II Fcε υποδοχέα), επίσης γνωστό ως CD23 ή χαμηλής συγγένειας υποδοχέα IgE.

Η IgE ρυθμίζει την έκφραση και των δύο τύπων υποδοχέων Fcε. Ο Fcε εκφράζεται στα ιστιοκύτταρα, βασεόφιλα, και τα αντιγονοπαρουσιαστικά δενδρικών κυττάρων τόσο σε ποντικούς όσο και σε ανθρώπους. Η σύνδεση των αντιγόνων με IgE δεσμεύεται ήδη από τη FcεRI σε ιστιοκύτταρα προκαλεί εγκάρσια σύνδεση της δεσμευμένης IgE και την συσσωμάτωση του υποκείμενου  που οδηγεί στην αποκοκκοποίηση και την απελευθέρωση μεσολαβητών από τα κύτταρα. Βασεόφιλα, κατά την εγκάρσια σύνδεση της IgE στην επιφάνειά τους από αντιγόνα, απελευθερώνουν τύπου 2 κυταροκίνες όπως η ιντερλευκίνη-4 (IL-4) και η ιντερλευκίνη-13 (IL-13) και άλλους φλεγμονώδους μεσολαβητές. Η χαμηλή συγγένεια υποδοχέα (Fcε) εκφράζεται πάντα επί των κυττάρων Β, αλλά η έκφραση τους μπορεί να επαχθεί επί των επιφανειών των μακροφάγων, ηωσινόφιλων, αιμοπεταλίων και ορισμένων Τ κυττάρων από το IL-4.

Φυσιολογική διακύμανση της ΙgE
Τα επίπεδα ορού της IgE στα παιδιά αυξάνονται σταδιακά και φτάνουν τα επίπεδα του ενηλίκου στην ηλικία των 5-7 ετών. Τα επίπεδα τείνουν να είναι υψηλότερα σε αλλεργικά από ότι σε μη αλλεργικά άτομα. Λόγω του γεγονότος ότι υφίστανται μεγάλη επικάλυψη τιμών μεταξύ αλλεργικών και μη αλλεργικών ατόμων ο προσδιορισμός της ολικής IgE δεν αποτελεί ευαίσθητη μέθοδο για την εκτίμηση αλλεργικής κατάστασης. Υψηλές τιμές IgE στον ορό κατά τη γέννηση ή κατά τη διάρκεια βρεφικής ηλικίας συχνά προδικάζουν την ανάπτυξη κλινικής αλλεργίας. 
Φυσιολογικές τιμές
Νεογέννητα <1,5 IU/L
< 1 έτους  <15 IU/L
1-5 ετών <60 IU/L
6-9 ετών <90 IU/L
Ενήλικες <100 IU/L 

Παθολογική διακύμανση της IgE
Αύξηση
Εξωγενές άσθμα με μεγαλύτερες μέσες τιμές σε ετήσιες μορφές παρά σε εποχιακές μορφές.
Πυρετός εκ χόρτου, με επίπεδα αυξημένα κατά τη διάρκεια της εποχής της γύρης.
Ατοπικό έκζεμα. Για τη διάγνωση της αλλεργίας η εξέταση με προσρόφηση ραδιοαλλεργιογόνου (RAST) είναι χρήσιμη. IgE αντίσωμα φαίνεται να υπάρχει στον ορό και να αντιδρά με το ύποπτο αλλεργιογόνο, ειδικά στην αλλεργία από γύρη. Είναι λιγότερο ικανοποιητική στην αλλεργία από οικιακή σκόνη και στην αλλεργία από τρίχωμα ζώων. Ψευδώς θετικά αποτελέσματα βρίσκονται με τις τροφικές αλυσίδες.
Παρασιτικές νόσοι:
Ascaris lumbricoides.
Toxocara canis.
Νηματοσκώληκες.
Εχινόκοκκος.
Εντερική τριχοειδίαση.
Τροπική ηωσινοφιλία 
Πνευμονική αλλεργική ασπεργίλλωση, ειδικά στην οξεία φάση της πνευμονικής διήθησης.
Ασθενείς κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης αντίδρασης στη χρυσοθεραπεία.
Μυέλωμα (πολύ σπάνια).Eastham RD. Φυσιολογικές τιμές στην κλινική βιοχημεία. 7η εκδοση. Εκδόσεις Παρισιάνου 1995. Αθήνα.

Ελάττωση
Προχωρημένα μη υποβαλλόμενα σε θεραπεία νεοπλάσματα.
Θεραπεία με κυτταροτοξικά φάρμακα.
Αταξία τελαγγειεκτασία.

Ρόλος στη νόσο
Ατοπικά άτομα μπορεί να έχουν μέχρι και δέκα φορές το φυσιολογικό επίπεδο IgE στο αίμα τους (όπως κάνουν πάσχοντες από υπερ-IgE σύνδρομο). Ωστόσο αυτό μπορεί να μην είναι μια απαίτηση για να εμφανιστούν τα συμπτώματα όπως έχει φανεί με ασθματικούς με φυσιολογικά επίπεδα IgE στο αίμα τους. Πρόσφατη έρευνα έχει δείξει ότι η παραγωγή IgE μπορεί να συμβεί τοπικά στο ρινικό βλεννογόνο.

Διάγνωση
Η διάγνωση της αλλεργίας γίνεται συχνά όταν ένας γιατρός εξετάζει το ιστορικό του ασθενούς και βρίσκει ένα θετικό αποτέλεσμα για την παρουσία του  ειδικού αλλεργιογόνου IgE κατά τη διεξαγωγή ενός τεστ δέρματος ή αιματολογικών εξετάσεων. Στην περίπτωση που έχουμε αλλεργική αντίδραση ανιχνεύουμε την IgE. Δεν αποδεικνύεται ότι όταν έχουμε αυξημένη την IgE ή IgG έχουμε αλλεργική αντίδραση.

Είδη εξετάσεων
Εξέταση ειδικής IgE: Ανοσοπροσδιορισμός και RAST (ραδιοαλλεργιοπροσρόφηση) είναι εργαστηριακές εξετάσεις που χρησιμοποιούνται για μαζικό έλεγχο για τύπου Ι ειδικά αντισώματα IgE. Η εξέταση ειδικής IgE περιλαμβάνει λήψη δείγματος αίματος και έλεγχο για την ύπαρξη ειδικών αντισωμάτων IgE έναντι κάθε ύποπτου αλλεργιογόνου.
Οι εξετάσεις με τσίμπημα στο δέρμα (δερματικές εξετάσεις) γίνονται αποκλειστικά σε ιατρεία, από εξειδικευμένους γιατρούς. Χρησιμοποιούνται συχνά χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση αλλεργιών σε αερομεταφερόμενους παράγοντες όπως γύρη, σκόνη και μύκητες. Λόγω της πιθανότητας βαρείας αντίδρασης, οι εξετάσεις αυτές δεν γίνονται για τροφικές αλλεργίες. Δεν πρέπει να έχετε έκζεμα και δεν πρέπει να παίρνετε αμφεταμίνες ή συγκεκριμένα αντικαταθλιπτικά για πολλές ημέρες πριν κάνετε δερματική εξέταση. Ψευδώς θετικά αποτελέσματα μπορεί να παρουσιαστούν σε μη αλλεργικά άτομα αν η δόση αλλεργιογόνου είναι πολύ υψηλή.
Μπορεί επίσης να γίνουν ενδοδερμικές εξετάσεις με χρήση ενέσεων, που σχηματίζουν φυσαλίδα κάτω από το δέρμα, αλλά γενικά αποφεύγονται λόγω της τάσης να εμφανίζουν πολλά ψευδώς θετικά αποτελέσματα.
Εξετάσεις με επιθέματα (Patch). Οι δερματικές εξετάσεις και οι εξετάσεις με επιθέματα είναι οι ευκολότερες μέθοδοι για τον έλεγχο καθυστερημένης υπερευαισθησίας τύπου IV. Μία ποσότητα του ύποπτου αλλεργιογόνου εφαρμόζεται στο δέρμα μέσω ενός μη απορροφητικού επιθέματος και αφήνεται για 48 ώρες. Αν εμφανιστεί κάψιμο ή φαγούρα πριν τις 48 ώρες το επίθεμα αφαιρείται. Το θετικό αποτέλεσμα εκδηλώνεται σαν σκλήρυνση και οίδημα του δέρματος και – κάποιες φορές –σαν φουσκάλα. Κάποιες αντιδράσεις εμφανίζονται μετά την απομάκρυνση του επιθέματος, έτσι η περιοχή πρέπει να εξεταστεί επίσης στις 72 και 96 ώρες.
Η εξέταση της ολικής IgE εκτελείται μερικές φορές για την ανίχνευση προϊούσας αλλεργικής διαδικασίας. Είναι μία εξέταση στο αίμα, που ανιχνεύει την παρουσία πρωτεΐνης IgE (συμπεριλαμβανομένων των αντιαλλεργικών αντισωμάτων), αλλά δεν  προσδιορίζει το είδος του αλλεργιογόνου. Κάποιες καταστάσεις εκτός από αλλεργίες μπορεί επίσης να προκαλέσουν αύξηση των επιπέδων ολικής  IgE.

Σύμφωνα με πειραματικές μελέτες, τα αντιγόνα αποδίδουν σήματα μέσω των Τ κυττάρων υποδοχέων (TCR) τα οποία επάγουν την διαφοροποίηση των Τ λεμφοκυττάρων σε TH2. Συμπλέγματα που συνδέονται με τον TCR με υψηλή συγγένεια, φαίνεται πως προκαλούν αποκρίσεις τύπου TH1. Αντίθετα, αλληλεπιδράσεις με χαμηλή συγγένεια επάγουν αποκρίσεις τύπου TH2. Ο τρόπος με τον οποίο τα Τ λεμφοκύτταρα, τα Β λεμφοκύτταρα και το αλλεργιογόνο αλληλεπιδρούν, επηρεάζει τον τύπο των ενδοκυττάριων σημάτων που παράγονται, προκαλώντας αλλαγή τάξης στα Β λεμφοκύτταρα και παραγωγή ειδικής για το αντιγόνο IgE.I. Damjanov. Παθοφυσιολογία. Εκδόσεις Παρισιάνου 2009. Αθήνα, ISBN 978-960-394-570-3

Φάρμακα που στοχεύουν το μεταβολικό μονοπάτι της IgE
Επί του παρόντος, οι αλλεργικές ασθένειες και το άσθμα αντιμετωπίζονται συνήθως με ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα φάρμακα: 
αντιισταμινικά και αντιλευκοτριενίες, τα οποία ανταγωνίζονται την φλεγμονώδη μεσολάβηση της ισταμίνης και των λευκοτριενίων.
τοπική ή συστηματική χορήγηση (από του στόματος ή ενέσιμα) κορτικοστεροειδή, τα οποία καταστέλλουν ένα ευρύ φάσμα των φλεγμονωδών μηχανισμών.
βραχείας ή μακράς δράσης βρογχοδιασταλτικά, που χαλαρώνουν τους λείους μύες των αεραγωγών στο άσθμα. 
Οι μακροπρόθεσμες χρήσεις των συστηματικών κορτικοστεροειδών είναι γνωστό ότι προκαλούν πολλές σοβαρές παρενέργειες και είναι σκόπιμο να αποφεύγονται, εάν οι εναλλακτικές θεραπείες είναι διαθέσιμες. Η IgE, η οδός σύνθεσης IgE, και η IgE-μεσολαβούμενη αλλεργικών / φλεγμονωδών οδών είναι όλα σημαντικοί στόχοι προς παρέμβαση με τις παθολογικές διεργασίες της αλλεργίας και του άσθματος. Η διαφοροποίηση των λεμφοκυττάρων Β και της οδού ωριμάνσεως που δημιουργούν τελικά εκκρίνοντα IgE κύτταρα πλάσματος πραγματοποιούνται μέσω των ενδιάμεσων βημάτων της IgE που εκφράζουν λεμφοβλάστες Β και περιλαμβάνει την αλληλεπίδραση με το IgE που εκφράζουν κύτταρα μνήμης Β. Tanox, μια εταιρεία βιοτεχνολογίας που βασίζεται στο Χιούστον, Τέξας, προτάθηκε το 1987 ότι στοχεύοντας τη δεσμευμένη στη μεμβράνη IgE (mIgE) σχετικά με τους λεμφοβλάστες Β και Β κυττάρων μνήμης, αυτά τα κύτταρα μπορούν να λυθούν ή να ρυθμιστούν προς τα κάτω, επιτυγχάνοντας έτσι την αναστολή της παραγωγής αντιγόνου-ειδικής IgE και συνεπώς μία μετατόπιση της ανοσοποιητικής ισορροπίας προς μη IgE μηχανισμούς.  Η αντι-IgE αντισώματος φαρμάκου ομαλιζουμάμπη αναγνωρίζει το IgE που δεν δεσμεύεται στους υποδοχείς της και χρησιμοποιείται για την εξουδετέρωση ή ολοκλήρωση στις υπάρχουσες IgE και την πρόληψη της δέσμευσης προς τους υποδοχείς σε μαστοκύτταρα και βασεόφιλα. Αντισώματα ειδικά για έναν τομέα της  είναι 52 υπολείμματα αμινοξέων, που αναφέρονται ως CεmX ή M1 προνομιακή, παρουσιάζουν μόνο στην ανθρώπινη mIgE επί των Β κυττάρων και όχι σε ελεύθερη, διαλυτή IgE, έχουν παρασκευαστεί και είναι υπό κλινική ανάπτυξη για την θεραπεία της αλλεργίας και του άσθματος[11,12]Το 2002, οι ερευνητές στο The Division Randall του Κυττάρου και Μοριακής Βιοφυσικής προσδιόρισαν τη δομή της IgE.  Η κατανόηση της δομής αυτής (η οποία  είναι άτυπη από άλλους ισοτύπους δεδομένου ότι έχει εξαιρετική κλίση και είναι ασύμμετρη) και την αλληλεπίδραση του IgE με τον υποδοχέα FcεRI θα δώσει την δυνατότητα ανάπτυξης μιας νέας γενιάς φαρμάκων αλλεργίας που επιδιώκουν να παρεμβαίνουν στην αλληλεπίδραση ΙgE-υποδοχέα. Μπορεί να είναι δυνατόν να σχεδιαστούν θεραπείες φθηνότερες από μονοκλωνικά αντισώματα (για παράδειγμα, φάρμακα μικρών μορίων) που χρησιμοποιούν μια παρόμοια προσέγγιση για την αναστολή της σύνδεσης της IgE στον υποδοχέα της.Chen JB, Wu PC, Hung AF, Chu CY, Tsai TF, Yu HM, Chang HY, Chang TW (February 2010). "Unique epitopes on C epsilon mX in IgE-B cell receptors are potentially applicable for targeting IgE-committed B cells". J Immunol. 184 (4): 1748–56. doi:10.4049/jimmunol.0902437. PMID 20083663^ Wan T et al. (2002). "The crystal structure of IgE Fc reveals an asymmetrically bent conformation". Nat Immunol 3 (7): 681–686. doi:10.1038/ni811. PMID 12068291.

Παραπομπές

Κατηγορία:Αντισώματα
Κατηγορία:Γλυκοπρωτεΐνες