Υποδοχέας λεπτίνης

Ο υποδοχέας λεπτίνης (συντομογραφία: ObR) ανήκει στην κατηγορία των υποδοχέων κυτταροκινών τύπου Ι. Οι υποδοχείς αυτοί είναι γνωστό ότι δρουν μέσω κυτταροπλασματικών τυροσινικών κινασών της οικογένειας :en:Janus (JAK) και μεταγραφικών παραγόντων της οικογένειας μεταγωγέων σημάτων και ενεργοποιητών της μεταγραφής (:en:STAT). Η ενδοκυττάρια περιοχή του ελλειπτικού εκδόχου του υποδοχέα λεπτίνης, στα db/db ποντίκια, περιέχει το μοτίβο Box 1, αλλά δεν έχει τα μοτίβα Box 2 και 3, που απαιτούνται για την ενεργοποίηση της JAK  Chen, H., Charlat, O., Tartaglia, L.A., Woolf, E.A., Weng, X., Ellis, S.J., Lakey, N.D., Culpepper, J., Moore, K.J., Breitbart, R.E., Duyk, G.M., Tepper, R.I. and Morgenstern, J.P., Evidence that the diabetes gene encodes the leptin receptor: identification of a mutation in the leptin receptor gene in db/db mice, Cell, 1996, 84, 491-495.. Στους db/db ποντικούς, η βραχεία αυτή μορφή του υποδοχέα της λεπτίνης δεν είναι επομένως σε θέση να ενεργοποιήσει το μονοπάτι :en:JAK/STAT  Baumann, H., Morella, K.K., White, D.W., Dembski, M., Bailon, P.S., Kim, H., Lai, C.F. and Tartaglia, L.A., The full-length leptin receptor has signaling capabilities of interleukin 6-type cytokine receptors, Proc Natl Acad Sci U S A, 1996, 93, 8374-8378. Ghilardi, N., Ziegler, S., Wiestner, A., Stoffel, R., Heim, M.H. and Skoda, R.C., Defective STAT signaling by the leptin receptor in diabetic mice, Proc Natl Acad Sci U S A, 1996, 93, 6231-6235.
Οι Zucker λιπόβαροι (fa/fa) αρουραίοι έχουν έναν πλήρους μήκους αλλά δυσλειτουργικό υποδοχέα λεπτίνης.  Η μελέτη του Yamashita και των συνεργατών του  Yamashita, T., Murakami, T., Iida, M., Kuwajima, M. and Shima, K., Leptin receptor of Zucker fatty rat performs reduced signal transduction, Diabetes, 1997, 46, 1077-1080.  έδειξε ότι τα μετασχηματισμένα κύτταρα ωοθηκών από κινεζικό χάμστερ (CHO) που εξέφραζαν το Ob-Rb fa-τύπου, είχαν σχετικά μειωμένη ικανότητα πρόσδεσης της λεπτίνης και μειωμένη μεταγωγή σημάτων, σε σύγκριση με τα κύτταρα CHO που εξέφραζαν τον φυσιολογικό υποδοχέα Ob-Rb. 
Κατά την πρόσδεση της λεπτίνης στον υποδοχέα της, λαμβάνει χώρα ο διμερισμός του υποδοχέα, ο οποίος φαίνεται πως είναι απαραίτητος για τη σηματοδοτική δραστηριότητα  De Vos, P., Lefebvre, A.M., Miller, S.G., Guerre-Millo, M., Wong, K., Saladin, R., Hamann, L.G., Staels, B., Briggs, M.R. and Auwerx, J., Thiazolidinediones repress ob gene expression in rodents via activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma, J Clin Invest, 1996, 98, 1004-1009. White, D.W. and Tartaglia, L.A., Evidence for ligand-independent homo-oligomerization of leptin receptor (OB-R) isoforms: a proposed mechanism permitting productive long-form signaling in the presence of excess short-form expression, J Cell Biochem, 1999, 73, 278-288.. Μετά την πρόσδεση της λεπτίνης και τον ομοδιμερισμό του υποδοχέα, ο υποδοχέας Ob-Rb (μακριά ισομορφή) ενεργοποιεί τα μονοπάτια JAK/STAT. Συγκεκριμένα κατάλοιπα τυροσινών των JAK φωσφορυλιώνονται (ενεργοποιούνται) σε επαφή με την ενδοκυττάρια περιοχή του διμερισμένου υποδοχέα και δρουν ως περιοχές σύνδεσης για τις Src-ομόλογες περιοχές (SH2, SH3) που παρουσιάζονται σε όλα τα STAT  Bazan, J.F., Structural design and molecular evolution of a cytokine receptor superfamily, Proc Natl Acad Sci U S A, 1990, 87, 6934-6938..  Η σύνδεση JAK-STAT ενεργοποιεί τις STAT (με φωσφορυλίωση). Οι ενεργοποιημένες πρωτεΐνες STAT διαμερίζονται και μετατοπίζονται στον πυρήνα, όπου προσδένονται στο DNA και ενεργοποιούν τη μεταγραφή. 
Η πρόσδεση της λεπτίνης στον υποδοχέα της Ob-Rb μπορεί επίσης να οδηγήσει μέσω της JAK στην ενεργοποίηση (με φωσφορυλίωση) του υποστρώματος του υποδοχέα ινσουλίνης (IRS-1) και των ενεργοποιούμενων από τα μιτογόνα πρωτεϊνικών κινασών (:en:MAPK). Η πρόσδεση της λεπτίνης, στη βραχεία μορφή του υποδοχέα λεπτίνης (Ob-Ra), οδηγεί επίσης σε φωσφορυλίωση του IRS-1 και συνεπώς στην ενεργοποίηση της MAPK. Η ενεργοποίηση της MAPK οδηγεί στην ενεργοποίηση της pp90 S6-K Bjorbaek, C., Elmquist, J.K., Frantz, J.D., Shoelson, S.E. and Flier, J.S., Identification of SOCS-3 as a potential mediator of central leptin resistance, Mol Cell, 1998, 1, 619-625..
Η ενεργοποίηση των STAT εις απάντηση της λεπτίνης αναλύθηκε σε μια σειρά ιστών ή κυττάρων ποντικών που είναι γνωστό ότι εκφράζουν τον Ob-R. In vivo, στα ποντίκια, η χορήγηση της ανασυνδυασμένης λεπτίνης προκάλεσε την ενεργοποίηση της STAT3 στον υποθάλαμο των «φυσιολογικών» και των ob/ob ποντικών Emilsson, V., Arch, J.R., de Groot, R.P., Lister, C.A. and Cawthorne, M.A., Leptin treatment increases suppressors of cytokine signaling in central and peripheral tissues, FEBS Lett, 1999, 455, 170-174.. Ωστόσο, in vitro, η πρόσδεση της λεπτίνης στους υποδοχείς της ενεργοποιεί τις STAT1, STAT3 και STAT5 Ghilardi, N. and Skoda, R.C., The leptin receptor activates janus kinase 2 and signals for proliferation in a factor-dependent cell line, Mol Endocrinol, 1997, 11, 393-399.. Προσφάτως έχει ταυτοποιηθεί μια νέα οικογένεια επαγόμενων από τις κυτταροκίνες αναστολέων της σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένης της επαγόμενης από τις κυτταροκίνες αλληλουχίας (CIS) και του αναστολέα των κυτταροκινών-3  (SOCS3) Endo, T.A., Masuhara, M., Yokouchi, M., Suzuki, R., Sakamoto, H., Mitsui, K., Matsumoto, A., Tanimura, S., Ohtsubo, M., Misawa, H., Miyazaki, T., Leonor, N., Taniguchi, T., Fujita, T., Kanakura, Y., Komiya, S. and Yoshimura, A., A new protein containing an SH2 domain that inhibits JAK kinases, Nature, 1997, 387, 921-924. Naka, T., Narazaki, M., Hirata, M., Matsumoto, T., Minamoto, S., Aono, A., Nishimoto, N., Kajita, T., Taga, T., Yoshizaki, K., Akira, S. and Kishimoto, T., Structure and function of a new STAT-induced STAT inhibitor, Nature, 1997, 387, 924-929.  Starr, R., Willson, T.A., Viney, E.M., Murray, L.J., Rayner, J.R., Jenkins, B.J., Gonda, T.J., Alexander, W.S., Metcalf, D., Nicola, N.A. and Hilton, D.J., A family of cytokine-inducible inhibitors of signalling, Nature, 1997, 387, 917-921.. Τα CIS και SOCS3 μπορεί να δρουν ως κομμάτι του ενδοκυττάριου βρόγχου αρνητικής ανάδρασης, αναστέλλοντας τη δραστηριότητα της JAK και άρα απενεργοποιώντας ή μετριάζοντας τη μεταγωγή του σήματος της λεπτίνης. Υπάρχει πληθώρα αναφορών σχετικά με την έκφραση των υποδοχέων λεπτίνης στους περιφερικούς ιστούς, συμπεριλαμβανομένου του ήπατος, της καρδιάς, των νεφρών, των πνευμόνων, του λεπτού εντέρου, των υποφυσιακών κυττάρων, των όρχεων, των ωοθηκών, της σπλήνας, του παγκρέατος και του λιπώδους ιστού, καθώς και στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Βιβλιογραφία

Κατηγορία:Μεμβρανικές πρωτεΐνες