Οξεία μυελογενής λευχαιμία

Η οξεία μυελογενής λευχαιμία (ΟΜΛ) είναι καρκίνος των κυττάρων της λευκής σειράς, που χαρακτηρίζεται από ραγδαία ανάπτυξη των λευκών αιμοσφαιρίων που συσσωρεύονται στο μυελό των οστών και εμποδίζουν την αιμοποίηση. Η ΟΜΛ είναι η πιο κοινή οξεία λευχαιμία που προσβάλει ενήλικες και η επίπτωσή της αυξάνεται με την ηλικία. Παρόλο που η ΟΜΛ είναι σχετικά σπάνια ασθένεια, υπεύθυνη περίπου για το 1,2% θανάτων λόγω καρκίνου στις ΗΠΑ, η συχνότητα εμφάνισής της αναμένεται να αυξάνεται με την αύξηση της ηλικίας του πληθυσμού.

Τα συμπτώματα της ΟΜΛ προκαλούνται από την αντικατάσταση των φυσιολογικών κυττάρων του μυελού των οστών με λευχαιμικά κύτταρα, γεγονός που προκαλεί ελάττωση στον αριθμό των ερυθρών αιμοσφαιρίων, των αιμοπεταλίων και των φυσιολογικών λευκών αιμοσφαιρίων. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν κόπωση, δύσπνοια, εύκολη πρόκληση μελανιασμάτων και αιμορραγιών, καθώς και αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης. Πολλοί παράγοντες κινδύνου και χρωμοσωμικές ανωμαλίες έχουν αναγνωριστεί, αλλά η συγκεκριμενοποίηση της αιτίας δεν έχει επιτευχθεί. Όπως και στην οξεία λεμφογενή λευχαιμία, η ΟΜΛ εξελίσσεται ραγδαία και τυπικά είναι θανατηφόρος μέσα σε διάστημα λίγων βδομάδων ή μηνών, αν δεν αντιμετωπιστεί.

Η ΟΜΛ έχει πολλούς υποτύπους και η θεραπεία και πρόγνωσή της ποικίλει ανάλογα με τους τύπους αυτούς. Η πενταετής επιβίωση κυμαίνεται μεταξύ 15-70% και το ποσοστό υποτροπής μεταξύ 33-78%, ανάλογα με τον τύπο. Η ΟΜΛ αρχικά αντιμετωπίζεται με χημειοθεραπεία που στοχεύει στην επίτευξη ύφεσης της ασθένειας. Στη συνέχεια οι ασθενείς μπορεί να υποβληθούν σε επιπρόσθετη χημειοθεραπεία ή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Πρόσφατες έρευνες σχετικά με τη γενετική βάση της ΟΜΛ έχουν αποφέρει στη δημιουργία διαγνωστικών τεστ που μπορούν να προβλέψουν ποιο φάρμακο ή φάρμακα θα έχουν τη μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα στον συγκεκριμένο ασθενή, καθώς και πόσο υπολογίζεται ότι θα επιβιώσει.

Ταξινόμηση
Τα δύο πιο συνηθισμένα σχήματα για την ταξινόμηση της ΟΜΛ, είναι το παλαιότερο Γαλλο-Αμερικανο-Βρετανικό σύστημα και το νεότερο του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας.

Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας
Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας(ΠΟΥ) ταξινομεί την ΟΜΛ επιχειρώντας η ταξινόμησή του αυτή να είναι πιο χρήσιμη κλινικά και να παρέχει πιο ουσιαστικές προγνωστικές πληροφορίες από το παλαιότερο σύστημα ταξινόμησης. Καθεμία από τις κατηγορίες του ΠΟΥ περιέχει πολυάριθμες αναλυτικές υποκατηγορίες που αφορούν τον αιματολόγο και τον ογκολόγο. Παρόλα αυτά οι περισσότερες κλινικά σημαντικές πληροφορίες του συστήματος του ΠΟΥ περιλαμβάνονται απευθείας στην κατηγοριοποίηση σε κάποια από τις παρακάτω υποκατηγορίες.

Οι τύπο της ΟΜΛ σύμφωνα με τον ΠΟΥ είναι οι εξής:

 Ονομασία Περιγραφή ICD-O ΟΜΛ με χαρακτηριστικές γενετικές ανωμαλιες Περιλαμβάνει:

 ΟΜΛ με μετάθεση μεταξύ χρωμοσωμάτων 8 και 21 [t(8;21)] (ICD-Ο 9896/3); RUNX1/RUNX1T1
 ΟΜΛ με αναστροφή στο χρωμόσωμα 16 [inv(16)] (ICD-Ο 9871/3); CBFB/MYH11
 ΟΜΛ με μετάθεση μεταξύ χρωμοσωμάτων 15 και 17 [t(15;17)] (ICD-Ο 9866/3); Υποδοχέας ρετινοϊκού οξέος άλφα|RARA, Προμυελοκυτταρική πρωτεΐνη|PML

Ασθενείς με ΟΜΛ σε αυτή την κατηγορία γενικά έχουν μεγάλη πιθανότητα υποτροπής και καλύτερη πρόγνωση σε σύγκριση με άλλους τύπους ΟΜΛ. Πολλαπλή ΟΜΛ με πολλαπλή δυσπλασία Αυτή η κατηγορία περιλαμβάνει ασθενείς που είχαν μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (ΜΔΣ) ή μυελοϋπερπλαστική νόσο που εξελίχθηκε σε ΟΜΛ. Αυτή η κατηγορία ΟΜΛ παρουσιάζεται συνηθέστερα σε ηλικιωμένους ασθενείς και έχει συνήθως τη χειρότερη πρόγνωση.  ΟΜΛ και ΜΔΣ, θεραπειοσχετιζόμενη Η κατηγορία αυτή περιλαμβάνει ασθενείς που είχαν προηγούμενη χημειοθεραπεία και/είτε ακτινοθεραπεία και κατόπιν ανέπτυξαν ΟΜΛ ή ΜΔΣ. Αυτές οι λευχαιμίες μπορεί να χαρακτηρίζονται από συγκεκριμένες χρωμοσωμικές ανωμαλίες και συχνά έχουν κακή πρόγνωση.  ΟΜΛ χωρίς ιδιαίτερα κριτήρια Περιλαμβάνει τύπους ΟΜΛ που δε συμπεριλαμβάνονται στις παραπάνω κατηγορίες. 

Οξείες λευχαιμίες με αμφίβολη προέλευση (γνωστές και ως μεικτού φαινοτύπου λευχαιμίες) συμβαίνουν είτε όταν τα λευχαιμικά κύτταρα δε μπορούν να κατηγοριοποιηθούν ως μυελοειδή ή λεμφοειδή, είτε όταν και οι δύο τύποι κυττάρων είναι παρόντες.

Γαλλο-Αμερικανο-Βρετανικό σύστημα
Το παλαιότερο αυτό σύστημα χωρίζει την ΟΜΛ σε 8 υποτύπους Μ0 έως Μ7, βασιζόμενο στον τύπο του κυττάρου από το οποίο αναπτύσσεται η λευχαιμία και στο στάδιο της ασθένειας. Αυτό γίνεται με την εξέταση της εμφάνισης των κακοηθών κυττάρων κάτω από οπτικό μικροσκόπιο ή χρησιμοποιώντας κυτταρογενετική ώστε να προσδιοριστεί η πιθανή χρωμοσωμική ανωμαλία. Οι τύποι έχουν ποικίλες προγνώσεις και συμπεριφορές στη θεραπευτική αγωγή. Παρόλο που η κατηγοριοποίηση του ΠΟΥ μπορεί να είναι πιο χρήσιμη, το παλαιότερο σύστημα χρησιμοποιείται ακόμα ευρέως.

Οι οκτώ τύποι του Γαλλο-Αμερικανο-Βρετανικού συστήματος:

 Τύπος Ονομασία Κυτταρογενετική Ποσοστό ενηλίκων ασθενών με ΟΜΛ M0  ελάχιστα διαφοροποιημένη οξεία μυελογενής λευχαιμία   5% M1 oξεία μυελογενής λευχαιμία χωρίς ωρίμανση 15% M2  οξεία μυελογενής λευχαιμία με κοκκιοκυτταρική ωρίμανση t(8;21)(q22;q22), t(6;9) 25% M3  προμυελοκυτταρική ή οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (ΟΠΛ) t(15;17) 10% M4 οξεία μυελομονοκυτταρική λευχαιμία inv(16)(p13q22), del(16q) 20% M4eo μυελομονοκυτταρική μαζί με ηωσινοφιλία του μυελού των οστών inv(16), t(16;16) 5% M5  οξεία μονοβλαστική λευχαιμία (M5a) ή οξεία μονοκυτταρική λευχαιμία (M5b) del (11q), t(9;11), t(11;19) 10% M6  οξεία ερυθροειδής λευχαιμία, που περιλαμβάνει την ερυθρολευχαιμία (M6a) και την πολύ σπάνια αμιγή ερυθροειδή λευχαιμία (M6b)  5% M7  οξεία μεγακαρυωκυτταροβλαστική λευχαιμία t(1;22) 5%M8 οξεία βασεοφιλική λευχαιμία Ασυνήθεις

Ασυνήθεις φαινότυποι ΟΜΛ
Οι μορφολογική τύποι ΟΜΛ περιλαμβάνουν και πολλούς πάρα πολύ σπάνιους τύπους που δεν περιλαμβάνονται στο παλαιότερο σύστημα ταξινόμησης. Όλοι αυτοί εκτός από την οξεία δενδριτική λευχαιμία περιλαμβάνονται στην κατηγοριοποίηση του ΠΟΥ. Η λίστα που ακολουθεί δείχνει αυτούς τους τύπους.
 Οξεία βασεοφιλική αναιμία
 Οξεία ηωσινοφιλική λευχαιμία
 Μαστοκυτταρική λευχαιμία
 Οξεία μυελοειδής δενδριτικοκυτταρική λευχαιμία
 Οξεία πανμυέλωση με μυελοΐνωση
 Μυελογενές σάρκωμα.

Σημεία και συμπτώματα
Τα περισσότερα σημεία και συμπτώματα της ΟΜΛ προκαλούνται από της αντικατάσταση των φυσιολογικών κυττάρων του αίματος με λευχαιμικά κύτταρα. Η έλλειψη λευκών αιμοσφαιρίων κάνει τον ασθενή ευάλωτο σε λοιμώξεις και ενώ τα ίδια τα λευχαιμικά κύτταρα προέρχονται από προγονικά κύτταρα των λευκών, δεν έχουν αμυντικές ικανότητες. Μείωση στον αριθμό των ερυθρών αιμοσφαιρίων (αναιμία) μπορεί να προκαλέσει κούραση, ωχρότητα και δύσπνοια. Έλλειψη αιμοπεταλίων οδηγεί σε εύκολο σχηματισμό μωλώπων και αιμορραγιών από μικροτραύματα.

Τα πρώτα συμπτώματα της ΟΜΛ είναι συνήθως πολλά και μη καθορισμένα και μπορεί να προσομοιάζουν εκείνα της γρίπης ή άλλων κοινών ασθενειών. Κάποια γενικευμένα συμπτώματα περιλαμβάνουν πυρετό, κόπωση, απώλεια βάρους ή απώλεια όρεξης, δύσπνοια, αναιμία, ευκολία πρόκλησης μωλώπων και αιμορραγιών, πετέχειες, πόνο στα οστά και τις αρθρώσεις και επίμονες ή συχνές λοιμώξεις.

Σπληνομεγαλία (διόγκωση του σπλήνα) μπορεί να συμβεί στην ΟΜΛ, αλλά είναι συνήθως ήπια και ασυμπτωματική. Λεμφαδενοπάθειες είναι σπάνιες στην ΟΜΛ σε αντίθεση με την οξεία λεμφοβλαστική αναιμία. Το δέρμα συμπεριλαμβάνεται στο 10% των περιπτώσεων με τη μορφή χλωρόματος. Σπανιότερα το Σύνδρομο του Sweet, ένα παρανεοπλασματικό σύνδρομο, μια φλεγμονή του δέρματος, μπορεί να παρουσιαστεί στην ΟΜΛ.

Μερικοί ασθενείς με ΟΜΛ μπορεί να βιώνουν πρήξιμο των ούλων λόγω της διείσδυσης των λευχαιμικών κυττάρων στον ουλώδη ιστό. Σπανιότερα, το πρώτο σημάδι της λευχαιμίας μπορεί να είναι η ανάπτυξη συμπαγούς λευχαιμικής μάζας ή όγκου έξω από τον μυελό των οστών, που ονομάζεται χλώρωμα. Κάποιες φορές ο ασθενής παρουσιάζεται ασυμπτωματικός και η λευχαιμία βρίσκεται τυχαία σε αιματολογική εξέταση ρουτίνας.

Αίτια
Έχει αναγνωριστεί ένας αριθμός παραγόντων κινδύνου που σχετίζονται με τον κίνδυνο εμφάνισης ΟΜΛ: άλλες διαταραχές στο αίμα, έκθεση σε χημικά, ιονίζουσα ακτινοβολία και γενετικοί παράγοντες.

Προλευχαιμία
Προλευχαιμικές διαταραχές στο αίμα όπως μυελοδυσλαστικό σύνδρομο (ΜΔΣ) ή μυελοϋπερπλαστική νόσος μπορεί να εξελιχθούν σε ΟΜΛ. Το ακριβές ρίσκο εξαρτάται από τον τύπο ΟΜΛ/ΜΔΣ.

Έκθεση σε χημικά
Έκθεση σε χημειοθεραπεία και συγκεκριμένα σε αλκυλιωτικό αντινεοπλασματικό παράγοντα, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης ΟΜΛ. Ο κίνδυνος είναι μέγιστος περίπου 3-5 χρόνια μετά τη χημειοθεραπεία. Άλλοι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες, συγκεκριμένα ποδοφιλοτοξίνη και ανθρακυκλίνες, έχουν επίσης συνδεθεί με την θεραπειοσχετιζόμενη λευχαιμία (δες παραπάνω). Αυτές οι θεραπειοσχετιζόμενες (θεραπειο-επαγώμενες ορθότερα) λευχαιμίες σχετίζονται συχνά με συγκεκριμένες χρωμοσωμικές ανωμαλίες στα λευχαιμικά κύτταρα.

Η επαγγελματική έκθεση σε χημικές ουσίες όπως βενζόλιο και άλλοι οργανικοί διαλύτες είναι αμφιλεγόμενη ως αιτία πρόκλησης ΟΜΛ. Το βενζόλιο και πολλά παράγωγά του είναι γνωστά καρκινογόνα in vitro. Ενώ κάποιες έρευνες εντοπίζουν συσχέτιση μεταξύ επαγγελματικής έκθεσης σε βενζόλιο και αυξημένου κινδύνου εμφάνισης ΟΜΛ, κάποιες άλλες ότι το καταλογιζόμενο ρίσκο, αν υπάρχει, είναι ελάχιστο.Linet, MS. The Leukemias: Epidemiologic Aspects. Oxford University Press, New York 1985.

Ακτινοβολία
Έκθεση σε ιονίζουσα ακτινοβολία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης ΟΜΛ. Επιζώντες των ατομικών βομβών είχαν αυξημένα ποσοστά ΟΜΛ, όπως και οι ακτινολόγοι που εκτέθηκαν σε υψηλά επίπεδα Χ ακτινοβολίας πριν την υιοθέτηση των σύγχρονων μεθόδων ακτινοπροστασίας.

Γενετική
Κληρονομικός αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης ΟΜΛ φαίνεται ότι υπάρχει. Υπάρχουν πολυάριθμες αναφορές πολλαπλών περιπτώσεων ΟΜΛ που αναπτύχθηκαν σε οικογένειες σε ποσοστό υψηλότερο από την προβλεπόμενη πιθανότητα για το κάθε μέλος ατομικά.   Ο κίνδυνος ανάπτυξης ΟΜΛ αυξάνεται στο τριπλάσιο σε συγγενείς πρώτου βαθμού ασθενών με ΟΜΛ.

Πολλές συγγενείς ανωμαλίες και παθήσεις μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο εμφάνισης λευχαιμίας, η πιο συνηθισμένη από τις οποίες είναι ίσως το Σύνδρομο Ντάουν, που συνδέεται με δεκαπλάσιο έως δεκαοκταπλάσιο κίνδυνο εμφάνισης ΟΜΛ.

Διάγνωση
Το πρώτο στοιχείο για τη διάγνωση της ΟΜΛ είναι συνήθως ένα μη φυσιολογικό αποτέλεσμα σε μια εξέταση αίματος ρουτίνας. Παρόλο που οι μεγάλες τιμές λευκών αιμοσφαιρίων είναι το σύνηθες εύρημα και οι λευχαιμικές βλάστες μερικές φορές είναι ορατές, η ΟΜΛ μπορεί να παρουσιάζεται και με απομονωμένες μειωμένες τιμές σε αιμοπετάλια, ερυθρά αιμοσφαίρια ή και ακόμα με μικρό αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων (λευκοπενία). Abeloff, Martin et al. (2004), σελ. 2834. Πιθανή διάγνωση ΟΜΛ μπορεί να γίνει με επίχρισμα περιφερικού αίματος όταν οι λευκοβλάστες κυκλοφορούν στα αγγεία. Η οριστική διάγνωση όμως απαιτεί βιοψία του μυελού των οστών.

Ο μυελός ή το αίμα εξετάζονται με οπτικό μικροσκόπιο και με κυτταρομετρία ροής για να διαγνωσθεί η παρουσία λευχαιμίας και να γίνει η διαφοροδιάγνωση της ΟΜΛ από τους άλλους τύπους λευχαιμιών, όπως και για να προσδιοριστεί ο τύπος της. Το δείγμα μυελού ή αίματος συνήθως ελέγχεται και για χρωμοσωμικές μετατοπίσεις με μεθόδους κυτταρογενετικής ή τεχνική FISH (fluorescent in situ hybridization). Γενετικές εξετάσεις μπορεί να ακολουθήσουν ώστε να προσδιοριστούν οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις στα κύτταρα όπως είναι στα γονίδια των FLT3, nucleophosmin, KIΤ, που μπορεί να επηρεάσουν την πορεία και την κατάληξη της νόσου.

Οι χημικοί δείκτες - χρωστικές στο επίχρισμα αίματος και μυελού είναι χρήσιμοι για το διαχωρισμό της ΟΜΛ από την οξεία λεμφοβλαστική αναιμία και για το προσδιορισμό του τύπου της ΟΜΛ. Ο συνδυασμός της μυελοϋπεροξειδάσης ή της μαύρης χρωστικής του Σουδάν και μιας μη ειδικής χρωστικής εστεράσης θα αποδώσουν τις επιθυμητές πληροφορίες στις περισσότερες περιπτώσεις. Οι αντιδράσεις της μυελοϋπεροξειδάσης ή της μαύρης χρωστικής του Σουδάν είναι οι πιο χρήσιμες για να προσδιοριστεί η το είδος της λευχαιμίας και ο τύπος της. Η μη ειδική χρωστική εστεράσης χρησιμοποιείται για να αναγνωριστούν μονοκυτταρικά συστατικά στις ΟΜΛ και για να ξεχωρίσουμε μια μερικώς διαφοροποιημένη λευχαιμική μονοβλάστη από την οξεία λεμφοβλαστική αναιμία.

Η διάγνωση και κατηγοριοποίηση της ΟΜΛ μπορεί να είναι δυσχερής και θα πρέπει να πραγματοποιείται από πιστοποιημένο αιματοπαθολόγο ή αιματολόγο. Στις απλές περιπτώσεις, η παρουσία συγκεκριμένων μορφολογικών χαρακτηριστικών (όπως είναι οι ράβδοι Auer) ή μια συγκεκριμένη ροή στην κυτταρομετρία  είναι ικανά ευρήματα για να διαφοροδιαγνωσθεί η ΟΜΛ από τις άλλες λευχαιμίες. Σε απουσία όμως τέτοιων χαρακτηριστικών η διάγνωση μπορεί να είναι πολύ πιο δύσκολη.Abeloff, Martin et al. (2004), σελ. 2835.

Σύμφωνα με τα ευρέως χρησιμοποιούμενα κριτήρια του ΠΟΥ, η διάγνωση της ΟΜΛ γίνεται αποδεικνύοντας πως σε περισσότερο από το 20% του αίματος ή/και του μυελού των οστών εντοπίζονται λευχαιμικές μυελοβλάστες. Υπάρχει επίσης και η κατάταξη του Γαλλο-Αμερικανο-Βρετανικού συστήματος που είναι πιο αυστηρή, απαιτώντας ποσοστό βλαστών τουλάχιστον 30% σε μυελό των οστών ή περιφερικό αίμα για τη διάγνωση ΟΜΛ. Η ΟΜΛ πρέπει να διαφοροποιείται προσεκτικά από "προλευχαιμικές" καταστάσεις όπως είναι το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο ή το μυελοϋπερπλαστικό σύνδρομο, τα οποία αντιμετωπίζονται με διαφορετική αγωγή.

Επειδή η οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (ΟΠΛ) έχει τις υψηλότερες πιθανότητες ίασης και απαιτεί μια μοναδική αγωγή, είναι πολύ σημαντικό να διαγνωσθεί ή να αποκλειστεί έγκαιρα αυτός ο υποτύπος λευχαιμίας. Τεχνική FISH σε επίχρισμα αίματος ή μυελού των οστών γίνεται συχνά για αυτόν το σκοπό, καθώς εύκολα αναγνωρίζει την χρωμοσωμική μετάθεση (t[15;17]) που χαρακτηρίζει την ΟΜΛ.

Παθοφυσιολογία
Το κακοήθες κύτταρο στην ΟΜΛ είναι η μυελοβλάστη. Σε κανονική αιμοποίηση, η μυελοβλάστη είναι ανώριμο πρόδρομο των μυελοειδών λευκών αιμοσφαιρίων: μια κανονική μυελοβλάστη θα ωριμάσει σταδιακά σε ώριμο λευκό αιμοσφαίριο. Ωστόσο, στην ΟΜΛ μια μυελοβλάστη συσσωρεύει γενετικές μεταλλάξεις, οι οποίες «αποκλείουν» το κύτταρο στην ανώριμη μορφή και εμποδίζουν τη διαφοροποίηση. Μια τέτοια μετάλλαξη από μόνη της δεν προκαλεί λευχαιμία, ωστόσο, όταν αυτή η «παύση της διαφοροποίησης»  συνδυάζεται με άλλες μεταλλάξεις οι οποίες διαταράσσουν τα γονίδια που ελέγχουν το  πολλαπλασιασμό, το αποτέλεσμα είναι η ανεξέλεγκτη ανάπτυξη ενός ανώριμου κλώνου κυττάρων που αποτελεί την οντότητα της ΟΜΛ.

Ένα μεγάλο μέρος της ποικιλομορφίας και της ετερογένειας της ΟΜΛ πηγάζει από το γεγονός ότι ο λευχαιμικός μετασχηματισμός μπορεί να εμφανιστεί σε μια σειρά από διάφορα βήματα κατά μήκος του μονοπατιού της διαφοροποίησης. Σύγχρονα συστήματα ταξινόμησης για την ΟΜΛ αναγνωρίζουν ότι τα χαρακτηριστικά και η συμπεριφορά των λευχαιμικών κυττάρων (και της λευχαιμίας) μπορεί να εξαρτάται από το στάδιο κατά το οποίο η διαφοροποίηση είχε σταματήσει.

Ειδικές κυτταρογενετικές ανωμαλίες μπορούν να βρεθούν σε πολλούς ασθενείς με ΟΜΛ. Τα είδη των χρωμοσωμικών ανωμαλιών πολλές φορές έχουν προγνωστική σημασία.Abeloff, Martin και άλλοι (2004), σελ. 2831–32. Οι χρωμοσωμικές μετατοπίσεις κωδικοποιούν πρωτεΐνεςσύντηξης, συνήθωςπαραγόντων μεταγραφής των οποίων οι ιδιότητες μεταβάλλονται και μπορούν να προκαλέσουν την διακοπή διαφοροποίησης."Για παράδειγμα, στην οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία, η t (15, 17) μετατόπιση παράγει την πρωτεΐνη σύντηξης PML-RARα, που συνδέεται με το ρετινοϊκό οξύ του υποδοχέα στους προαγωγείς των διαφόρων ειδικευμένων για μυελοειδή γονιδίων και αναστέλλει τη μυελοειδή διαφοροποίηση .

Τα κλινικά σημεία και συμπτώματα λόγω ΟΜΛ  απορρέουν από τη συνεχή αύξηση των λευχαιμικών κυττάρων, τα οποία τείνουν να εκτοπίσουν και να παρεμποδίσουν την ανάπτυξη των φυσιολογικών κυττάρων του μυελού των οστών.Abeloff, Martin et al. (2004), σελ. 2828. Αυτό οδηγεί σε ουδετεροπενία, αναιμία και θρομβοπενία. Τα συμπτώματα της ΟΜΛ  πολλές φορές οφείλονται στο χαμηλό αριθμό αυτών στοιχείων του αίματος. Σε σπάνιες περιπτώσεις, οι ασθενείς μπορεί να αναπτύξουν χλώρωμα ή στερεούς όγκους των λευχαιμικών κυττάρων έξω από το μυελό των οστών, οι οποίοι μπορούν να προκαλέσουν διάφορα συμπτώματα ανάλογα με τη θέση τους.

Θεραπεία
Η πρώτης γραμμής θεραπεία της ΟΜΛ αποτελείται κυρίως από τη χημειοθεραπεία, και χωρίζεται σε δύο φάσεις: επαγωγής και εδραίωσης. Ο στόχος της θεραπείας επαγωγής είναι να επιτευχθεί πλήρης ύφεση με μείωση του αριθμού των λευχαιμικών κυττάρων σε μη ανιχνεύσιμο επίπεδο. Στους στόχους της θεραπείας εδραίωσης είναι η εξάλειψη κάθε υπολειπόμενης μη ανιχνεύσιμης ασθένειας και να επιτευχθεί μια θεραπεία.Acute myeloid leukemia  at Mount Sinai HospitalΜεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων είναι συνήθως απαραίτητη, αν η χημειοθεραπεία εφόδου αποτύχει ή μετά από υποτροπές των ασθενών, αν και η μεταμόσχευση  επίσης, μερικές φορές χρησιμοποιείται ως πρώτης γραμμής θεραπεία για ασθενείς με υψηλού κινδύνου νόσο.

Επαγωγή
Όλες οι υποκατηγορίες FAB εκτός Μ3 συνήθως παίρνουν χημειοθεραπεία εφόδου με κυταραβίνης (ara-C) και μια ανθρακυκλίνη (όπως δαουνορουβικίνη ή idarubicin).Abeloff, Martin και άλλοι (2004), σελ. 2835–39. Αυτή η χημειοθεραπεία εφόδου  είναι γνωστή ως "7 +3" (ή "3+ 7" ), διότι η κυταραβίνη, παρέχεται ως συνεχής έγχυση IV για επτά συνεχείς ημέρες, ενώ η ανθρακυκλίνη δίνεται για τρεις διαδοχικές ημέρες ως πάτημα IV. Έως 70% των ασθενών θα επιτύχει τη διαγραφή με αυτό το πρωτόκολλο. Άλλα εναλλακτικά σχήματα επαγωγής, συμπεριλαμβανομένης της υψηλής δόσης κυταραβίνης μόνη της ή με δοκιμαζόμενους
παράγοντες, μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν. Λόγω των τοξικών επιδράσεων των θεραπειών, συμπεριλαμβανομένων της  μυελοκαταστολής και του αυξημένου κίνδυνου λοίμωξης, η χημειοθεραπεία εφόδου δεν μπορεί να προσφέρεται για  πολύ ηλικιωμένους, και οι επιλογές μπορεί να περιλαμβάνουν λιγότερο έντονη  χημειοθεραπεία ή παρηγορητική φροντίδα.

Ο υπότυπος Μ3 της AML, γνωστός και ως οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία, θεραπεύεται με το φάρμακο ATRA (all-trans-ρετινοϊκό οξύ) σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία εφόδου, συνήθως μια ανθρακυκλίνη. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί για αποφυγή της διάχυτης ενδοαγγειακής πίεσης, περιπλέκοντας την αντιμετώπιση των ΝΚΠ, όταν τα προμυελοκύτταρα απελευθερώσουν το περιεχόμενο των κοκκίων τους στην περιφερική κυκλοφορία. Η ΟΜΛ είναι κατ 'εξοχήν ιάσιμη με καλά τεκμηριωμένα θεραπευτικά πρωτοκόλλα.

Ο στόχος της φάσης επαγωγής είναι να καταλήξει σε πλήρη ύφεση. Πλήρης ύφεση δεν σημαίνει ότι η νόσος έχει θεραπευτεί, αλλά περισσότερο σημαίνει ότι δεν μπορεί να ανιχνευθεί με τις διαθέσιμες διαγνωστικές μεθόδους. Πλήρης ύφεση επιτυγχάνεται σε περίπου 50% -75% των νεοδιαγνωσθέντων ενηλίκων, αν και αυτό μπορεί να ποικίλλει ανάλογα τους προγνωστικούς παράγοντες που περιγράφονται παραπάνω. Η διάρκεια της ύφεσης εξαρτάται από τα προγνωστικά χαρακτηριστικά της αρχικής λευχαιμίας. Σε γενικές γραμμές, όλες οι υφέσεις θα αποτύχουν χωρίς επιπλέον θεραπεία .

Εδραίωση
Ακόμη και μετά την επίτευξη πλήρης υποχώρησης, τα λευχαιμικά κύτταρα πιθανόν να παραμείνουν σε αριθμό μικρό, πολύ μικρό για να ανιχνευθεί με τις τρέχουσες διαγνωστικές τεχνικές. Εάν δεν δοθεί περαιτέρω συντήρηση ή θεραπεία σταθεροποίησης, σχεδόν όλοι οι ασθενείς τελικά θα υποτροπιάσουν. Ως εκ τούτου, επιπλέον θεραπεία είναι απαραίτητη για την εξάλειψη των μη ανιχνεύσιμων επίπεδων της νόσου και την πρόληψη της υποτροπής - δηλαδή, για να επιτευχθεί μια θεραπεία.

Το συγκεκριμένο είδος θεραπείας αποκατάστασης είναι εξατομικευμένο  βάση προγνωστικούς παράγοντες του ασθενούς (βλέπε παραπάνω) και τη γενική υγεία. Για την καλή πρόγνωση για λευχαιμίες (δηλαδή inv (16), t (8? 21), και t (15? 17)), οι ασθενείς  υποβάλλονται συνήθως σε ένα επιπλέον κύκλο 3-5 επισκέψεων εντατικής χημειοθεραπείας, που είναι γνωστή ως χημειοθεραπεία εδραίωσης. Για τους ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής (π.χ. άτομα με υψηλό κίνδυνο κυτταρογενετικής, υποκείμενη MDS, ή η θεραπεία που σχετίζεται με AMΟΜΛ), η  αλλογενής μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων συνιστάται συνήθως αν ο ασθενής είναι σε θέση να ανεχτεί μια μεταμόσχευση και υπάρχει κατάλληλος δότης. Η καλύτερη θεραπεία αποκατάστασης για τις ενδιάμεσου κινδύνου ΟΜΛ (κανονική κυτταρογενετική ή αλλαγές κυτταρογενετικής που δεν εμπίπτουν σε καλή κινδύνου ή σε ομάδες υψηλού κινδύνου) είναι λιγότερο σαφής και εξαρτάται από τη συγκεκριμένη κατάσταση, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας και της γενικής υγείας του ασθενούς, τις προσωπικού αξίες του ασθενούς, και κατά πόσον ένας συμβατός δότης βλαστοκυττάρων είναι διαθέσιμος. .

Για τους ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων, η ανοσοθεραπεία με συνδυασμό διυδροχλωρική ισταμίνη(Ceplene) και της ιντερλευκίνης-2 (Proleukin) μετά την ολοκλήρωση της εδραίωσης έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον απόλυτο κίνδυνο υποτροπής κατά 14%, οδηγώντας σε  50% αύξηση της πιθανότητας να διατηρηθεί η ύφεση.

Υποτροπιάζουσες ΟΜΛ

Για τους ασθενείς με υποτροπιάζουσα οξεία μυελογενή λευχαιμία, η μόνη αποδεδειγμένη δυνητικά θεραπευτική αγωγή είναι η μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων, εάν δεν έχει ήδη πραγματοποιηθεί.Abeloff, Martin και άλλοι (2004), σελ. 2840–41. Το 2000, ο κυτταροτοξικός παράγοντας συνδεδεμένος σε μονοκλωνικά αντισώματα γεμτουζουμάμπη οζογαμισίνη (Mylotarg) εγκρίθηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες για τους ασθενείς ηλικίας άνω των 60 χρόνων με υποτροπιάζουσα ΟΜΛ που δεν είναι υποψήφιοι για χημειοθεραπεία υψηλών δόσεων.

Οι ασθενείς με υποτροπιάζουσα ΟΜΛ που δεν είναι υποψήφιοι για μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων ή που έχουν υποτροπιάσει μετά από μία μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων, μπορεί να τους  προταθεί θεραπεία σε κλινική δοκιμή, όμως είναι περιορισμένες οι συμβατικές θεραπευτικές επιλογές. Παράγοντες υπό έρευνα περιλαμβάνουν κυτταροτοξικά φάρμακα, όπως η κλοφαραβίνη καθώς και στοχευμένες θεραπείες, όπως η φαρνεσυλ-τρανσφεράση αναστολείς, Decitabine, και αναστολείς του MDR1 (πολυανθεκτικών-αντίσταση πρωτεΐνη). Δεδομένου ότι οι θεραπευτικές επιλογές για την υποτροπιάζουσα ΟΜΛ είναι τόσο περιορισμένες, μια άλλη επιλογή που μπορεί να προσφέρθει είναι η ψυχολογική στήριξη.

Για την υποτροπιάζουσα οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL),το τριοξείδιο του αρσενικού έχει δοκιμαστεί σε δοκιμές και έχει εγκριθεί από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων,FDA. Όπως το ATRA,έτσι και το τριοξείδιο του αρσενικού δεν λειτουργεί με τις άλλες υποκατηγορίες της ΟΜΛ..

Πρόγνωση
Η Οξεία Μυελογενής Λευχαιμία είναι μια θεραπεύσιμη ασθένεια. Οι πιθανότητες θεραπείας ενός ασθενή εξαρτώνται από μια πληθώρα προγνωστικών παραγόντων. 

Κυτταρογενετική
Ο σημαντικότερος προγνωστικός παράγοντας στην Ο.Μ.Λ είναι η κυτταρογενετική ή η χρωμοσωμική δομή των λευχαιμικών κυττάρων. Συγκεκριμένες κυτταρογενετικές ανωμαλίες σχετίζονται με πολύ θετικά αποτελέσματα (για παράδειγμα η (15;17) μετατόπιση στην οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία). Σχεδόν οι μισοί ασθενείς με Ο.Μ.Λ έχουν "φυσιολογική" κυτταρογενετική και αποτελούν μια ενδιάμεση ομάδα κινδύνου. Ένας αριθμός άλλων κυτταρογενετικών ανωμαλιών είναι γνωστό ότι σχετίζονται με κακή πρόγνωση και υψηλό ρίσκο υποτροπής μετά την θεραπεία.

Η πρώτη δημοσίευση που ανέφερε την κυτταρογενετική ήταν οι κλινικές δοκιμές του Medical Research Council το 1998.
Επίπεδο ΕπικινδυνότηταςΑνωμαλίαΕπιβίωση μετά από 5 έτηΒαθμός ΥποτροπήςΚαλόt(8;21), t(15;17), inv(16)70%33%ΜεσαίοΦυσιολογικό, +8, +21, +22, del(7q), del(9q), Ανώμαλο 11q23, όλες οι άλλες δομικές ή ποσοτικές αλλαγές48%50%Κακό -5, -7, del(5q), Abnormal 3q, Complex cytogenetics15%78%

Αργότερα, η Νοτιοδυτική Ογκολογική Ομάδα και το Ανατολικό Συνεργατικό Ογκολογικό Συνέδριο και αργότερα, το Συνέδριο Καρκίνου και Λευχαιμίας, δημοσίευσαν άλλες, κυρίως αλληλεπικαλυπτόμενες λίστες κυτταρογενετικής πρόγνωσης στην λευχαιμία. 

Μυελοδυσπλαστικό Σύνδρομο
Η Ο.Μ.Λ που προκύπτει από ένα προϋπάρχον μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο ή μια μυελοϋπερπλαστική ασθένεια (την διαβόητη δευτερεύουσα Ο.Μ.Λ) έχει χειρότερη πρόγνωση, όπως και η σχετιζόμενη με θεραπεία Ο.Μ.Λ, η οποία προκύπτει έπειτα από χημειοθεραπεία για κάποια άλλη προηγούμενη κακοήθεια. Και οι δύο αυτές περιπτώσεις σχετίζονται σε υψηλό βαθμό με δυσμενείς κυτταρογενετικές ανωμαλίες..

Άλλοι Προγνωστικοί Παράγοντες
Σε κάποιες μελέτες, σε ηλικίες μεγαλύτερες των 60 ετών, τα επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης επίσης σχετίζονταν με άσχημα αποτελέσματα. Όπως και στις περισσότερες μορφές καρκίνου η κατάσταση απόδοσης (δηλαδή, η γενική φυσική κατάσταση, και τα επίπεδα δραστηριότητας του ασθενούς) παίζει σημαντικό ρόλο στην πρόγνωση. 

Οι εσωτερικοί αναδιπλασιασμοί της ακολουθίας FLT3, επίσης συμβάλουν στην κακή πρόγνωση της Ο.Μ.Λ. Η θεραπεία αυτών των ασθενών με πιο επιθετικές μεθόδους, όπως η μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων στην πρώτη ύφεση, δεν αποδείχθηκε να ενισχύει την μακροπρόθεσμη επιβίωσή τους. Συνεπώς αυτό το προγνωστικό χαρακτηριστικό έχει αβέβαιη κλινική σημασία αυτή τη στιγμή. Οι εσωτερικοί αναδιπλασιασμοί της ακολουθίας FLT3 μπορεί να σχετίζονται με λευκόσταση.

Ερευνητές ελέγχουν την κλινική σημασία των μεταλλάξεων του c-KIT στην Ο.Μ.Λ. Αυτές είναι οι επικρατούσες, αλλά και κλινικά σχετικές λόγω της διαθεσιμότητας αναστολέων τυροσινικής κινάσης, οι οποίοι μπορούν να μπλοκάρουν την δραστηριότητα του c-KIT φαρμακολογικά. 

Άλλα γονίδια που ερευνόνται ως προγνωστικοί παράγοντες ή πιθανοί θεραπευτικοί στόχοι περιλαμβάνουν τα CEBPA, BAALC, ERG, και NPM1.

Συνολική Προσδοκία Θεραπείας
Ο βαθμός θεραπείας σε κλινικές δοκιμές ποικίλλουν από 20 έως 45%. Ωστόσο οι κλινικές μελέτες συχνά αφορούν νεότερους ασθενείς, αλλά και ασθενείς που μπορούν να αντέξουν επιθετικότερες μορφές θεραπείας. Ο συνολικός βαθμός θεραπείας (συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων, και αυτών που αδυνατούν να υποστούν επιθετική θεραπεία) είναι πιθανότατα χαμηλότερος. Ο βαθμός θεραπείας για την προμυελοκυτταρική λευχαιμία μπορεί να αγγίξει μέχρι και το 98%. 

Επιδημιολογία
Η οξεία μυελογενής λευχαιμία είναι μια σχετικά σπάνια μορφή καρκίνου. Στις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής υπάρχουν περίπου 10.500 νέα περιστατικά κάθε χρόνο και ο μέσος όρος κρουσμάτων ανά χρόνο ήταν σταθερός από το 1995 έως το 2005. Η Ο.Μ.Λ ευθύνεται για το 1.2% των θανάτων λόγω καρκίνου στις Ηνωμένες Πολιτείες.

Η πιθανότητα εμφάνισης Ο.Μ.Λ αυξάνεται με την ηλικία, με την μέση ηλικία διάγνωσης να βρίσκεται στα 63. Η Ο.Μ.Λ αποτελεί το 90% των μορφών οξείας λευχαιμίας σε όλους τους ενήλικες, αλλά είναι πολύ σπάνια σε παιδιά. Ο αριθμός κρουσμάτων της σχετιζόμενης με θεραπεία Ο.Μ.Λ (δηλαδή Ο.Μ.Λ που οφείλεται σε χημειοθεραπεία για κάποια άλλη προηγούμενη ασθένεια) αυξάνεται. Τα ποσοστά της κυμαίνονται σε 10-20% όλων των περιπτώσεων Ο.Μ.Λ. Η Ο.Μ.Λ συναντάται συχνότερα σε άνδρες με αναλογία ανδρών-γυναικών 1,3:1.

Υπάρχει γεωγραφική διαφοροποίηση στα κρούσματα Ο.Μ.Λ. Στους ενήλικες, τα περισσότερα κρούσματα εμφανίζονται σε Βόρεια Αμερική, Ευρώπη και Ωκεανία, ενώ είναι σπανιότερη σε Ασία και Λατινική Αμερική. Αντιθέτως η παιδική Ο.Μ.Λ είναι σπανιότερη σε Βόρεια Αμερική, αλλά και στην Ινδία, απ'ότι σε άλλα μέρη της Ασίας. Αυτές οι γεωγραφικές διαφοροποιήσεις πιθανόν να οφείλονται στα διαφορετικά φυλετικά γονίδια, σε περιβαλλοντικούς παράγοντες ή σε συνδυασμό των παραπάνω.

Ιστορικό
Η πρώτη δημοσιευμένη περιγραφή ενός περιστατικού λευχαιμίας στην ιατρική λογοτεχνία, έγινε το 1827, όταν ο Γάλλος φυσιολόγος Alfred-Armand-Louis-Marie Velpeau περιέγραψε έναν εξηντατριάχρονο ανθοπώλη, ο οποίος ανέπτυξε μια ασθένεια, που χαρακτηριζόταν από αδυναμία, πυρετό, πέτρες στα νεφρά και σημαντική διόγκωση του ήπατος και της σπλήνας. Ο Volpeau περιέγραψε την συνοχή του αίματος του ασθενούς "σαν χυλό" και πρότεινε ότι η εμφάνιση του αίματος οφειλόταν στην ύπαρξη λευκών αιμοσφαιρίων.Hoffman et al. 2005, pg 1071 Το 1845 μια σειρά ασθενών, οι οποίοι πέθαναν, με διογκωμένες σπλήνες και και μεταβολές "στο χρώμα και στην συνοχή του αίματος" παρατηρήθηκε από τον παθολογοανατόμο J.H. Bennett. Χρησιμοποίησε τον όρο "λευκοκυτταραιμία" για να περιγράψει την παθολογική αυτή κατάσταση.

Ο όρος "λευχαιμία" επινοήθηκε από τον Ρούντολφ Βίρχοβ, ονομαστό Γερμανό παθολόγο, το 1856. Ως πρωτοπόρος στην χρήση του οπτικού μικροσκοπίου, ο Virchow ήταν ο πρώτος που περιέγραψε το ασυνήθιστα μεγάλο πλήθος λευκών αιμοσφαιρίων στο αίμα, σε ασθενείς με το κλινικό σύνδρομο που περιέγραψαν οι Velpau και Bennett. Καθώς ο Virchow ήταν αβέβαιος για την αιτιολογία του μεγάλου αριθμού λευκών αιμοσφαιρίων στο αίμα, χρησιμοποίησε τον καθαρά περιγραφικό όρο "λευχαιμία" (Ελληνικά: λευκό αίμα) για να αναφερθεί στην κατάσταση αυτή.

Περαιτέρω πρόοδος στην κατανόηση της Ο.Μ.Λ. έγινε με ταχείς ρυθμούς μετά την ανάπτυξη νέων τεχνολογιών. Το 1877 ο Πάουλ Έρλιχ ανέπτυξε την τεχνική της χρώσης ταινιών αίματος, που του επέτρεψε να περιγράψει εις βάθος και με ακριβείς λεπτομέρειες φυσιολογικά και μη φυσιολογικά λευκά αιμοσφαίρια. Ο Βίλχεμ Εμπστάιν εισήγαγε τον όρο "Οξεία λευχαιμία" το 1889 για να διαχωρίσει τις ραγδαία αναπτυσσόμενες και θανατηφόρες μορφές λευχαιμίας, από τις πιο νωχελικές, χρόνιες μορφές λευχαιμίας. Ο όρος "μυελογενής" επινοήθηκε από τον Neumann το 1869, καθώς ήταν ο πρώτος που κατανόησε ότι τα λευκά αιμοσφαίρια παράγονται στον μυελό των οστών, εξ'ου και "μυελογενής, και όχι στον σπλήνα. Η τεχνική εξέτασης του μυελού των οστών για τη διάγνωση της λευχαιμίας περιγράφτηκε πρώτη φορά από τον Mosler το 1879. Τελικά το 1900 ο μυελοβλάστης, που είναι το κακόηθες κύτταρο στην Ο.Μ.Λ παρατηρήθηκε από τον Otto Naegeli, ο οποίος χώρισε τις λευχαιμίες σε "μυελογενείς" και "λεμφοκυτταρικές".
Το 2008 η Ο.Μ.Λ έγινε η πρώτη ασθένεια, της οποίας το καρκινικό γονιδίωμα έχει πλήρως χαρτογραφηθεί. Γενετικό υλικό από λευχαιμικά κύτταρα συγκρίθηκε με αυτό υγειών δερματικών κυττάρων. Τα λευχαιμικά κύτταρα απέκτησαν μεταλλάξεις σε αρκετά γονίδια, τα οποία μέχρι πρότινος πιστεύονταν να μην σχετίζονται με την ασθένεια.

Εγκυμοσύνη
Η λευχαιμία, σπανίως σχετίζεται με την εγκυμοσύνη, επηρεάζοντας μόνο μία σε κάθε 10.000 εγκυμονούσες γυναίκες. Η αντιμετώπισή της εξαρτάται ολοκληρωτικά από το είδος της. Οι οξείες μορφές λευχαιμίας, φυσιολογικά απαιτούν άμεση, επιθετική θεραπεία, παρά το αυξημένο ρίσκο αποβολής του εμβρύου και γενετικών ανωμαλιών, ειδικά εάν γίνεται χημειοθεραπεία, κατά το αναπτυξιακά ευαίσθητο πρώτο τρίμηνο. 

Παραπομπές

Κατηγορία:Καρκίνος
Κατηγορία:Παθήσεις του αίματος