Αιματοεγκεφαλικός φραγμός

μικρογραφία|338x338εσ|Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός στη νόσο Αλτσχάιμερ. Αριστερά, ο φυσιολογικός φραγμός και δεξιά ο παθολογικός. 
μικρογραφία|Τα αστροκύτταρα τύπου 1 που περιβάλλουν τα τριχοειδή αγγεία στον εγκέφαλο.|338x338εσ

Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός (αγγλικά blood–brain barrier BBB) είναι μια επιλεκτική ημιπερατή μεμβράνη μεταξύ του αίματος και του ενδιάμεσου χώρου του εγκεφάλου, επιτρέποντας στα εγκεφαλικά αιμοφόρα αγγεία να ρυθμίζουν την κίνηση μορίων και ιόντων μεταξύ του αίματος και του εγκεφάλου.

Αποτελείται από ενδοθηλιακά κύτταρα, περικύτταρα, τριχοειδή βασική μεμβράνη και αστροκύτταρα, τα οποία όλα στοχεύουν στην προστασία του εγκεφάλου από τοξικές ουσίες, στο φιλτράρισμα επιβλαβών ενώσεων από τον εγκέφαλο στην κυκλοφορία του αίματος και στην παροχή θρεπτικών συστατικών στον εγκεφαλικό ιστό. Για να το πετύχει αυτό, ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός διαθέτει φυσικούς (σφιχτές ή αποφρακτικές συνδέσεις) και μεταβολικούς (ένζυμα) φραγμούς.

Αυτή η ειδική οριοθέτηση του αίματος (ενδαγγειακή) από τον εξωαγγειακό χώρο στον εγκέφαλο και στον νωτιαίο μυελό αναπτύσσεται σε όλα τα χερσαία σπονδυλωτά και καθιστά δυνατή τη διατήρηση συγκεκριμένων περιβαλλοντικών συνθηκών για τον νευρικό ιστό (ομοιόσταση).

Από την άλλη πλευρά, αυτή η προστατευτική λειτουργία του εγκεφάλου δυσχεραίνει τη φαρμακευτική θεραπεία μιας ποικιλίας νευρολογικών ασθενειών, καθώς πολλές δραστικές ουσίες δεν μπορούν να διαπεράσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η υπέρβαση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού αποτελεί τρέχοντα τομέα έρευνας για την αντιμετώπιση αυτών των ασθενειών. Μόνο πολύ λίγες – εξαιρετικά σπάνιες – ασθένειες σχετίζονται άμεσα με τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, ενώ ο ίδιος μπορεί να επηρεαστεί από έναν σημαντικά μεγαλύτερο αριθμό ευρέως διαδεδομένων ασθενειών. Μια τέτοια διαταραχή ή βλάβη στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό είναι μια πολύ σοβαρή επιπλοκή.

Τα πρώτα πειράματα που υπέδειξαν την ύπαρξη αυτού του φραγμού πραγματοποιήθηκαν από τον Paul Ehrlich το 1885. Ωστόσο, ερμήνευσε λανθασμένα τα πειραματικά του αποτελέσματα. Η τελική απόδειξη του αιματοεγκεφαλικού φραγμού δόθηκε το 1967 με τη βοήθεια του ηλεκτρονικού μικροσκοπίου.

 Λειτουργίες του αιματοεγκεφαλικού φραγμού 
Στους ανθρώπους, ο εγκέφαλος αντιπροσωπεύει περίπου το 2% της σωματικής μάζας. Ωστόσο, το ποσοστό των απαιτήσεων σε θρεπτικά συστατικά είναι περίπου 20%. Σε αντίθεση με άλλα όργανα του σώματος, ο εγκέφαλος έχει εξαιρετικά περιορισμένα αποθέματα θρεπτικών συστατικών ή οξυγόνου. Τα νευρικά κύτταρα επίσης δεν είναι σε θέση να καλύψουν τις ενεργειακές τους ανάγκες αναερόβια, δηλαδή χωρίς στοιχειώδες οξυγόνο. Μια διακοπή της παροχής αίματος στον εγκέφαλο οδηγεί σε απώλεια των αισθήσεων μετά από δέκα δευτερόλεπτα και μόλις λίγα λεπτά αργότερα τα νευρικά κύτταρα πεθαίνουν.S. Wolf et al.: Die Blut-Hirn-Schranke: Eine Besonderheit des cerebralen Mikrozirkulationssystems. In: Naturwissenschaften 83, 1996, S. 302–311. doi:10.1007/BF01152211. Ανάλογα με τη δραστηριότητα μιας περιοχής του εγκεφάλου, οι ενεργειακές απαιτήσεις και τα αποθέματά της μπορεί να ποικίλλουν σημαντικά. Προκειμένου να είναι δυνατή η προσαρμογή της παροχής αίματος στις αντίστοιχες ανάγκες, αυτές οι περιοχές ρυθμίζουν αυτόματα την παροχή αίματος.

Οι σύνθετες λειτουργίες του εγκεφάλου συνδέονται με εξαιρετικά ευαίσθητες ηλεκτροχημικές και βιοχημικές διεργασίες που μπορούν να προχωρήσουν σε μεγάλο βαθμό ανενόχλητες μόνο σε ένα σταθερό εσωτερικό περιβάλλον, το ομοιοστατικό. Για παράδειγμα, οι διακυμάνσεις στο pH του αίματος δεν πρέπει να μεταδίδονται στον εγκέφαλο. Οι διακυμάνσεις στη συγκέντρωση καλίου θα άλλαζαν το δυναμικό της μεμβράνης των νευρικών κυττάρων. Οι νευροδιαβιβαστές που κυκλοφορούν στα αιμοφόρα αγγεία δεν πρέπει να εισέρχονται στο κεντρικό νευρικό σύστημα, καθώς θα διατάρασσαν σημαντικά τη ροή πληροφοριών μέσω των συνάψεων που υπάρχουν εκεί. Επιπλέον, οι νευρώνες δεν είναι ικανοί για αναγέννηση εάν υποστούν βλάβη από περιβαλλοντικές διακυμάνσεις. Τελικά, ο εγκέφαλος, ως κεντρικό όργανο ελέγχου, πρέπει επίσης να προστατεύεται από τις επιδράσεις ξένων ουσιών, όπως τα ξενοβιοτικά και τα παθογόνα. Η εκτεταμένη αδιαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού σε παθογόνα, αντισώματα και λευκοκύτταρα στο αίμα το καθιστά ως ένα σημαντικό ανοσολογικό φραγμό.W. Risau et al.: Immune function of the blood-brain barrier: in complete presentation of protein (auto-)antigens by rat brain microvascular endothelium in vitro. In: Journal of Cell Biology 110, 1990, S. 1757–1766. PMID 1692329.B. Bauer: In vitro Zellkulturmodelle der Blut-Hirn-Schranke zur Untersuchung der Permeation und P-Glykoprotein-Interaktion von Arzneistoffen. Dissertation, Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, 2002.

Από την άλλη πλευρά, οι υψηλές ενεργειακές απαιτήσεις του εγκεφάλου - σε σύγκριση με τα άλλα όργανα - έχουν ως αποτέλεσμα την παραγωγή ποσοτήτων μεταβολικών αποβλήτων άνω του μέσου όρου, τα οποία πρέπει να απομακρυνθούν μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.S. Ohtsuki: New aspects of the blood-brain barrier transporters; its physiological roles in the central nervous system. In: Biol Pharm Bull. 27, 2004, S. 1489–1496. PMID 15467183 (Review).

Για να διασφαλιστούν όλες αυτές οι λειτουργίες (τροφοδοσία, διάθεση και ομοιόσταση), το εγκεφαλικό αγγειακό σύστημα των σπονδυλωτών παρουσιάζει μια σειρά από δομικές και λειτουργικές διαφορές σε σύγκριση με το περιφερικό αγγειακό σύστημα. Αυτή η διαφοροποίηση έχει ως αποτέλεσμα έναν σημαντικό διαχωρισμό του εγκεφάλου από τον περιβάλλοντα εξωκυτταρικό χώρο και είναι απαραίτητη για την προστασία του ευαίσθητου νευρωνικού ιστού και για τη διατήρηση ενός σταθερού εσωτερικού περιβάλλοντος.

Οι αλλαγές στη λειτουργία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού προκαλούν αλλαγές στην κατάσταση του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), οι οποίες με τη σειρά τους μπορούν να οδηγήσουν σε δυσλειτουργία ή νόσο στο ΚΝΣ. Συνεπώς, μια σειρά από νευρολογικές ασθένειες σχετίζονται άμεσα ή έμμεσα με τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

 Ανατομία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού 
μικρογραφία|Το σχήμα απεικονίζει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, δείχνοντας τη διαφορά μεταξύ των τριχοειδών αγγείων του εγκεφάλου και των τριχοειδών αγγείων σε άλλους ιστούς.
μικρογραφία|Σχηματική δομή των αιμοφόρων αγγείων στον εγκέφαλο από την αρτηρία της χοριοειδούς μήνιγγας μέσω των αρτηριδίων έως τα τριχοειδή αγγεία.
Το βασικό στοιχείο του αιματοεγκεφαλικού φραγμού είναι τα ενδοθηλιακά κύτταρα με τις στενές συνδέσεις τους. Ωστόσο, δύο άλλοι τύποι κυττάρων, τα περικύτταρα και τα αστροκύτταρα, έχουν μεγάλη σημασία για τη λειτουργία, τη δομή και την ανάπτυξη του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Οι αλληλεπιδράσεις κυττάρου-κυττάρου μεταξύ ενδοθηλιακών κυττάρων, περικυττάρων και αστροκυττάρων είναι στενότερες από ό,τι σε οποιοδήποτε άλλο κύτταρο. Αυτοί οι τρεις τύποι κυττάρων σχηματίζουν μαζί τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό των περισσότερων σπονδυλωτών, τον ενδοθηλιακό αιματοεγκεφαλικό φραγμό.M. Bundgaard. N. J. Abbott: All vertebrates started out with a glial blood-brain barrier 4-500 million years ago. In: Glia. 56, 2008, S. 699–708. PMID 18338790.W. M. Pardridge: Molecular biology of the blood–brain barrier. In: Mol Biotechnol, 30, 2005, S. 57–69. PMID 15805577 (Review). Οι ακόλουθες ανατομικές πληροφορίες αναφέρονται στον ενδοθηλιακό αιματοεγκεφαλικό φραγμό των σπονδυλωτών. Ο νευρογλοιακός αιματοεγκεφαλικός φραγμός, ο οποίος υπάρχει σε ορισμένα σπονδυλωτά και πολλά ασπόνδυλα, συζητείται ξεχωριστά στο τέλος αυτού του κεφαλαίου.

 Το ενδοθήλιο 
εναλλ.=Elektronenmikroskopische Aufnahme eines Querschnittes eines peripheren Blutgefäßes. Der Durchmesser der Kapillare beträgt 7 bis 8 µm. In der Mitte in schwarz ein Erythrozyt.|μικρογραφία|Ηλεκτρονική μικρογραφία διατομής περιφερικού αιμοφόρου αγγείου. Η διάμετρος του τριχοειδούς αγγείου είναι 7 έως 8 μm. Στη μέση με μαύρο χρώμα ένα ερυθροκύτταρο.
Τα τριχοειδή αγγεία σχηματίζονται – όπως και στα περιφερικά αιμοφόρα αγγεία – από ενδοθηλιακά κύτταρα. Το ενδοθήλιο των περιφερειακών τριχοειδών αγγείων έχει ανοίγματα διαμέτρου περίπου 50 nm και μεσοκυττάρια κενά πλάτους 0,1 έως 1 μm για την ανταλλαγή νερού και ουσιών που διαλύονται ή αιωρούνται σε αυτό μεταξύ του αίματος και του εξωκυττάριου υγρού του περιβάλλοντος ιστού. Μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων στον εγκέφαλο, ωστόσο, δεν υπάρχουν διαφραγματικές σχισμές και ενδοκυτταρικές σχισμές,J. C. Lee: Evolution in the concept of the blood-brain barrier phenomen. In: Progress in neuropathology. Band 1. Verlag Grune und Stratton, 1971, ISBN 0-88167-188-6, S. 84–145. γι' αυτό και ονομάζεται και συνεχές ενδοθήλιο.M. Pavelka, J. Roth: Funktionelle Ultrastruktur. Verlag Springer, ISBN 3-211-83563-6, S. 234–235. Η αυλική μεμβράνη που βλέπει στο εσωτερικό του τριχοειδούς αγγείου διαφέρει σημαντικά από την κορυφαία πλευρά που βλέπει στο διάμεσο χώρο όσον αφορά τον τύπο των πρωτεϊνών της μεμβράνης.

Ο αριθμός των πινοκυτταρικών κυστιδίων που επιτρέπουν την ενδοκυττάρωση διαλυμένων ουσιών είναι πολύ χαμηλός στο ενδοθήλιο του εγκεφάλου.J. Cervos-Navarro: Elektronenmikroskopische Befunde an den Kapillaren der Hirnrinde. In: Arch Psychiatr Nervenkr 204, 1963, S. 484–504. PMID 14082797.B. T. Hawkins und T. P. Davis: The blood-brain barrier/neurovascular unit in health and disease. In: Pharmacol Rev 57, 2005, S. 173–185. PMID 15914466 (Review).
εναλλ.=Vergleich des Permeabilitätsoberflächenproduktes von Kapillargefäßen verschiedener Organe. Die Durchlässigkeit der Kapillaren für fünf verschiedene Modellsubstanzen unterschiedlicher Größe (halblogarithmische Darstellung).|μικρογραφία|Σύγκριση του επιφανειακού γινομένου διαπερατότητας των τριχοειδών αγγείων διαφορετικών οργάνων (από πάνω προς τα κάτω: ήπαρ, πνεύμονες, μύες, και εγκέφαλος). Η διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων για πέντε διαφορετικές πρότυπες ουσίες διαφορετικών μεγεθών (ημιλογαριθμική αναπαράσταση).
Αντίθετα, ο αριθμός των μιτοχονδρίων είναι περίπου 5 έως 10 φορές υψηλότερος από ό,τι στα περιφερειακά τριχοειδή αγγεία. Αυτό αποτελεί ένδειξη υψηλής ενεργειακής ζήτησης του ενδοθηλίου – μεταξύ άλλων για τις ενεργές διαδικασίες μεταφοράς – και υψηλής μεταβολικής δραστηριότητας. Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός δεν είναι μόνο ένας φυσικός αλλά και ένας μεταβολικός ή ενζυματικός φραγμός.S. Nobmann: Isolierte Gehirn-Kapillaren als in vitro-Modell der Blut-Hirn Schranke. Dissertation, Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, 2001.R. S. el-Bacha, A. Minn: Drug metabolizing enzymes in cerebrovascular endothelial cells afford a metabolic protection to the brain. In: Cell Mol Biol 45, 1999, S. 15–23. PMID 10099836 (Review).M. Chat et al.: Drug metabolizing enzyme activities and superoxide formation in primary and immortalized rat brain endothelial cells. In: Life Sci 62, 1998, S. 151–163. PMID 9488113.A. Minn et al.: Drug metabolizing enzymes in the brain and cerebral microvessels. In: Brain Res Brain Res Rev 116, 1991, S. 65–82. PMID 1907518 (Review).Y. Takahura et al.: Blood-brain barrier: transport studies in isolated brain capillaries and in cultured brain endothelial cells. In: Adv Pharmacol 22, 1991, S. 137–165. PMID 1958501 (Review). Στην κυτταρική μεμβράνη του ενδοθηλίου, ένας αριθμός ενζύμων υπάρχει σε σημαντικά μεγαλύτερους αριθμούς από ό,τι, για παράδειγμα, στα κύτταρα του παρεγχύματος. Αυτές περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, τη γ-γλουταμυλτρανσφεράση, την αλκαλική φωσφατάση και τη γλυκόζη-6-φωσφατάση. Μεταβολιστικά ένζυμα όπως η κατεχολ-ο-μεθυλοτρανσφεράση, η μονοαμινοξειδάση ή το κυτόχρωμα P450 είναι επίσης δραστικά σε σχετικά υψηλές συγκεντρώσεις στο ενδοθήλιο.S. Meresse et al.: Bovine brain endothelial cells expres tight junctions and monoamine oxidase activity in long-term culture. In: J Neurochem 53, 1989, S. 1363–1371. PMID 2571674.R. Perrin et al.: Distribution of cytochrom P450 activities towards alkoxyresorufin derivates in rat brain regions, subcellular fractions and isolated cerebral microvessels. In: Biochem Pharmacol 40, 1990, S. 2145–2151. PMID 2242042.R. Bendayan et al.: Functional expression and localization of P-glycoprotein at the blood brain barrier. In: Microsc Res Tech 57, 2002, S. 365–380. PMID 12112443 (Review). Με αυτόν τον τρόπο, πολλές ουσίες μεταβολίζονται πριν ή κατά τη διάρκεια της ενδοκυτταρικής μεταφοράς τους. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα είναι εξαιρετικά λεπτά, με πάχος 0,3 έως 0,5 μm. Τα εντεροκύτταρα, τα επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου, είναι σημαντικά παχύτερα αν συγκριθούν, στα 17 έως 30 μm.Y. Su, P. J. Sinko: Drug delivery across the blood-brain barrier: why is it difficult? how to measure and improve it? In: Expert Opin Drug Deliv 3, 2006, S. 419–435. PMID 16640501 (Review). Η αναλογία χοληστερόλης προς φωσφολιπίδια είναι, όπως και σε άλλα ενδοθηλιακά κύτταρα, 0,7.H. Fischer et al.: Blood–brain barrier permeation: molecular parameters governing passive diffusion. In: J Membr Biol 165, 1998, S. 201–211. PMID 9767674. Οι διεργασίες καθαρής διάχυσης μέσω της κυτταρικής μεμβράνης είναι επομένως εξίσου γρήγορες διαμέσου του αιματοεγκεφαλικού φραγμού όπως και σε άλλα ενδοθηλιακά κύτταρα.U. Fagerholm: The highly permeable blood–brain barrier: an evaluation of current opinions about brain uptake capacity. In: Drug Discovery Today 12, 2007, S. 1076–1082. PMID 18061888 (Review). Τα ενδοθηλιακά κύτταρα έχουν μεγάλο αριθμό ακουαπορινών στην κυτταρική τους μεμβράνη για να ρυθμίζουν την ισορροπία του νερού του εγκεφάλου. Αυτά τα κανάλια επιτρέπουν στα μόρια του νερού να διαχέονται ελεύθερα τόσο προς τον εγκέφαλο όσο και προς το αίμα.B. Nico et al.: Role of aquaporin-4 water channel in the development and integrity of the blood-brain barrier. In: J Cell Sci 114, 2001, S. 1297–1307. PMID 11256996.

Η απουσία ανοιγμάτων και η έλλειψη πινοκυτταρικών κυστιδίων αντιπροσωπεύουν το παθητικό φράγμα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Αυτό το φαινόμενο του φραγμού μπορεί να ποσοτικοποιηθεί φυσικά από την ηλεκτρική του αντίσταση. Σε έναν υγιή ενήλικο αρουραίο, η αντίσταση είναι περίπου 1500 έως 2000 Ω cm². Αντίθετα, η τιμή για τα τριχοειδή αγγεία στον μυϊκό ιστό είναι περίπου 30 Ω cm².A. M. Butt et al.: Electrical resistance across the blood-brain barrier in anaesthetized rats: a developmental study. In: J Physiol 429, 1990, S. 47–62. PMID 2277354.

Τα ενεργά συστήματα μεταφορέων του ενδοθηλίου, τα οποία θα περιγραφούν λεπτομερέστερα αργότερα, σχηματίζουν το ενεργό φράγμα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.

 Οι σφιχτές ή αποφρακτικές συνδέσεις 
εναλλ.=Schematische Darstellung Membranproteine der Tight Junctions|αριστερά|μικρογραφία|Σχηματική αναπαράσταση που δείχνει τις σφιχτές συνδέσεις και τις συνδέσεις προσκόλλησης στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Τα ενδοθηλιακά κύτταρα συνδέονται μεταξύ τους μέσω σφιχτών συνδέσεων κυττάρου-κυττάρου, των λεγόμενων αποφρακτικών συνδέσεων. Αυτές οι αποφρακτικές συνδέσεις αντιπροσωπεύουν σφιχτές συνδέσεις μεταξύ των γειτονικών κυττάρων και συμβάλλουν ουσιαστικά στη λειτουργία φραγμού του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.P. Claude, D. A. Goodenough: Fracture faces of zonae occludentes from tight and leaky epithelia. In: J Cell Biol, 58, 1973, S. 390–400. PMID 4199658.H. Wolburg et al.: Modulation of tight junction structure in blood-brain barrier endothelial cells. Effects of tissue culture, second messengers and cocultured astrocytes. In: J Cell Sci 107, 1994, S. 1347–1357. PMID 7929640. Επειδή σφραγίζουν τον χώρο μεταξύ των κυττάρων και έτσι πρακτικά αποκλείουν την παρακυτταρική μεταφορά, τη διέλευση ουσιών κατά μήκος του μεσοκυττάριου χώρου μεταξύ των γειτονικών ενδοθηλιακών κυττάρων.H. B. Newton: Advances in strategies to improve drug delivery to brain tumors. In: Expert Rev Neurother 6, 2006, S. 1495–1509. PMID 17078789 (Review).J. L. Madara: Tight junction dynamics: is paracellular transport regulated? In: Cell 53, 1988, S. 497–498. PMID 3286009.H. C. Bauer et al.: Proteins of the tight junctions in the blood-brain barrier. In: Blood-spinal Cord and Brain Barriers in Health and Disease. Verlag Elsevier, 2004, S. 1–10.

Αρκετές διαμεμβρανικές πρωτεΐνες, όπως η οκλουδίνη, διάφορες κλαουδίνες και συνδετικά μόρια προσκόλλησης, συνδέουν το ενδοθήλιο στην κορυφαία περιοχή των πλευρικών κυτταρικών τοιχωμάτων μέσω περιφερειακών πρωτεϊνικών ζωνών σε σφιχτές συνδέσεις, εμποδίζοντας έτσι σε μεγάλο βαθμό την παρακυτταρική διέλευση μεγαλύτερων μορίων μέσω του μεσοκυττάριου χώρου μεταξύ δύο ενδοθηλιακών κυττάρων.R. Cecchell et al.: Modelling of the blood–brain barrier in drug discovery and development. In: Nat Rev Drug Discov, 6, 2007, S. 650–661. PMID 17667956 (Review). Οι μεμονωμένες συνδέσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης λειτουργούν σαν ασφάλειες συνδεδεμένες παράλληλα. Από τις 24 γνωστές κλαουδίνες, τα ενδοθηλιακά κύτταρα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού εκφράζουν μόνο την κλαουδίνη-5 και την κλαουδίνη-12. Η κλαουδίνη-5 θεωρείται η πιο σημαντική πρωτεΐνη κυτταρικής προσκόλλησης του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.K. Matter, M. S. Balda: Holey barrier: claudins and the regulation of brain endothelial permeability. In: J Cell Biol, 161, 2003, S. 459–460. PMID 12743096 (Review).Σε ποντίκια, η εξουδετέρωση του γονιδίου CLDN5, το οποίο κωδικοποιεί την κλαουδίνη-5, έχει ως αποτέλεσμα ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός να καθίσταται διαπερατός σε μόρια με μοριακή μάζα έως και 800 g mol−1. Τα γενετικά τροποποιημένα ζώα πέθαναν μέσα σε λίγες ώρες από τη γέννησή τους.T. Nitta et al.: Size-selective loosening of the blood–brain barrier in claudin-5-deficient mice. In: J Cell Biol, 161, 2003, S. 653–660. PMID 12743111.

Η στερέωση των ενδοθηλίων διασφαλίζει επίσης την ευθυγράμμισή τους σε δύο πολύ διαφορετικές κατευθύνσεις: την πλευρά του αυλού, που βλέπει προς το αίμα, και την πλευρά που βλέπει προς τον εγκέφαλο.

 Το βασικό έλασμα 
αριστερά|μικρογραφία|Αναπαράσταση του βασικού ελάσματος της βασικής μεμβράνης ενός επιθηλιακού κυττάρου.
Τα ενδοθηλιακά κύτταρα περιβάλλονται πλήρως από ένα πρωτεϊνικό στρώμα, το βασικό έλασμα. Αυτή η διπλοστιβάδα έχει πάχος περίπου 40 έως 50 nm και είναι ορατή μόνο σε ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. Αποτελείται ουσιαστικά από κολλαγόνο τύπου IV, πρωτεογλυκάνες θειικής ηπαρίνης, λαμινίνη, φιμπρονεκτίνη και άλλες πρωτεΐνες της εξωκυτταρικής μήτρας. Το βασικό έλασμα οριοθετεί την πλασματική μεμβράνη των τελικών ποδιών των αστροκυττάρων.

 Τα περικύτταρα 
αριστερά|μικρογραφία|Ενδεικτική αναπαράσταση που δείχνει τυπικές διασυνδέσεις περικυττάρων-ενδοθηλίου.
Τα περικύτταρα, ειδικά στην παλαιότερη βιβλιογραφία μετά τον ανακάλυψή τους από τον Charles Rouget (1824–1904) ως κύτταρα RougetP. Dore-Duffy: Pericytes: pluripotent cells of the blood brain barrier. In: Curr Pharm Des 14, 2008, S. 1581–1593. PMID 18673199 (Review). αποτελούν σημαντικό συστατικό του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.R. Balabanov, P. Dore-Duffy: Role of the CNS microvascular pericyte in the blood-brain barrier. In: J Neurosci Res 53, 1998, S. 637–644. PMID 9753191 (Review).Τρεις βασικές ιδιότητες βρίσκονται στο προσκήνιο: η ικανότητά τους να συστέλλονται, η ρύθμιση των ενδοθηλιακών κυττάρων και η μακροφαγική τους δράση.H.K. Rucker et al.: Cellular mechanisms of CNS pericytes. In: Brain Res Bull 51, 2000, S. 363–369. PMID 10715555 (Review).

Περίπου το 20% της εξωτερικής ενδοθηλιακής επιφάνειας των εγκεφαλικών τριχοειδών αγγείων καλύπτεται από τα σχετικά μικρά, οβάλ περικύτταρα και κάθε δεύτερο έως τέταρτο ενδοθηλιακό κύτταρο σχετίζεται με ένα περικύτταρο. Τα περικύτταρα βρίσκονται συνήθως στο σημείο επαφής μεταξύ των δύο ενδοθηλιακών κυττάρων.P. A. D’Amore: Culture and Study of Pericytes. In: Cell Culture Techniques in Heart and Vessel Research. Verlag Springer, 1990, ISBN 3-540-51934-3, S. 299.N. J. Abbott: Neurobiology: Glia and the blood-brain barrier. In: Nature, 325, 1987, S. 195. PMID 3808015. Βρίσκονται σχεδόν σε όλα τα αρτηρίδια, τα φλεβίδια και τα τριχοειδή αγγεία – όχι μόνο στο εγκεφαλικό ενδοθήλιο. Ο βαθμός κάλυψης του ενδοθηλίου από περικύτταρα συσχετίζεται άμεσα με τη στεγανότητα των στενών συνδέσεων. Σε τριχοειδή αγγεία με ανοίγματα, για παράδειγμα στον σκελετικό μυ, η αναλογία ενδοθηλίου προς περικύτταρα είναι 100:1.C. H. Lai, K. H. Kuo: The critical component to establish in vitro BBB model: Pericyte. In: Brain Res Brain Res Rev, 50, 2005, S. 258–265. PMID 16199092 (Review).D. Shepro, N.M. Morel: Pericyte physiology. In: FASEB J, 7, 1993, S. 1031–1038. PMID 8370472 (Review).

Όπως και τα ενδοθήλια, τα περικύτταρα περιβάλλονται από ένα συνεχές βασικό έλασμα.

 Η επαφή περικυττάρων-ενδοθηλιακών κυττάρων 
εναλλ.=Schematische Darstellung der Gap Junctions.|αριστερά|μικρογραφία|Σχηματική αναπαράσταση των διασταυρώσεων.Αυτά τα πρωτεϊνικά σύμπλοκα που σχηματίζουν κανάλια είναι ένας τύπος σύνδεσης μέσω της οποίας τα περικύτταρα συνδέονται με τα ενδοθηλιακά κύτταρα.
Τα περικύτταρα είναι σταθερά αγκυρωμένα στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Τουλάχιστον τρεις τύποι επαφών περικυττάρων-ενδοθηλίου σχηματίζουν τη σύνδεση μεταξύ αυτών των δύο τύπων κυττάρων. Αυτές είναι οι διασυνδέσεις μεσοκυττάριων περιοχών (σύμπλεγμα πρωτεϊνών που σχηματίζουν κανάλια), οι εστιακές συμφύσεις (πλάκες προσκόλλησης) και η φαγοκυττάρωση (peg-and-socket). Οι διακλαδώσεις συνδέουν απευθείας τα δύο κυτταροπλάσματα και επιτρέπουν την ανταλλαγή ιόντων και μικρότερων μορίων μεταξύ των δύο κυτταρικών τύπων μέσω διαύλων.K. Fujimoto: Pericyte-endothelial gap junctions in developing rat cerebral capillaries: A fine structural study. In: Anat Rec 242, 1995, S. 562–565. PMID 7486026. Τα περικύτταρα είναι σταθερά αγκυρωμένα στο ενδοθήλιο μέσω εστιακής σύμφυσης.L. Diaz-Flores: Microvascular pericytes: A review of their morphological and functional characteristics. In: Histol Histopath 6, 1991, S. 269–286. PMID 1802127 (Review). Οι εγκολπώσεις τύπου peg-and-socket αποτελούνται από αμοιβαία αλληλένδετες προεξοχές των δύο διασυνδεδεμένων κυττάρων.D. E. Sims: Recent advances in pericyte biology—Implications for health and disease. In: Can J Cardiol 7, 1991, S. 431–443. PMID 1768982 (Review). Αυτός ο τύπος κυτταρικής επαφής συμβάλλει επίσης προφανώς στη μηχανική αγκύρωση των περικυττάρων στο ενδοθήλιο.

Και οι δύο τύποι κυττάρων αλληλοεπηρεάζονται όσον αφορά στη μίτωσή τους και πιθανώς και όσον αφορά στις φαινοτυπικές τους εκφράσεις.D. E. Sims: Diversity within pericytes. In: Clin Exp Pharmacol Physiol 27, 2000, S. 842–846. PMID 11022980 (Review).

 Συστολή 
Τα περικύτταρα έχουν υψηλό ποσοστό της συσταλτικής δομικής πρωτεΐνης ακτίνης. Έτσι, μπορούν να αλλάξουν τη διάμετρο των τριχοειδών αγγείων μέσω των διεργασιών τους και έτσι να ρυθμίσουν την αρτηριακή πίεση τοπικά.I. M. Herman, P. A. D’Amore: Microvascular pericytes contain muscle and nonmuscle actins. In: J Cell Biol, 101, 1985, S. 43–52. PMID 3891763.K. K. Hirschi, P. A. D’Amore: Pericytes in the microvasculature. In: Cardiovasc Res, 32, 1996, S. 687–698. PMID 8915187 (Review).

 Μακροκυτταρικές ιδιότητες 
Προφανώς, μόνο τα περικύτταρα που βρίσκονται στα εγκεφαλικά τριχοειδή αγγεία έχουν ειδικές ιδιότητες. Εκεί λειτουργούν ως μακροφάγα. Έτσι, το κυτταρόπλασμα των περικυττάρων περιέχει πολλά λυσοσώματα και in vivo δείχνουν την ικανότητα να προσλαμβάνουν διαλυτούς ιχνηθέτες που χορηγούνται ενδοφλεβίως ή ενδοκοιλιακά και διαφορετικά προσλαμβάνονται μόνο από μακροφάγα. Σε καλλιέργειες ιστών, τα περικύτταρα έχουν τη δυνατότητα να προχωρούν στη φαγοκυττάρωσηM. Mato et al.: Evidence for the possible function of the fluorescent granular perithelial cells in brain as scavengers of high-molecular-weight waste products. In: Experientia 40, 1984, S. 399–402. PMID 6325229.R. Balabanov et al.: CNS microvascular pericytes express macrophage-like function, cell surface integrin alphaM, and macrophage marker ED-2. In: Microvasc Res 52, 1996, S. 127–142. PMID 8901442. και να παρουσιάζουν αντιγονική δράση.W. F. Hickey und H. Kimura: Perivascular microglial cells of the CNS are bone marrow-derived and present antigen in vivo. In: Science 239, 1988, S. 290–292. PMID 3276004.Z. Fabry et al.: Differential activation of Th1 and Th2 CD4+ cells by murine brain microvessel endothelial cells and smooth muscle/pericytes. In: J Immunol 151, 1993, S. 38–47. PMID 8100844.

Αυτές οι μακροκυτταρικές ιδιότητες αποτελούν μια «δεύτερη γραμμή άμυνας» έναντι νευροτοξικών μορίων που έχουν ήδη περάσει από το ενδοθηλιακό στρώμα προς τον εγκέφαλο.D. Krause et al.: Cerebral pericytes – a second line of defense in controlling blood-brain barrier peptide metabolism. In: Adv Exp Med Biol 331, 1993, S. 149–152. PMID 8101424. Συνεπώς, τα περικύτταρα συμβάλλουν σημαντικά στο ανοσοποιητικό σύστημα του κεντρικού νευρικού συστήματος. Από την άλλη πλευρά, αυτές οι ιδιότητες τα καθιστούν επίσης εμπλεκόμενα στην ανάπτυξη διαφόρων ασθενειών, ιδιαίτερα αυτοάνοσων ασθενειών. Συζητείται επίσης μια έμμεση εμπλοκή στη νόσο Αλτσχάιμερ.W. E. Thomas: Brain macrophages: on the role of pericytes and perivascular cells. In: Brain Res Brain Res Rev 31, 1999, S. 42–57. PMID 10611494 (Review).C. Iadecola: Neurovascular regulation in the normal brain and in Alzheimer’s disease. In: Nat Rev Neurosci 5, 2004, S. 347–360. PMID 15100718 (Review).

 Περαιτέρω ιδιότητες των εγκεφαλικών περικυττάρων 
Τα περικύτταρα ρυθμίζουν την κυτταρική διαίρεση και τη διαφοροποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων. Επιπλέον, είναι πρόδρομα κύτταρα που σχηματίζονται από πολυδύναμα ενήλικα βλαστοκύτταρα που μπορούν να διαφοροποιηθούν σε οστεοβλάστες, λιποκύτταρα, χονδροκύτταρα και κύτταρα που μοιάζουν με ινοβλάστες. Ορισμένοι συγγραφείς επομένως αναφέρονται στα περικύτταρα ως πολυδύναμα κύτταρα.

Τα περικύτταρα συνθέτουν έναν αριθμό αγγειοδραστικών αγωνιστών και παίζουν σημαντικό ρόλο στο σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων (αγγειογένεση).B. Engelhardt: Development of the blood-brain barrier. In: Cell Tissue Res 314, 2003, S. 119–129. PMID 12955493 (Review).

 Τα αστροκύτταρα 
Ένα αστροκύτταρο (με πράσινο) σε κυτταροκαλλιέργεια.|μικρογραφία|αριστερά 
Ιντερλευκίνη-6, μια αγγελιοφόρος ουσία του ενδοθηλίου.|μικρογραφία Τα αστροκύτταρα είναι διακλαδισμένα κύτταρα σε σχήμα αστεριού από την οικογένεια των μακρογλοίων και είναι σημαντικά μεγαλύτερα από τα περικύτταρα. Αποτελούν μέρος του κεντρικού νευρικού συστήματος και εξακολουθούν να είναι ικανά να διαιρεθούν μετά τη γέννηση. Στα ανώτερα σπονδυλωτά, δεν έχουν άμεση λειτουργία φραγμού, παρόλο που καλύπτουν περίπου το 99% των τριχοειδών αγγείων στον εγκέφαλο με τα τελικά τους άκρα.C. E. Johanson: Permeability and vascularity of the developing brain: cerebellum vs. cerebral cortex. In: Brain Res 190, 1980, S. 3–16. PMID 6769537. Ωστόσο, βρίσκονται σε άμεση αλληλεπίδραση με το ενδοθήλιο.J. Neuhaus et al.: Induction of blood-brain barrier characteristics in bovine brain endothelial cells by rat astroglial cells in transfilter coculture. In: Ann N Y Acad Sci 633, 1991, S. 578–580. PMID 1789585. Τα αστροκύτταρα επάγουν τη λειτουργία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού στο ενδοθήλιο των εγκεφαλικών αιμοφόρων αγγείων. Αυτό αποδείχθηκε από πειράματα μεταμόσχευσης. Τα εγκεφαλικά αιμοφόρα αγγεία που μεταμοσχεύθηκαν σε περιφερειακά όργανα συμπεριφέρθηκαν όπως τα «φυσιολογικά» τριχοειδή αγγεία που υπάρχουν εκεί και σχημάτισαν οπές. Στο αντίστροφο πείραμα, τα περιφερειακά τριχοειδή αγγεία που μεταμοσχεύθηκαν στο κεντρικό νευρικό σύστημα υιοθέτησαν τον φαινότυπο της στενής σύνδεσης.P. A. Stewart, M. J. Wiley: Developing nervous tissue induces formation of blood-brain barrier characteristics in invading endothelial cells: a study using quail–chick transplantation chimeras. In: Dev Biol, 84, 1981, S. 183–192. PMID 7250491. Η επίδραση των αστροκυττάρων στον φαινότυπο των ενδοθηλιακών κυττάρων είναι επίσης εμφανής σε πειράματα in vitro. Σε συνκαλλιέργειες αστροκυττάρων και ενδοθηλιακών κυττάρων, το ενδοθήλιο εμφανίζει υψηλότερη πυκνότητα από ό,τι σε καθαρές ενδοθηλιακές καλλιέργειες.T. J. Raub et al.: Permeability of bovine brain microvessel endothelial cells in vitro: barrier tightening by a factor released from astroglioma cells. In: Exp Cell Res, 199, 1992, S. 330–340. PMID 1347502.

Τα αστροκύτταρα εκκρίνουν έναν αριθμό αγγελιοφόρων ουσιών που μπορούν να τροποποιήσουν τη διαπερατότητα του ενδοθηλίου σε χρονικό διάστημα από δευτερόλεπτα έως λεπτά.N. J. Abbott: Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability. In: J Anat 200, 2002, S. 629–638. PMID 12162730 (Review). Αντίθετα, τα ενδοθηλιακά κύτταρα εκκρίνουν παράγοντα αναστολής της λευχαιμίας, μια κυτοκίνη της κατηγορίας της ιντερλευκίνης-6, η οποία προκαλεί διαφοροποίηση των αστροκυττάρων. Η απόσταση μεταξύ των άκρων των αστροκυττάρων και των ενδοθηλιακών κυττάρων και των περικυττάρων είναι μόνο 20 nm.O. B. Paulson, E. A. Newman: Does the release of potassium from astrocyte endfeet regulate cerebral blood flow? In: Science, 237, 1987, S. 896–898. PMID 3616619.

Αλληλεπίδραση άκρων των αστροκυττάρων με τα ενδοθηλιακά κύτταρα.|μικρογραφίαΤο κύριο καθήκον των αστροκυττάρων είναι η επιλεκτική παροχή θρεπτικών συστατικών στους νευρώνες και η ρύθμιση των εξωκυτταρικών συγκεντρώσεων ιόντων.N. J. Abbott et al.: Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier. In: Nat Rev Neurosci, 7, 2006, S. 41–53. PMID 16371949 (Review). Μεγάλο μέρος της χοληστερόλης που υπάρχει στον εγκέφαλο παράγεται από αστροκύτταρα. Η χοληστερόλη δεν μπορεί να διαπεράσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, επομένως πρέπει να συντίθεται τοπικά μέσα στον εγκέφαλο. Ο εγκέφαλος περιέχει περίπου το 25% της χοληστερόλης του σώματος. κυρίως στη μυελίνη που καλύπτει τους νευράξονες των νευρώνων.I. Björkhem, S. Meaney: Brain Cholesterol: Long Secret Life Behind a Barrier. In: Arterioscler Thromb Vasc Biol, 24, 2004, S. 806–815. PMID 14764421 (Review).

Τα τελικά άκρα των αστροκυττάρων σχηματίζουν μια λεπτή ροζέτα σε επαφή με τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Αυτή η διάταξη είναι σημαντική για την αμοιβαία επιρροή και επικοινωνία μεταξύ των δύο κυτταρικών τύπων. Αυτό επιτρέπει επίσης την ελεύθερη διάχυση μεταξύ του ενδοθηλίου και του παρεγχύματος του εγκεφάλου.

Ασθένειες που επηρεάζουν άμεσα ή έμμεσα τα αστροκύτταρα, όπως η νόσος Αλτσχάιμερ ή τα αστροκυττώματα, μπορούν να επηρεάσουν σημαντικά τη λειτουργία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού λόγω της στενής αλληλεπίδρασης μεταξύ αστροκυττάρων και ενδοθηλίου.

 Περιοχές του εγκεφάλου χωρίς αιματοεγκεφαλικό φραγμό 
Πλάγια τομή μέσω του εγκεφάλου.|μικρογραφία
Το κοιλιακό σύστημα του ανθρώπινου εγκεφάλου.|μικρογραφία

Δεν είναι όλα τα τριχοειδή αγγεία στον εγκέφαλο δομημένα ως αιματοεγκεφαλικός φραγμός. Για παράδειγμα, οι περιοχές του εγκεφάλου που απελευθερώνουν νευροενδοκρινείς ενώσεις (ορμόνες) στο αίμα ή έχουν αισθητηριακή λειτουργία - για παράδειγμα, για ορισμένες πεπτιδικές ορμόνες - αναγκαστικά δεν διαθέτουν αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Αυτή είναι η περίπτωση των έξι περικοιλιακών οργάνων. Η επίφυση, η μέση προεξοχή, η νευροϋπόφυση, η έσχατη πτέρυγα, το αγγειακό όργανο του τελικού πετάλου και το υποψαλίδιο όργανο έχουν τριχοειδή αγγεία με ανοίγματα. Για παράδειγμα, οι νευρώνες της έσχατης πτέρυγας μπορούν να ανιχνεύσουν ουσίες που είναι τοξικές για το σώμα και να διεγείρουν ένα αντανακλαστικό εμέτου στο αντίστοιχο κέντρο. Το υποψαλίδιο όργανο είναι το μόνο περικοιλιακό όργανο που διαθέτει αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Για την προστασία του περιβάλλοντος εγκεφαλικού ιστού, τα περικοιλιακά όργανα περιβάλλονται από τανυκύτταρα. Αυτά είναι ειδικά επενδυματικά κύτταρα με πολύ πυκνές, σφιχτές συνδέσεις.C. Lohmann: Die Blut-Hirn-Schranke in vitro: Regulation der Permeabilität durch Matrixmetalloproteasen.  Dissertation, Westfälische Wilhelms-Universität Münster, 2003.

 Δεδομένα αιματοεγκεφαλικού φραγμού 
Ένα δίκτυο με πάνω από 100 δισεκατομμύρια τριχοειδή αγγεία, το συνολικό μήκος των οποίων σε έναν ενήλικα είναι περίπου 600 χιλιόμετρα, διατρέχει ολόκληρο τον εγκέφαλο. Η μέση απόσταση μεταξύ αυτών των αιμοφόρων αγγείων είναι 40 μm.W. M. Pardridge: Peptide Drug Delivery to the Brain. Raven Press, 1991, ISBN 0-88167-793-0, S. 123. Οι διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου λαμβάνουν διαφορετικά επίπεδα τροφοδοσίας. Η πυκνότητα των τριχοειδών αγγείων είναι υψηλότερη στον εγκεφαλικό φλοιό με 300 έως 800 τριχοειδείς διατομές ανά mm² ιστού.

Η συνολική επιφάνεια των αιμοφόρων αγγείων στον εγκέφαλο κυμαίνεται μεταξύ 12W. L. Chiou, A. Barve: Linear correlation of the fraction of oral dose absorbed of 64 drugs between humans and rats. In: Pharm Res, 15, 1998, S. 1792–1795. PMID 9834005. και 20 m².J. T. Goodwin und D. E. Clark: In silico predictions of blood-brain barrier penetration: considerations to "keep in mind". In: J Pharmacol Exp Ther 315, 2005, S. 477–483. PMID 15919767 (Review). Περίπου 610 ml αίματος ρέουν μέσω αυτών των αγγείων ανά λεπτό, με μέση ταχύτητα ροής 1 mm/s. Η μέση αρτηριακή πίεση κυμαίνεται από 15 έως 35 mmHg. Ο μέσος χρόνος διέλευσης (MTT) είναι 5 δευτερόλεπτα. Συγκριτικά, στο έντερο, του οποίου τα αιμοφόρα αγγεία έχουν επιφάνεια 180 m², είναι περίπου 40 ώρεςS. L. Lindstedt und P. J. Schaeffer: Use of allometry in predicting anatomical and physiological parameters of mammals. In: Lab Anim 36, 2002, S. 1–19. PMID 11833526.R. W. Leggett, L. R. Williams: A proposed blood circulation model for reference man. In: Health Phys, 69, 1995, S. 187–201. PMID 7622365. και στο ήπαρ – με 70 m² – σε 30 δευτερόλεπτα.S. Willmann et al.: A physiological model for the estimation of the fraction dose absorbed in humans. In: J Med Chem 47, 2004, S. 4022–4031. PMID 15267240.U. Fagerholm et al.: Comparison between permeability coefficients in rat and human jejunum. In: Pharm Res, 13, 1996, S. 1336–1342. PMID 8893271.R. W. Leggett, L. R. Williams: Suggested reference values for regional blood volumes in humans. In: Health Phys, 60, 1991, S. 139–154. PMID 1989937.

 Η ανάπτυξη του αιματοεγκεφαλικού φραγμού 
Μέχρι τα τέλη του 20ού αιώνα, αυτό που θεωρούνταν ήταν ότι ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός στα έμβρυα και στα νεογνά δεν ήταν ακόμη πλήρως ανεπτυγμένος («ανώριμος») ή ακόμη και έλειπε. Ο λόγος για αυτή την άποψη, η οποία εξακολουθεί να είναι ευρέως διαδεδομένη μέχρι και σήμερα, είναι οι μεθοδολογικές ελλείψεις σε αρχικά πειράματα φυσιολογίας. Στις περισσότερες περιπτώσεις, χρωστικές ουσίες που δεσμεύουν πρωτεΐνες ή οι ίδιες οι πρωτεΐνες εγχύθηκαν σε έμβρυα ζώων ως δείκτες. Τα πρώτα πειράματα πραγματοποιήθηκαν το 1920.G. B. Wislocki: Experimental studies on fetal absorption. I. The vitally stained fetus. In: Contrib Embryol Carnegie Inst, 5, 1920, S. 45–52. Σε αυτά τα πειράματα, οι δείκτες ανιχνεύθηκαν στον εγκέφαλο ή στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό των εμβρύων, ενώ δεν ήταν ανιχνεύσιμοι στα ενήλικα ζώα. Ωστόσο, είτε εγχύθηκαν ποσότητες που έφτασαν εν μέρει στον όγκο αίματος των πειραματόζωων είτε υπερέβησαν την ικανότητα σύνδεσης των πρωτεϊνών του πλάσματος κατά δύο φορές.W. Risau et al.: Differentiation-dependent expression of proteins in brain endothelium during development of the blood–brain barrier. In: Dev Biol 117, 1986, S. 537–545. PMID 2875908. Και στις δύο περιπτώσεις, η οσμωτική πίεση είναι τόσο υψηλή που τα ευαίσθητα εμβρυϊκά τριχοειδή αγγείαM. L. Reynolds et al.: Intracranial haemorrhage in the preterm sheep fetus. In: Early Hum Dev 3, 1979, S. 163–186. PMID 575326. μπορούν να υποστούν μερική ρήξη. Σε πειράματα με μειωμένους όγκους δεικτών, δεν παρατηρείται διέλευση των δεικτών στον εγκέφαλο.L. Stern und R. Peyrot: Le fonctionnement de la barrière hémato-éncephalique aux divers stades de développement chez les diverses espèces animales. In: Compte Rendu des Societe de Biologie (Paris) 96, 1927, S. 1124–1126.L. Stern et al.: Le fonctionnement de la barrière hémato-éncephalique chez les nouveau-nés. In: Compte Rendu Soc Biol 100, 1929, S. 231–233.N. R. Saunders et al.: Barrier mechanisms in the brain, II. Immature brain. In: Clin Exp Pharmacol Physiol 26, 1999, S. 85–91. PMID 10065326 (Review).

Αν λάβουμε υπόψη ενδογενή μόρια-δείκτες όπως η αλβουμίνη, η α-1-εμβρυϊκή πρωτεΐνη ή η τρανσφερίνη, τα οποία βρίσκονται σε υψηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα ακόμη και σε πολύ πρώιμο εμβρυϊκό στάδιο, αυτά τα μόρια δεν μπορούν να ανιχνευθούν ανά πάσα στιγμή στον εξωκυτταρικό χώρο του εγκεφάλου.N. R. Saunders: Development of the blood–brain barrier to macromolecules. In: The Fluids and Barriers of the Eye and Brain Editor: M. B. Segal, Verlag MacMillan, 1991, ISBN 0-8493-7707-2, S. 128–155. Η P-γλυκοπρωτεΐνη, μεταφορέας εκροής, υπάρχει επίσης στο εμβρυϊκό ενδοθήλιο. Επομένως, ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός υπάρχει ήδη στο προγεννητικό στάδιο. Ωστόσο, αυτό δεν αποκλείει αλλαγές, ειδικά στις σφιχτές συνδέσεις, κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη. Οι ίδιες οι σφιχτές συνδέσεις υπάρχουν μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων σε πολύ πρώιμο στάδιο, αλλά υπόκεινται σε προοδευτική ανάπτυξη.

Για μικρά πολικά μόρια, όπως η ινουλίνη ή η σακχαρόζη, η διαπερατότητα του προγεννητικού και του νεογνικού αιματοεγκεφαλικού φραγμού είναι σημαντικά υψηλότερη από αυτή του ενήλικα.K. M. Dziegielewska et al.: Studies of the development of brain barrier systems to lipid insoluble molecules in fetal sheep. In: J Physiol, 292, 1979, S. 207–231. PMID 490348.R. K. Ferguson, D. M. Woodbury: Penetration of 14C-inulin and 14C-sucrose into brain, cerebrospinal fluid and skeletal muscle of developing rats. In: Exp Brain Res, 7, 1969, S. 181–194. PMID 5795246.M. D. Habgood et al.: The nature of the decrease in blood–cerebrospinal fluid barrier exchange during postnatal brain development in the rat. In: J Physiol 468, 1993, S. 73–83. PMID 8254533. Το ίδιο φαινόμενο μπορεί επίσης να παρατηρηθεί με ιόντα.C. E. Johanson: Ontogeny of the blood–brain barrier. In: Implications of the Blood–Brain Barrier and Its Manipulation Editor: E. A. Neuwelt, Plenum Press, 1989, S. 157–198. Η μεταφορά αμινοξέων διαμέσου του εμβρυϊκού αιματοεγκεφαλικού φραγμού αυξάνεται επίσης σημαντικά, προφανώς λόγω της μεγάλης ανάγκης για περαιτέρω ανάπτυξη του εγκεφάλου.L. D. Braun et al.: Newborn rabbit blood–brain barrier is selectively permeable and differs substantially from the adult. In: J Neurochem 34, 1980, S. 147–152. PMID 7452231.E. M. Cornford et al.: Developmental modulations of blood–brain barrier permeability as an indicator of changing nutritional requirements in the brain. In: Pediatr Res 16, 1982, S. 324–328. PMID 7079003.D. P. Brenton, R. M. Gardiner: Transport of L-phenylalanine and related amino acids at the ovine blood–brain barrier. In: J Physiol, 402, 1988, S. 497–514. PMID 3236248. Το ίδιο ισχύει και για την ορμόνη ινσουλίνη.H. J. L. Frank et al.: Enhanced insulin binding to blood–brain barrier in vivo and to brain microvessels in vitro in newborn rabbits. In: Diabetes, 34, 1985, S. 728–733. PMID 3894116.

Από την άλλη πλευρά, ο εμβρυϊκός εγκέφαλος σχηματίζει πρόσθετα μορφολογικά εμπόδια που δεν υπάρχουν πλέον στον ενήλικο εγκέφαλο. Στον εμβρυϊκό εγκέφαλο, για παράδειγμα, στη διεπαφή μεταξύ του εγκεφαλονωτιαίου υγρού και του εγκεφαλικού ιστού, οι λεγόμενες ιμάντες σύνδεσης (strap junctions) βρίσκονται στο εσωτερικό επένδυμα.N. R. Saunders: Barriers in the immature brain. In: Cell Mol Neurobiol, 20, 2000, S. 29–40. PMID 10690500 (Review).

 Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός στο ζωικό βασίλειο και στην πορεία της εξέλιξης 
Φυλογενετικές σχέσεις των σαυρών με γνάθο (γναθοστόματα)|μικρογραφία
Κατά τη διάρκεια της εξέλιξης, ο νευρικός ιστός των ασπόνδυλων και των σπονδυλωτών έγινε μεγαλύτερος, πιο πολύπλοκος και ανέλαβε ολοένα και πιο κεντρικό ρόλο στον αντίστοιχο οργανισμό. Αυτό έχει επιτρέψει τη συνεχή βελτίωση του συντονισμού των σωματικών λειτουργιών. Αυτό με τη σειρά του οδηγεί σε πλεονέκτημα στην επιλογή. Από την άλλη πλευρά, μια μεγαλύτερη και πιο σύνθετη εγκεφαλική μάζα χρειάζεται επίσης να τροφοδοτείται καλύτερα με θρεπτικά συστατικά και να απελευθερώνεται από μεταβολικά προϊόντα. Σε πιο ανεπτυγμένα ασπόνδυλα, για παράδειγμα, από την τάξη των δεκάποδων ή την τάξη των κεφαλόποδων, και σε όλα τα σπονδυλωτά, αυτό εξασφαλίζεται από ένα ευρέως διακλαδισμένο τριχοειδές δίκτυο στον εγκέφαλο. Ο σχηματισμός ενός προστατευτικού φραγμού έναντι των ξενοβιοτικών, των τοξινών και άλλων ουσιών επιβλαβών για το νευρωνικό σύστημα αποτελεί ένα περαιτέρω εξελικτικό πλεονέκτημα.N. J. Abbott, M. Bundgaard: Electron-dense tracer evidence for a blood-brain barrier in the cuttlefish, Sepia officinalis. In: J Neurocytol, 21, 1992, S. 276–294. PMID 1588347.

Πολλά ασπόνδυλα δεν έχουν αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Αυτό σημαίνει ότι το ενδοθήλιο συνήθως δεν είναι πλήρως επενδυμένο ή έχει κενά. Σε ασπόνδυλα που έχουν αιματοεγκεφαλικό φραγμό, όπως έντομα, καρκινοειδή και κεφαλόποδα,N. J. Abbott, Y. Pichon: The glial blood-brain barrier of crustacea and cephalopods: a review. In: J Physiol (Paris), 82, 1987, S. 304–313. PMID 3332691 (Review). είναι αποκλειστικά νευρογλοιακής φύσης.N. J. Abbott: Dynamics of CNS barriers: evolution, differentiation, and modulation. In: Cell Mol Neurobiol 25, 2005, S. 5–23. PMID 15962506 (Review). Σε αυτές τις περιπτώσεις, μιλάμε για ένα νευρογλοιακό αιματοεγκεφαλικό φραγμό.N. J. Abbott: Comparative physiology of the blood-brain barrier. In: Physiology and pharmacology of the bloodbrain barrier Editor: M. W. B. Bradbury, Springer-Verlag, 1992, ISBN 0-387-54492-5, S. 371–396. Ο οργανισμός-πρότυπο, η Δροσόφιλα, για παράδειγμα, σχηματίζει ένα νευρογλοιακό αιματοεγκεφαλικό φραγμό.T. Stork et al.: Organization and function of the blood-brain barrier in Drosophila. In: J Neurosci 28, 2008, S. 587–597. PMID 18199760.

Όλα τα σπονδυλωτά έχουν αιματοεγκεφαλικό φραγμό και σχεδόν όλα σχηματίζουν τον ενδοθηλιακό αιματοεγκεφαλικό φραγμό, στον οποίο οι στενοί σύνδεσμοι του ενδοθηλίου συμβάλλουν ουσιαστικά στο φαινόμενο του φραγμού. Μόνο στην υποκατηγορία των ελασμοβράγχιων, η οποία περιλαμβάνει τους καρχαρίες και τις σαλάχια, και την οικογένεια των οξυρρυγχιδών, το φαινόμενο φραγμού του αιματοεγκεφαλικού φραγμού εξασφαλίζεται από τα περιαγγειακά αστροκύτταρα. Υποτίθεται ότι κατά τη διάρκεια της εξέλιξης, το ενδοθήλιο, όταν ήταν αρκετά πυκνό, ανέλαβε τη λειτουργία του φραγμού. Επομένως, ο νευρογλοιακός αιματοεγκεφαλικός φραγμός θεωρείται η αρχική μορφή του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Στην οικογένεια των πολύπτερων και στην τάξη των δίπνοων, ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός σχηματίζεται από τις στενές συνδέσεις του ενδοθηλίου. Αντίθετα, στις οξύρρυγχίδες σχηματίζεται από ένα σύνθετο περίβλημα νευρογλοιακών κυττάρων χωρίς αναγνωρίσιμες σφιχτές συνδέσεις.

Οι δομικές διαφορές στον φαινότυπο του νευρογλοιακού αιματοεγκεφαλικού φραγμού στα ασπόνδυλα υποδηλώνουν περαιτέρω ότι τέτοια εμπόδια έχουν εμφανιστεί πολλές φορές και ανεξάρτητα το ένα από το άλλο κατά τη διάρκεια της εξέλιξης. Οι ενδοθηλιακοί φραγμοί προσφέρουν ένα σημαντικό πλεονέκτημα στην επιλογή – πιθανώς μέσω του αυστηρότερου διαχωρισμού της λειτουργίας του ενδοθηλίου και των αστροκυττάρων. Η κύρια πίεση επιλογής πιθανότατα προήλθε από την ανάγκη για ομοιόσταση. Πιστεύεται ότι ο ενδοθηλιακός αιματοεγκεφαλικός φραγμός εξελίχθηκε τουλάχιστον έξι φορές κατά τη διάρκεια της εξέλιξης και ότι όλα τα σπονδυλωτά είχαν ήδη έναν νευρογλοιακό αιματοεγκεφαλικό φραγμό πριν από 400 έως 500 εκατομμύρια χρόνια.

 Φραγμός αίματος-ΕΝΥ 
Εκτός από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, ο αιματοεγκεφαλονωτιαίος φραγμός αποτελεί το δεύτερο όριο μεταξύ της κυκλοφορίας του αίματος και του κεντρικού νευρικού συστήματος. Αυτός ο φραγμός αίματος-εγκεφαλονωτιαίου υγρού σχηματίζεται από επιθηλιακά κύτταρα και στενές συνδέσεις του χοριοειδούς πλέγματος.N. Hettenbach: Einfluss chronischer elektromagnetischer Befeldung mit Mobilfunkstrahlen (GSM und UMTS) auf die Integrität der Blut-Hirn-Schranke von Ratten. Dissertation, Ludwig-Maximilians-Universität München, 2008.S. I. Rapoport: Blood-brain Barrier in Physiology and Medicine. Raven Press, 1976, ISBN 0-89004-079-6. Ο φραγμός αίματος-εγκεφαλονωτιαίου υγρού διασφαλίζει επίσης την ομοιόσταση του κεντρικού νευρικού συστήματος. Μόνο ουσίες χαμηλού μοριακού βάρους μπορούν να περάσουν από αυτόν ως υπερδιήθημα από τον ενδοαγγειακό χώρο των αιμοφόρων αγγείων στον χώρο του εγκεφαλονωτιαίου υγρού ή εκείνες που απορροφώνται και εκκρίνονται ενεργά από τα επενδυματικά κύτταρα ενός χοριοειδούς πλέγματος. Ωστόσο, η συμβολή στον μεταβολισμό είναι μικρή και δεν μπορεί να καλύψει σε καμία περίπτωση τις ανάγκες του εγκεφάλου. Η περιοχή ανταλλαγής του επιθηλίου του πλέγματος είναι περίπου 5000 φορές μικρότερη από αυτή του ενδοεγκεφαλικού τριχοειδούς δικτύου που σχηματίζει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Εκτός από αυτά τα δύο εμπόδια που είναι τόσο σημαντικά για το κεντρικό νευρικό σύστημα, άλλα παρόμοια εξαιρετικά επιλεκτικά εμπόδια μπορούν να βρεθούν στο ανθρώπινο σώμα που ελέγχουν την ανταλλαγή ουσιών μέσω του αίματος. Αυτά περιλαμβάνουν τον αιματοπλακουντιακό φραγμό, τον αιματο-όρχικο φραγμό, τον αιματο-ουροποιητικό φραγμό, τον αιματο-οφθαλμικό φραγμό, τον φραγμό αίματος-θύμου αδένα και τον φραγμό αίματος-πνεύμονα.

 Διαδικασίες μεταφοράς του αιματοεγκεφαλικού φραγμού 
αριστερά|μικρογραφία|Οι διαδικασίες μεταφοράς στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Παρά τη λειτουργία του ως προστατευτικός φραγμός, ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός επίσης διασφαλίζει τη μεταφορά θρεπτικών συστατικών στον εγκέφαλο και την απομάκρυνση των μεταβολικών προϊόντων από τον εγκέφαλο. Τα υδατοδιαλυτά θρεπτικά συστατικά και τα πεπτίδια διασχίζουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό κυρίως μέσω συγκεκριμένων μεταφορέων ή ειδικών διαύλων στην κυτταρική μεμβράνη. Οι περισσότερες άλλες διαλυτές ενώσεις διαπερνούν – αν όχι καθόλου – αυτό τον φραγμό μέσω διάχυσης.S. Nobmann: Isolierte Gehirn-Kapillaren als in vitro-Modell der Blut-Hirn Schranke. Dissertation, Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, 2001.Y. Takahura et al.: Blood-brain barrier: transport studies in isolated brain capillaries and in cultured brain endothelial cells. In: Adv Pharmacol 22, 1991, S. 137–165. PMID 1958501 (Review).

 Παρακυτταρική μεταφορά 
Στα περιφερικά τριχοειδή αγγεία, η μεταφορά ουσιών στα όργανα και στους μύες γίνεται κυρίως μέσω ανοιγμάτων και ενδοκυτταρικών σχισμών. Σε ένα υγιές και άθικτο εγκεφαλικό ενδοθήλιο, τα μεμονωμένα ενδοθηλιακά κύτταρα είναι στενά συνδεδεμένα μεταξύ τους μέσω στενών συνδέσμων. Τα τριχοειδή αγγεία του εγκεφάλου επιτρέπουν επομένως κυρίως μόνο τη διαμεμβρανική μεταφορά ουσιών, η οποία μπορεί επίσης να ρυθμιστεί καλύτερα από τα κύτταρα από την παρακυτταρική μεταφορά.M. Fromm: Physiologie des Menschen – Transport in Membranen und Epithelien. (Herausgeber: R. F. Schmidt, F. Lang), Verlag Springer, ISBN 978-3-540-32908-4, S. 41–54. Το νερό, η γλυκερίνη και η ουρία είναι παραδείγματα μικρών πολικών ενώσεων που μπορούν να διαχέονται μέσω των στενών συνδέσεων του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.I. Sauer: Apolipoprotein E abgeleitete Peptide als Vektoren zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke. Dissertation FU Berlin, 2004. urn: nbn:de:kobv:188-2004003141

 Παθητική διάχυση 
μικρογραφία|Σχηματική αναπαράσταση των διεργασιών διάχυσης στην κυτταρική μεμβράνη.
μικρογραφία|Μοντέλο πλήρωσης χώρου της πλασματικής μεμβράνης με μια καμπύλη που δημιουργεί ελεύθερο χώρο (πράσινο) για ένα μόριο αιθανόλης.
Η απλούστερη μορφή μεταφοράς μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού είναι η παθητική διάχυση. Αυτή η ανταλλαγή, γνωστή και ως παθητική μεταφορά, μπορεί κατ' αρχήν να λάβει χώρα τόσο μέσω της κυτταρικής μεμβράνης του ενδοθηλίου όσο και μέσω των στενών συνδέσμων. Όπως με κάθε διάχυση, ο στόχος είναι η επίτευξη εξίσωσης συγκέντρωσης ή εξίσωσης μιας ηλεκτροχημικής βαθμίδωσης. Στην παθητική διάχυση, δεν απαιτείται ενέργεια από το κύτταρο για τη μεταφορά μέσω της μεμβράνης. Η ροή του υλικού είναι ανάλογη με τη συγκέντρωση και δεν μπορεί να ρυθμιστεί από το κύτταρο.R. D. Egleton, T. P. Davis: Development of neuropeptide drugs that cross the blood-brain barrier. In: NeuroRx 2, 2005, S. 44–53. PMID 15717056 (Review).

Ωστόσο, οι λιπόφιλες («φιλικές προς το λίπος») ιδιότητες της κυτταρικής μεμβράνης και η πυκνή σύνδεσή της μέσω σφιχτών συνδέσεων μειώνουν σημαντικά τον αριθμό των ουσιών που μπορούν να διασχίσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό μέσω διάχυσης. Η διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού για ένα συγκεκριμένο μόριο σχετίζεται άμεσα με τη λιποφιλικότητά του.W. H. Oldendorf: Lipid solubility and drug penetration of the blood-brain barrier. In: Proc Soc Exp Biol Med 147, 1974, S. 813–816. PMID 4445171. Όσον αφορά στη μοριακή μάζα, είναι αντιστρόφως ανάλογη. Αυτό σημαίνει ότι όσο πιο λιπόφιλη και μικρότερη είναι μια ένωση, τόσο πιο εύκολα μπορεί να διαχυθεί μέσω του ενδοθηλίου. Η οριακή τιμή για τη μοριακή μάζα ενός μορίου δίνεται ως μέγιστο μέγεθος 400 έως 500 g mol−1 με άθικτο τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Τα μόρια πάνω από αυτό το όριο δεν μπορούν να διαχυθούν μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Ωστόσο, ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός δεν θα πρέπει να εκλαμβάνεται ως ένας διακριτός φραγμός που συγκρατεί πλήρως ένα συγκεκριμένο μέγεθος μορίου και επιτρέπει σε ένα μικρότερο να διαχυθεί πλήρως στον εγκέφαλο. Οι διεργασίες διάχυσης στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό είναι δυναμικές ισορροπίες. Για ένα μόριο με διατομή 0,52 nm², που αντιστοιχεί σε μοριακή μάζα περίπου 200 g mol−1, ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός είναι 100 φορές πιο διαπερατός από ό,τι για ένα μόριο με επιφάνεια 1,05 nm² (= 450 g mol−1).H. Fischer et al.: Blood–brain barrier permeation: molecular parameters governing passive diffusion. In: J Membr Biol 165, 1998, S. 201–211. PMID 9767674.
μικρογραφία|Γράφημα που δείχνει τον log P (οκτανόλη/νερό) στον άξονα x έναντι του log Pc (συντελεστής διαπερατότητας τριχοειδών αγγείων σε εγκεφάλους αρουραίων σε cm/s) για διάφορες ουσίες. Πάνω από τη διαγώνιο βρίσκονται ουσίες που είτε διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό μέσω διαύλων/μεταφορέων είτε δυσανάλογα λόγω της μικρής μοριακής τους διαμέτρου. Κάτω από τη διαγώνιο βρίσκονται οι συνδέσεις των οποίων η διάχυση στον εγκέφαλο εμποδίζεται από την εκροή.
Όσον αφορά στη λιποφιλία, ο συντελεστής κατανομής σε οκτανόλη/νερό είναι ένας σημαντικός δείκτης της ικανότητας μιας ουσίας να διαχέεται μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.V. A. Levin: Relationship of octanol/water partition coefficient and molecular weight to rat brain capillary permeability. In: J Med Chem 23, 1980, S. 682–684. PMID 7392035. Ο συντελεστής κατανομής εκφράζεται συνήθως σε λογαριθμική μορφή ως log P. Μια τιμή log P μιας ουσίας, για παράδειγμα, 3,8 σημαίνει ότι αυτή η ουσία κατανέμεται σε συγκέντρωση 103,8 φορές υψηλότερη στην οκτανόλη (λιπόφιλη) από ό,τι στο νερό (υδρόφιλη). Εάν η τιμή log P είναι 0, η ουσία κατανέμεται εξίσου και στις δύο φάσεις. Αν είναι αρνητική, η ουσία είναι υδρόφιλη. Οι λιπόφιλες ουσίες μπορούν να περάσουν πιο εύκολα από την πλασματική μεμβράνη των κυττάρων, η οποία αποτελείται από λιπαρά οξέα. Εάν η τιμή log P είναι πάνω από 3, αυτό το φαινόμενο συνήθως μειώνεται ξανά, καθώς τέτοια μόρια έχουν υψηλή συγγένεια σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Η πρόβλεψη της ικανότητας διείσδυσης μιας ουσίας στον εγκέφαλο είναι δυνατή χρησιμοποιώντας διάφορα μοντέλα και προσομοιώσεις ex vivo ή in silico.A. Seelig et al.: A method to determine the ability of drugs to diffuse throught the blood-brain barrier. In: PNAS 91, 1994, S. 68–72. PMID 8278409. Αξιόπιστες μελέτες in vitro μπορούν να διεξαχθούν σε απομονωμένες καλλιέργειες ενδοθηλιακών κυττάρων.G. A. Dhopeshwarkar und J. F. Mead: Uptake and transport of fatty acids into the brain and the role of the blood-brain barrier system. In: Adv Lipid Res 11, 1973, S. 109–142. PMID 4608446 (Review).G. Gerebtzoff, A. Seelig: In silico prediction of blood-brain barrier permeation using the calculated molecular cross-sectional area as main parameter. In: A J Chem Inf Model, 46, 2006, S. 2638–2650. PMID 17125204.
μικρογραφία|Σχηματική αναπαράσταση μιας πρωτεΐνης καναλιού στην κυτταρική μεμβράνη.
Η λιποφιλία και το μικρό μοριακό μέγεθος δεν αποτελούν εγγύηση για πιθανή διάχυση στον εγκέφαλο. Για παράδειγμα, πάνω από το 98% όλων των φαρμάκων μικρών μορίων δεν μπορούν να διασχίσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Οι ουσίες υψηλού μοριακού βάρους, όπως τα μονοκλωνικά αντισώματα, οι ανασυνδυασμένες πρωτεΐνες, το αντιπληροφοριακό RNA ή τα απταμερή, συγκρατούνται από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.W. W. Pardridge: The blood-brain barrier: bottleneck in brain drug development. In: NeuroRx 2, 2005, S. 3–14. PMID 15717053 (Review).

 Διαπερατότητα που προκαλείται από τα κανάλια 
μικρογραφία|Πλάγια όψη ενός μοντέλου ακουαπορίνης. Τα μόρια νερού μπορούν να διαχέονται μέσα και έξω από το ενδοθήλιο μέσω του κέντρου της πρωτεΐνης.
Μικρά πολικά μόρια, όπως το νερό, μπορούν να διαχυθούν μέσω του ενδοθηλίου μόνο σε πολύ περιορισμένο βαθμό μέσω των υδρόφοβων συστροφών. Παρ 'όλα αυτά, ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός έχει πολύ υψηλή διαπερατότητα στο νερό. Αυτό αποδείχθηκε από τον William Henry Oldendorf (1925–1992) το 1970 σε πειράματα με νερό σημασμένο με τρίτιο.W. H. Oldendorf: Measurement of brain uptake of radiolabeled substances using a tritiated water internal standard. In: Brain Res, 24, 1970, S. 372–376. PMID 5490302.

Για τη διάχυση του νερού, υπάρχουν ειδικές υδρόφιλες πρωτεΐνες καναλιών στην κυτταρική μεμβράνη, οι ακουαπορίνες. Ενώ τα μη εγκεφαλικά ενδοθήλια πολύ συχνά εκφράζουν την ακουαπορίνη-1 (AQP1), αυτό το γονίδιο απενεργοποιείται στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η παρουσία αστροκυττάρων αναστέλλει την έκφραση της AQP1.D. Dolman et al.: Induction of aquaporin 1 but not aquaporin 4 messenger RNA in rat primary brain microvessel endothelial cells in culture. In: J Neurochem 93, 2005, S. 825–833. PMID 15857386. Τα εξειδικευμένα εγκεφαλικά ενδοθήλια εκφράζουν κυρίως την ακουαπορίνη-4 (AQP4)O. Bloch und G. T. Manley: The role of aquaporin-4 in cerebral water transport and edema. In: Neurosurg Focus 22, 2007, S. E3, PMID 17613234 (Review). και την ακουαπορίνη-9 (AQP9).

Οι ακουαπορίνες ρυθμίζουν την ισορροπία του νερού στον εγκέφαλο. Επιτρέπουν υψηλή ικανότητα διάχυσης του νερού και προς τις δύο κατευθύνσεις, ακολουθώντας την οσμωτική κλίση.A. S. Verkman: More than just water channels: unexpected cellular roles of aquaporins. In: J Cell Sci 118, 2005, S. 3225–3232. PMID 16079275 (Review). Για γλυκερίνη, ουρία και μονοκαρβοξυλικά,J. Badaut et al.: Aquaporins in the brain: from aqueduct to "multi-duct". In: Metab Brain Dis 22, 2007, S. 251–263. PMID 17701333 (Review). οι υδατογλυκεροπορίνες σχηματίζουν τα δικά τους κανάλια στην πλασματική μεμβράνη. Στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, αυτή είναι ουσιαστικά η ακουαπορίνη-9, η οποία είναι επίσης υπεύθυνη για τη μεταφορά νερού.

Τα κανάλια είναι πολύ ταχύτερα για μοριακή μεταφορά από τους μεταφορείς. Τα ιοντικά κανάλια μπορούν να ενεργοποιηθούν ή να απενεργοποιηθούν από παλμούς τάσης ή αλληλεπιδρώσες ορμόνες και άλλους παράγοντες που επηρεάζουν (gating).

 Διευκολυνόμενη διάχυση 
μικρογραφία|Σχηματική αναπαράσταση της διευκολυνόμενης μεταφοράς (οι τρεις αναπαραστάσεις δεξιά). Στα αριστερά, σε σύγκριση, μια μεταφορά μέσω καναλιού.
Μια ειδική μορφή διάχυσης μέσω της κυτταρικής μεμβράνης του ενδοθηλίου είναι η διευκολυνόμενη διάχυση. Ζωτικά θρεπτικά συστατικά όπως η γλυκόζη και πολλά αμινοξέα είναι πολύ πολικά και πολύ μεγάλα για να διατεθούν στον εγκέφαλο σε επαρκείς ποσότητες μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού χρησιμοποιώντας τις οδούς μεταφοράς που περιγράφηκαν μέχρι στιγμής. Υπάρχει ένα ειδικό σύστημα μεταφοράς για αυτά τα μόρια στην κυτταρική μεμβράνη: η λεγόμενη μεταφορά μέσω φορέων. Για παράδειγμα, η D-γλυκόζη μεταφέρεται στον εγκέφαλο μέσω του μεταφορέα GLUT-1. Η πυκνότητα των μεταφορέων GLUT-1 είναι τέσσερις φορές υψηλότερη στην άνω πλευρά του ενδοθηλίου από ό,τι στην αυλική πλευρά, δηλαδή στην πλευρά που βλέπει προς το αίμα.Farrell et al.: Blood-brain barrier glucose transporter is asymmetrically distributed on brain capillary endothelial lumenal and ablumenal membranes: An electron microscopic immunogold study. In: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 88, 1991, S. 5779–5783. Η μεταφορά καθίσταται δυνατή μόνο μέσω μιας βαθμίδας συγκέντρωσης και δεν απαιτεί καμία ενέργεια από μόνη της.

Εκτός από την D-γλυκόζη, την οποία ο εγκέφαλος χρειάζεται σε σχετικά μεγάλες ποσότητες, υπάρχουν και άλλοι ειδικοί μεταφορείς εκτός από την GLUT-1. Πολλοί από αυτούς τους μεταφορείς ανήκουν στην οικογένεια των διαλυτών φορέων (SLC), συμπεριλαμβανομένων των MCT-1 και MCT-2, οι οποίοι μεταφέρουν μια σειρά μονοκαρβοξυλικών οξέων βραχείας αλυσίδας, όπως γαλακτικό, πυροσταφυλικό, μεβαλονικό, διάφορα βουτυρικά και οξικό άλας. Το SLC7 μεταφέρει κατιονικά αμινοξέα (αργινίνη, λυσίνη και ορνιθίνη). Μέχρι σήμερα, είναι γνωστά 307 γονίδια SLC από τον οργανισμό-πρότυπο ποντικού. Από αυτά, πάνω από 200 εκφράζονται στο χοριοειδές πλέγμα και σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου. Ωστόσο, μόνο 36 έχουν ανιχνευθεί στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό του ίδιου είδους. Περίπου το 70% των 36 έχουν γονιδιακά προϊόντα που εμπλέκονται στη μεταφορά θρεπτικών συστατικών, βιταμινών, ορμονών και ιχνοστοιχείων. Οι θυρεοειδικοί μεταφορείς SLC16a2 και SLCO1c1, ο θειικός μεταφορέας SLC13a4, ο L-ασκορβικός μεταφορέας SLC23a2, ο αμινοξικός μεταφορέας SLC38a3 και ο φυλλικός μεταφορέας SLC19a1 εκφράζονται ιδιαίτερα έντονα στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.A. Dahlin, J. Royall, J. G. Hohmann, J. Wang: Expression Profiling of the Solute Carrier (SLC) Gene Family in the Mouse Brain. In: J. Pharmacol. Exp. Ther. 329, 2009, S. .558–570, PMID 19179540, . Το ασκορβικό οξύ (βιταμίνη C) μεταφέρεται στον εγκέφαλο σε οξειδωμένη μορφή μέσω των μεταφορέων γλυκόζης.D. Agus et al.: Vitamin C crosses the blood-brain barrier in the oxidized form through the glucose transporters. In: J Clin Invest 100, 1997, S. 2842–2848. PMID 9389750.

Οι μεταφορείς μπορούν να λειτουργήσουν ως μονομεταφορείς (μόνο προς μία κατεύθυνση), ως συμμεταφορείς προς δύο κατευθύνσεις και ως αντιμεταφορείς προς την αντίθετη κατεύθυνση.E. M. Cornford und S. Hyman: Blood-brain barrier permeability to small and large molecules. In: Advanced Drug Delivery Reviews 36, 1999, S. 145–163. PMID 10837713 (Review).

 Ενεργητική μεταφορά 
Στους προηγουμένως περιγραφόμενους παθητικούς τύπους μεταφοράς μέσω του ενδοθηλίου, τα μόρια φτάνουν ή εξέρχονται από τον εγκέφαλο χωρίς την ανάγκη για πρόσθετη ενέργεια. Ακολουθούν την αντίστοιχη βαθμίδα συγκέντρωσης. Με τους ενεργούς μεταφορείς, τις λεγόμενες «αντλίες», η μεταφορά είναι επίσης δυνατή έναντι μιας διαβάθμισης συγκέντρωσης. Ωστόσο, η ενέργεια με τη μορφή τριφωσφορικής αδενοσίνης απαιτείται άμεσα ή έμμεσα. Εάν λαμβάνει χώρα ενεργητική μεταφορά από το αίμα στον εγκέφαλο, αυτό ονομάζεται εισροή. Στην αντίθετη κατεύθυνση, μιλάμε για εκροή.

Ενεργοί μεταφορείς εισροής υπάρχουν στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό για τη λευκο-εγκεφαλίνη,B. V. Zlokovic et al.: Transport of leucine-enkephalin across the blood-brain barrier in the perfused guinea pig brain. In: J Neurochem 49, 1987, S. 310–315. PMID 3585338.B. V. Zlokovic et al.: Kinetic analysis of leucine-enkephalin cellular uptake at the luminal side of the blood-brain barrier of an in situ perfused guinea-pig brain. In: J Neurochem 53, 1989, S. 1333–1340. PMID 2795003. αργινίνη-βαζοπρεσσίνη(AVP)B. V. Zlokovic et al.: Kinetics of arginine-vasopressin uptake at the bloodbrain barrier. In: Biochim Biophys Acta 1025, 1990, S. 191–198. PMID 2364078. και [D-πενικιλλαμίνη2,D-πενικιλλαμίνη5]-εγκεφαλίνη (DPDPE).S. A. Thomas et al.: The entry of [D-penicillamine2,5]enkephalin into the central nervous system: saturation kinetics and specificity. In: J Pharmacol Exp Ther 280, 1997, S. 1235–1240. PMID 9067309.
μικρογραφία|Σχηματική αναπαράσταση της μεταφοράς εκροής στο ενδοθήλιο του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.
H P-γλυκοπρωτεϊνηV. V. Rao et al.: Choroid plexus epithelial expression of MDR1 P glycoprotein and multidrug resistance-associated protein contribute to the blood-cerebrospinal-fluid drug-permeability barrier. In: PNAS 96, 1999, S. 3900–3905. PMID 10097135.F. Thiebaut et al.: Immunohistochemical localization in normal tissues of different epitopes in the multidrug transport protein P170: evidence for localization in brain capillaries. In: J Histochem Cytochem 37, 1989, S. 159–164, PMID 2463300. – το γονιδιακό προϊόν του γονιδίου MDR1 – ήταν ο πρώτος μεταφορέας εκροής που εντοπίστηκε στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.D. J. Begley: ABC transporters and the blood-brain barrier. In: Curr Pharm Des 10, 2004, S. 1295–1312. PMID 15134482 (Review). Αργότερα, προστέθηκαν οι πρωτεΐνες που σχετίζονται με την αντοχή σε πολλαπλά φάρμακα, όπως η MRP1,S. Seetharaman et al.: Multidrug resistance-related transport proteins in isolated human brain microvessels and in cells cultured from these isolates. In: J Neurochem 70, 1998, S. 1151–1159. PMID 9489736. τα οποία ανήκουν επίσης στην κατηγορία των μεταφορέων ABC. Η πρωτεΐνη αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP)H. C. Cooray et al.: Localisation of breast cancer resistance protein in microvessel endothelium of human brain. In: Neuroreport 13, 2002, S. 2059–2063. PMID 12438926.T. Eisenblätter und H. J. Galla: A new multidrug resistance protein at the blood-brain barrier. In: Biochem Biophys Res Commun 293, 2002, S. 1273–1278. PMID 12054514. βρίσκεται μαζί με την P-γλυκοπρωτεΐνη ουσιαστικά στην αυλική πλευρά του ενδοθηλίου που βλέπει προς το αίμα.Y. Tanaka et al.: Ultrastructural localization of P-glycoprotein on capillary endothelial cells in human gliomas. In: Virchows Arch 425, 1994, S. 133–138. PMID 7952498.E. C. de Lange: Potential role of ABC transporters as a detoxification system at the blood-CSF barrier. In: Adv Drug Deliv Rev 56, 2004, S. 1793–1809. PMID 15381334 (Review).

Μερικοί από τους μεταφορείς εκροής, καθώς και μερικοί από τους μεταφορείς εισροής, λειτουργούν στερεοεπιλεκτικά. Αυτό σημαίνει ότι μεταφέρουν μόνο ένα εναντιομερές από τον εγκέφαλο στο σύστημα των αιμοφόρων αγγείων. Το D-ασπαρτικό οξύ είναι πρόδρομος του Ν-μεθυλο-D-ασπαρτικού (NMDA) στον εγκέφαλο και επηρεάζει την έκκριση διαφόρων ορμονών, όπως η ωχρινοτρόπος ορμόνη, η τεστοστερόνη ή η ωκυτοκίνη.H. Wolosker et al.: Neurobiology through the looking-glass: D-serine as a new glial-derived transmitter. In: Neurochem Int, 41, 2002, S. 327–332. PMID 12176074 (Review). Το L-ασπαρτικό οξύ, μαζί με το L-γλουταμινικό οξύ, είναι ένα από τα διεγερτικά αμινοξέα.C. F. Zorumski und J. W. Olney: Excitotoxic neuronal damage and neuropsychiatric disorders In: Pharmacol Ther 59, 1993, S. 145–162. PMID 7904075 (Review). Ο μεταφορέας εκροής ASCT2 (μεταφορέας αλανίνης-σερίνης-κυστεΐνης) του αιματοεγκεφαλικού φραγμού μεταφέρει μόνο το L-εναντιομερές του ασπαρτικού οξέος, η συσσώρευση του οποίου θα μπορούσε να οδηγήσει σε νευροτοξικές επιδράσεις. Το D-εναντιομερές που απαιτείται για τη σύνθεση του NMDA, ωστόσο, δεν μεταφέρεται από την ASCT2.K. Hosoya et al.: Blood-brain barrier produces significant efflux of L-aspartic acid but not D-aspartic acid: in vivo evidence using the brain efflux index method. In: J Neurochem, 73, 1999, S. 1206–1211. PMID 10461913. Οι μεταφορείς EAAT (μεταφορέας διεγερτικών αμινοξέων) SLC1A3, SLC1A2 και SLC1A6, ωστόσο, μεταφέρουν και τις δύο ισομορφές του ασπαρτικού οξέος.M. Palacin et al.: Molecular biology of mammalian plasma membrane amino acid transporters.  In: Physiol Rev, 78, 1998, S. 969–1054. PMID 9790568 (Review).

Στον επιληπτικό ιστό, η P-γλυκοπρωτεΐνη υπερεκφράζεται στο ενδοθήλιο και στα αστροκύτταρα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, καθώς και στους νευρώνες.W. Löscher und H. Potschka: Blood-brain barrier active efflux transporters: ATP-binding cassette gene family. In: NeuroRx, 2, 2005, S. 86–98. PMID 15717060 (Review).D. M. Tishler et al.: MDR1 gene expression in brain of patients with medically intractable epilepsy. In: Epilepsia, 36, 1995, S. 1–6. PMID 8001500.

Επιπλέον, οι μεταφορείς οργανικών ανιόντων (OATH. Kusuhara et al.:  In: J Biol Chem, 274, 1999, S. 13675–13680. PMID 10224140. και OATPB. Gao et al.:  In: J Histochem Cytochem, 47, 1999, S. 1255–1264. PMID 10490454.) και οργανικοί μεταφορείς κατιόντωνL. Z. Bito: Blood-Brain Barrier: Evidence for Active Cation Transport between Blood and the Extraceliular Fluid of Brain. In: Science 165, 1969, S. 81–83. PMID 17840696. (OCT) βρίσκονται στην κυτταρική μεμβράνη του ενδοθηλίου. Συγκεκριμένα, οι μεταφορείς εκροής μπορούν να μεταφέρουν ενεργά μια ποικιλία διαφορετικών υποστρωμάτων από το ενδοθήλιο στα τριχοειδή αγγεία.

Για μια σειρά από διεργασίες μεταφοράς στο ενδοθήλιο, δεν είναι ακόμη σαφές εάν πρόκειται για ενεργές (καταναλωτές ATP) ή για διεργασίες που προκαλούνται από φορείς.

 Φυσαλιδώδης Μεταφορά 

 Τρανσκυττάρωση που προκαλείται από υποδοχέα 
μικρογραφία|Φαγοκυττάρωση, πινοκυττάρωση και ενδοκυττάρωση που προκαλείται από υποδοχέα σε σύγκριση.
Η τρανσκυττάρωση που προκαλείται από υποδοχέα χρησιμοποιείται για τη μεταφορά επιλεγμένων μεγάλων μορίων. Ειδικοί υποδοχείς που προεξέχουν μέσω της κυτταρικής μεμβράνης στον αυλό είναι υπεύθυνοι για την ανίχνευση των ουσιών που πρόκειται να απορροφηθούν. Για παράδειγμα, η τρανσφερίνη, η οποία ζυγίζει 75,2 kDa και αποτελείται από 679 αμινοξέα, περνά από το αίμα στο εξωκυττάριο υγρό του εγκεφάλου.R. L. Roberts et al.: Receptor-mediated endocytosis of transferrin at the blood-brain barrier. In: J Cell Sci 104, 1993, S. 521–532. PMID 8505377. Οι υποδοχείς που βρίσκονται στον αυλό εσωτερικεύονται μετά τη σύνδεση της τρανσφερίνης, δηλαδή μεταφέρονται στο εσωτερικό του κυττάρου. Στη συνέχεια μεταφέρεται μέσω επικαλυμμένων κοιλοτήτων στην άλλη πλευρά του κυττάρου (πλευρά του αυλού) και αποβάλλεται. Ο ίδιος μηχανισμός επιτρέπει τη μεταφορά λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας στον εγκέφαλο μέσω του υποδοχέα LDL, όπου μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την παραγωγή χοληστερόλης.B. Dehouck et al.: Upregulation of the low density lipoprotein receptor at the blood-brain barrier: intercommunications between brain capillary endothelial cells and astrocytes. In: J Cell Biol 126, 1994, S. 465–473. PMID 8034745. Επίσης η ινσουλίνηK. R. Duffy et al.: Human blood-brain barrier insulin-like growth factor receptor. In: Metabolism 37, 1988, S. 136–140. PMID 2963191. και άλλες πεπτιδικές ορμόνες και κυτοκίνες φτάνουν στον εγκέφαλο μέσω αυτής της οδού.

 Τρανσκυττάρωση που προκαλείται από προσρόφηση 
Στην προσροφητική-μεσολαβούμενη τρανσκυττάρωση (AMT), οι ηλεκτροστατικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της αρνητικά φορτισμένης κυτταρικής επιφάνειας και των θετικά φορτισμένων μορίων (κατιόντων) προκαλούν μεταφορά μέσω του κυτταροπλάσματος του ενδοθηλίου.M. W. Smith und M. Gumbleton: Endocytosis at the blood-brain barrier: from basic understanding to drug delivery strategies. In: J Drug Target 14, 2006, S. 191–214. PMID 16777679 (Review). Αυτή η μορφή μεταφοράς ονομάζεται επίσης κατιονική μεταφορά.F. Hervé et al.: CNS delivery via adsorptive transcytosis. In: AAPS J 10, 2008, S. 455–472. PMID 18726697 (Review). Για παράδειγμα, τα πεπτίδια και οι πρωτεΐνες έχουν θετικό φορτίο, καθώς το ισοηλεκτρικό τους σημείο βρίσκεται στην βασική περιοχή.J. M. Scherrmann: Drug delivery to brain via the blood-brain barrier. In: Vascul Pharmacol 38, 2002, S. 349–354. PMID 12529929 (Review). Η κατιονική τρανσκυττάρωση μέσω του ενδοθηλίου του αιματοεγκεφαλικού φραγμού επιτρέπει υψηλότερο βαθμό μεταφοράς από την τρανσκυττάρωση που προκαλείται από υποδοχείς.I. Tamai et al.: Structure-internalization relationship for adsorptive-mediated endocytosis of basic peptides at the blood– brain barrier. In: J Pharmacol Exp Ther 280, 1997, S. 410–415. PMID 8996222.

 Οι σημαντικότεροι μεταφορείς στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό 
ΜεταφορέαςΟνομασία (στα αγγλικά)ΓενΧρωμόσωμα, Γενετικός τόποςΟικογένειαΠηγέςΔιευκολυνόμενη διάχυση     GLUT1glucose transporter 1SLC2A11 p35-p31.3solute carrierW. M. Pardridge: Blood-brain barrier delivery. In: Drug Discov Today 12, 2007, S. 54–61. PMID 17198973.LAT1large neutral amino acid transporter 1SLC7A516 q24.3solute carrierCAT1cationic amino acid transporter 1SLC7A113 q12.3solute carrierMCT1monocarboxylic acid transporter 1SLC16A11 p13.2-p12solute carrierCNT2concentrative nucleoside transporter 2SLC28A215 q15solute carrierCHT1choline transporter 1SLC5A72 q12solute carrierNBTXnucleobase transporter ? ? Ενεργοποίηση εκροής     MDR1P-GlycoproteinABCB17 q21.1ATP-binding cassetteH. Bronger et al.: ABCC drug efflux pumps and organic anion uptake transporters in human gliomas and the blood-tumor barrier. In: Cancer Res 65, 2005, S. 11419–11428. PMID 16357150.MRP1multidrug resistance protein 1ABCC116 p13.1ATP-binding cassetteMRP3multidrug resistance protein 3ABCC317 q22ATP-binding cassetteMRP4multidrug resistance protein 4ABCC413 q32ATP-binding cassetteMRP5multidrug resistance protein 5ABCC53 q27ATP-binding cassetteBCRPbreast cancer resistance proteinABCG24 q22ATP-binding cassetteOAT3organic anion transporter 3SLC22A811solute carrierOATP-Aorganic anion transporter polypeptide ASLC21A312 p12solute carrierOATP3A1organic anion transporter polypeptide 3SLCO1A215 q26solute carrierEAAT1excitatory amino acid transporter 5SLC1A35 p13solute carrierTAUTtaurine transporterSLC6A63 p25-q24solute carrierΜεταφορά μέσω υποδοχέα     INSRinsulin receptorINSR19 p13.2 TFR1transferrin receptorTFRC3 q29 IGF1Rinsuline-like growth factor 1 receptorIGF1R15 q25-q26 LEPRleptin receptorLEPR1 p31 FCGRTFc fragment of IgC, receptor transporterFCGRT19 q13.3 SCARB1scavenger receptor class B 1SCARB112 q24.31 
Η αλληλεπίδραση των ποικίλων μελών της οικογένειας των διαλυτών φορέων και των μεταφορέων ABC αποτελεί έναν εξαιρετικά αποτελεσματικό προστατευτικό μηχανισμό του αιματοεγκεφαλικού φραγμού για την πρόληψη της διείσδυσης των ξενοβιοτικών στον εγκέφαλο.H. Kusuhara und Y. Sugiyama: Active efflux across the blood-brain barrier: role of the solute carrier family. In: NeuroRx 2, 2005, S. 73–85. PMID 15717059 (Review).J. M. Scherrmann: Expression and function of multidrug resistance transporters at the blood-brain barriers. In: Expert Opin Drug Metab Toxicol 1, 2005, S. 233–246. PMID 16922639 (Review).

 Παραπομπές 

 Βιβλιογραφία 
 D. Kobiler et al.: Blood-brain Barrier. Verlag Springer, 2001, ISBN 0-306-46708-9.
 A. G. De Boer, W. Sutanto: Drug Transport Across the Blood-brain Barrier. CRC Press, 1997, ISBN 90-5702-032-7.
 W. M. Pardridge: Introduction to the Blood-brain Barrier. Cambridge University Press, 1998, ISBN 0-521-58124-9.
 E. M. Taylor: Efflux Transporters and the Blood-brain Barrier. Nova Publishers, 2005, ISBN 1-59454-625-8.
 D. J. Begley et al.: The Blood-brain Barrier and Drug Delivery to the CNS. Informa Health Care, 2000, ISBN 0-8247-0394-4.
 E. de Vries, A. Prat: The Blood-brain Barrier and Its Microenvironment. Taylor & Francis, 2005, ISBN 0-8493-9892-4.
 M. Bradbury: The Concept of a Blood-Brain Barrier. Wiley-Interscience, 1979, ISBN 0-471-99688-2.
 P. Ramge: Untersuchungen zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke mit Hilfe von Nanopartikeln. Shaker Verlag, 1999, ISBN 3-8265-4974-0.
 P. Brenner: Die Struktur der Blut-Hirn- und der Blut-Liquor-Schranke. Dissertation, LMU München, 2006
 Yasunobu Arima et al.: Regional Neural Activation Defines a Gateway for Autoreactive T Cells to Cross the Blood-Brain Barrier. In: Cell. 148, 2012, S. 447–457, doi:10.1016/j.cell.2012.01.022.

 Σύνδεσμοι ιστού 
 Norman R. Saunders et al.: The rights and wrongs of blood-brain barrier permeability studies: Α walk through 100 years of history. In: Frontiers in Neuroscience. Band 8, 16. Dezember 2014, doi:10.3389/fnins.2014.00404, PMID 25565938.

Κατηγορία:Νευρικό σύστημα
Κατηγορία:Εγκέφαλος
Κατηγορία:Κυκλοφορικό σύστημα